NL1024616C - Depotpreparaten in de vorm van een suspensie. - Google Patents
Depotpreparaten in de vorm van een suspensie. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1024616C NL1024616C NL1024616A NL1024616A NL1024616C NL 1024616 C NL1024616 C NL 1024616C NL 1024616 A NL1024616 A NL 1024616A NL 1024616 A NL1024616 A NL 1024616A NL 1024616 C NL1024616 C NL 1024616C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ziprasidone
- pharmaceutical kit
- aryl
- mga
- depot preparation
- Prior art date
Links
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 20
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims description 92
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 41
- -1 aryl heterocyclic compound Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 13
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical group O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 claims 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 38
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 22
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 22
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000306 component Substances 0.000 description 13
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 9
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 2
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBVSIUZMTLDNDI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl hypochlorite Chemical class C1=CC=C2NC(OCl)=CC2=C1 HBVSIUZMTLDNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124604 anti-psychotic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011796 hollow space material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002692 maltoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043263 traditional drug Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
5 DEPOTPKEPARATEN IN DE VORM VAN EEN SUSPENSIE Terrein van de uitvinding 10 De uitvinding heeft betrekking op injecteerbare de- potpreparaten van aryl-heterocyclische verbindingen, zoals arylpiperazinyl-C2- en -C4~alkyleenheterocylische verbindingen, waaronder ziprasidon en werkwijzen voor het maken daarvan. De injecteerbare depotpreparaten van de uitvin-15 ding laten geregelde afgifte toe van de actieve aryl-heterocyclische stoffen gedurende lange tijd na toediening aan een patiënt via bijvoorbeeld intramusculaire (IM) injectie. Volgens een bijzonder aspect heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische kit, waaruit een suspensie 20 van ziprasidon kan worden bereid, die als een injecteer-baar depotpreparaat kan dienen.
Achtergrond van de uitvinding
Het is bekend dat bepaalde aryl-heterocyclische ver-25 bindingen psychotrope effecten hebben. Ziprasidon is in het bijzonder een aryl-heterocyclische verbinding uit de chlooroxyindoolklasse, die een atypisch anti-psychotisch middel is, dat vaak voor de behandeling van schizofrenie wordt voorgeschreven. Atypische anti-psychotica, zoals 30 ziprasidon, bieden bepaalde voordelen boven traditionele anti-psychotische medicaties, in zoverre zij vergezeld gaan met minder optreden van neveneffecten, zoals extra pyramidaal symptomen (EPS) en geven bij behandeling meer effect bij patiënten, die overigens niet-responsief zijn 35 voor meer traditionele medicijntherapieën. Bepaalde ziekten, zoals schizofrenie, kunnen bijzonder moeilijk geneeskundig te behandelen zijn, daar zij worden beschouwd als 1024616 2 heterogene ziekten, waarbij niet alle patiënten hetzelfde reageren op hetzelfde behandelvoorschrift. Wat dit nog moeilijker maakt, is het probleem, dat gewoonlijk optreedt bij behandeling van schizofrenie op lange termijn: name-5 lijk door patiënten niet opvolgen van hun doseerschema's. Traditioneel wordt zelfs gedacht, dat aanzienlijke aantallen schizofreniepatiënten hun medicatie niet of slechts gedeeltelijk opvolgen. Slechte opvolging kan teruggang in de psychotische toestand veroorzaken, waardoor mogelijke 10 voordelen, die in de eerste plaats via behandeling waren bereikt, weer verloren gaan.
Als opvolging door de patiënt een punt van belang is, neemt men soms zijn toevlucht tot lang werkende doseervor-men van de medicatie. Dat wil zeggen, doseervormen, waar-15 van één enkele toediening leidt tot een aanhoudende afgif- ! te van de medicatie gedurende een langere tijd. Dit vereenvoudigt op zijn beurt het dosisvoorschrift, dat een patiënt moet aanhouden en vermindert dus de gelegenheid tot het mogelijk niet opvolgen van een ingrijpender schema.
20 Tot dergelijke doseervormen behoort een depotpreparaat, dat op verschillende wijzen kan worden toegediend, waaronder door intramusculaire injectie. De injectie van de de-potdosis is speciaal samengesteld op het leveren van langzame absorptie van het medicijn vanuit de toedienings-25 plaats, waardoor vaak therapeutische spiegels daarvan in het bloed van de patiënt gedurende dagen of weken in stand worden gehouden. Er zijn echter gevallen, waarin het gebruik van een depotvorm niet beschikbaar is. Zo wordt bijvoorbeeld bij de huidige praktijk ziprasidon een- of twee-30 maal daags toegediend in de vorm van een onmiddellijk afgevende (IR) capsule voor acute en langdurige behandeling van schizofrenie, of wordt toegediend in een onmiddellijk afgevende intramusculaire injectievorm voor acute bestrijding van opwinding van schizofreniepatiënten.
35 Ziprasidon is slecht oplosbaar. Zelfs voor het boven genoemde, onmiddellijk afgevende intramusculaire preparaat, moet zelfs ziprasidonmesylaat, dat , in het algemeen 1024616 3 oplosbaar is ten opzichte van andere bekende ziprasidon-zouten, verder worden gesolubiliseerd, tegenwoordig met het gebruik van cyclodextrinen als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift nummer 6.232.304, hier bij refe-5 rentie opgenomen, teneinde het effectief te maken.
In het geval van ziprasidon werd gevonden, dat zijn slechte oplosbaarheid, die vraagt om een depotpreparaat, waarbij het medicijn niet te oplosbaar mag zijn (ter vermijding van uitbarsting) en afgifte moet worden verlengd, 10 bij constitutie als zodanig in een depotpreparaat eigen lijk geen toereikende farmacokinetische blootstelling oplevert .
Dientengevolge bestaat er behoefte aan een injecteer-baar depotpreparaat voor aryl-heterocyclische verbindin-15 gen, zoals ziprasidon, dat medicijnafgifte kan opleveren gedurende een aanhoudende tijd bij concentraties, die effectief zijn voor behandeling van bijvoorbeeld schizofrenie bij mammalia, waaronder de mens. In het bijzonder bestaat er behoefte aan een farmaceutische kit, die handig 20 kan worden gebruikt voor het bereiden van een dergelijk depotpreparaat.
Samenvatting van de uitvinding
De uitvinding berust op de vinding, dat de gesolubi-25 liseerde vormen van aryl-heterocyclische verbindingen, die met name vergezeld gaan van (of in zelfs hogere gehalten) onmiddellijke afgifte, verrassenderwijze tot depotprepara-ten kunnen worden verwerkt. Volgens één aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische 30 kit van een aryl-heterocyclische verbinding, zoals ziprasidon, die al of niet kan worden gesolubiliseerd, en een constituerend vloeibaar medium van een viscositeitmiddel, met dien verstande, dat wanneer de aryl-heterocyclische verbinding niet gesolubiliseerd is, de waterige vloeistof 35 verder een solubiliseermiddel bevat.
1024616 4
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding
De farmaceutische kit van de uitvinding geeft handig een injecteerbaar depotpreparaat met aanzienlijk betere oplosbaarheid van het aryl-heterocyclische medicijn in het 5 preparaat. De kit van de uitvinding bereikt deze verbeterde medicijnlading en afgifte door gebruik van solubili-seermiddelen in samenwerking met viscositeitmiddelen voor het verkrijgen van de geregelde afgifte, die een depot-effect kenmerkt.
10 De uitvinding is bruikbaar voor het behandelen van psychotische ziekten, zoals schizofrenie bij mammalia, waaronder mensen, die een dergelijke behandeling nodig hebben. De uitvinding is ook bruikbaar voor het behandelen van stoornissen en aandoeningen, waarvan de behandeling 15 wordt vergemakkelijkt door toediening van ziprasidon. Aldus kan de onderhavige uitvinding worden toegepast waar gebruik van ziprasidon geïndiceerd is, zoals bijvoorbeeld bij de Amerikaanse octrooischriften nummers 6.245.766, 6.245.765, 6.387.904, 5.312.925, 4.831.031 en het Europese 20 EP 0901789, gepubliceerd 17 maart 1999, die alle hier bij referentie worden opgenomen.
De medicijnverbindingen, die voor gebruik bij dé onderhavige uitvinding in aanmerking komen, zijn aryl-heterocyclische verbindingen, bij voorkeur die met farmacolo- 25 gische activiteit bijvoorbeeld psychotropische effecten. Zonder beperking heeft één uitvoering van een aryl-heterocyclische verbinding, die onderwerp is voor uitvoering van de onderhavige’uitvinding, de structuur: 30 ' /"Λ |
Ar-N (C2H4)n— 35 waarin 1024618 . ' 5
Ar benzoisothiazolyl of een oxide of dioxide daarvan is, elk eventueel gesubstitueerd met één fluor, chloor, trifluormethyl, methoxy, cyaan of nitro; η 1 of 2 is; en X en Y, samen met de fenyl, waaraan zij zijn gebon-5 den, benzothiazolyl, 2-aminobenzothiazolyl, benzoisothiazolyl, indazolyl, 3-hydroxyindazolyl, indolyl, oxindolyl, eventueel gesubstitueerd met één tot drie (C1-C3)alkyl, of één chloor, fluor of fenyl, welke fenyl eventueel is gesubstitueerd met één chloor of fluor, benzoxazolyl, 10 2-aminobenzoxazolyl, benzoxazolonyl, 2-aminobenzoxazoli-nyl, benzothiazolonyl, benzoïmidazolonyl,. of benzotriazo-lyl vormen. Representatieve voorbeelden van verbindingen, die onder de bovenstaande definitie vallen, kan men vinden in het Amerikaanse octrooischrift nummer 4.831.031, hier 15 bij referentie opgenomen.
Bij één uitvoering heeft de uitvinding bij voorkeur betrekking op de bovengenoemde verbindingen, waarin X en Y samen met de. fenyl, waaraan zij zijn gebonden oxindool vormen, waarbij de oxindoolrest liefst 6-chloorox-20 indool-5-yl is. Bij een andere voorkeursuitvoering is Ar benzoisothiazolyl en bij nog een andere voorkeursuitvoering is η 1. Een aryl-heterocyclische verbinding, die bij de uitvinding de bijzondere voorkeur verdient, is ziprasi-don, 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazool-3-yl)-1-piperazi- 25 nyl]ethyl]-6-chloor-l,3-dihydro-2H-indool-2-on met de structuur:
H
QyO
S-N
35
Hoewel de hierin beschreven aryl-heterocyclische verbinding kan worden verwerkt als een vrije base, verdient
102461R
6 het de voorkeur dat de aryl-heterocyclische verbinding aanwezig is als een farmaceutisch aanvaardbaar zout. De uitdrukking "zout" betekent in dit opzicht farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van aryl-heterocyclische 5 verbindingen, waaronder ziprasidon. Ter bereiding van de kit of het preparaat van de uitvinding kunnen de zouten watervrij zijn of verkeren in de vorm van één of meer sol-vaten, zoals hydraten, met inbegrip van mengsels daarvan. De zouten kunnen ook voorkomen in verschillende polymorfe 10 vormen. Slechts bij wijze van voorbeeld kunnen mesylaten van het aryl-heterocyclische ziprasidon aanwezig zijn in dihydraatvorm of trihydraatvorm, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften nummers 6.110.918 en 6.245.765, die beide hier bij referentie worden opgenomen. 15 Zonder beperking worden zouten bij voorkeur gekozen uit de groep, bestaande uit het tosylaat-, tartraat-, napsylaat-, besylaat-, asparaginaat-, esylaat- en mesylaatzout. Met speciale voorkeur is de aryl-heterocyclische verbinding ziprasidonmesylaat, liefst in de trihydraatvorm voor het 20 maken van de kit of het preparaat. De uitdrukking "ziprasidon" als hier gebruikt, omvat, tenzij anders aangegeven, al dergelijke vormen van ziprasidon, dat wil zeggen ziprasidon vrije base, alsmede alle farmaceutisch aanvaardbare zouten van ziprasidon, waaronder watervrije en gehydra-25 teerde vormen van dergelijke zouten.
De farmaceutische kit van de onderhavige uitvinding geeft een injecteerbaar depotpreparaat voor afgifte van het actieve aryl-heterocyclische middel in concentraties, die effectief zijn voor behandeling van ziekten, zoals 30 schizofrenie gedurende een aanhoudende tijd, bijvoorbeeld gedurende een tijd die langer duurt dan wordt verkregen met injectiesystemen met onmiddellijke afgifte. Dit levert bij wijze van verdere definitie van het injecteerbare depotpreparaat van de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld i 35 effectieve plasmaspiegels aan actief middel, op, gedurende ten minste ongeveer 8 uur bij gebruik van kenmerkende in-jectievolumina, waarbij bijvoorbeeld ongeveer 0,1 ml tot 1024616 7 ongeveer 3 ml en ongeveer 1 ml tot ongeveer 2 ml gebruikelijk zijn. Bij voorkeur is de door de uitvinding geleverde aanhoudende periode ten minste ongeveer 24 uur, liever tot ongeveer één week, nog liever ongeveer één week tot onge-5 veer twee weken of meer, waaronder tot ongeveer acht weken onder gebruik van bovengenoemde injectievolumina. Zo kan bijvoorbeeld in het geval van ziprasidonuitvoering van de uitvinding ten minste ongeveer 0,5 tot ongeveer 350 mgA/ml depotpreparaat opleveren. Aldus wordt met een injectievo-10 lume van ongeveer 1-2 ml ongeveer 1 tot ongeveer 700 mgA per injectie afgeleverd over een aanhoudende tijd. Bij een andere uitvoering wordt ongeveer 10 mgA tot ongeveer 560 mgA ziprasidon afgeleverd gedurende een aanhoudende tijd. Bij andere uitvoeringen wordt ongeveer 10 mgA (bij — 15 voorbeeld 5 mgA/ml) tot ongeveer 420 mgA ziprasidon (bij- ! voorbeeld 210 mgA/ml) per injectie afgeleverd over een aanhoudende tijd. Bij nog een andere uitvoering wordt ongeveer 10 mgA (bijvoorbeeld 5 mgA/ml) tot ongeveer 280 mgA (bijvoorbeeld 140 mgA/ml) ziprasidon per injectie afgele-20 verd gedurende een aanhoudende tijd. Bij een andere uitvoering wordt ongeveer 10 mgA tot ongeveer 140 mgA (bijvoorbeeld 70 mgA/ml) ziprasidon per injectie afgeleverd over een aanhoudende tijd. De periode, waarover bij voorkeur dergelijke hoeveelheden ziprasidon door injectie wor-25 den afgegeven, is bovengenoemd, dat wil zeggen ten minste ongeveer 8 uur, bij voorkeur ten minste ongeveer 24 uur, liever ten minste ongeveer 1 week tot ongeveer 2 weken, tot ongeveer 4 weken en tot ongeveer 8 weken verdient ook de voorkeur.
30 De farmaceutische kit van de uitvinding omvat ten minste twee afzonderlijke componenten: 1) een al of niet gesolubiliseerde aryl-heterocyclische verbinding en 2) een vloeibaar medium voor het constitueren van de aryl-hetero-cyclische verbinding tot een injecteerbaar preparaat. Het 35 vloeibare medium bevat een viscositeitmiddel en wanneer de aryl-heterocyclische verbinding niet gesolubiliseerd als hierin gedefinieerd, bevat het verder een solubiliseer- 1024816 8 middel. Als de twee componenten van de kit met elkaar in contact worden gebracht, werkt het solubiliseermiddel tot het zodanig voldoende solubiliseren van de aryl-hetero-cyclische verbinding, dat een preparaat wordt bereikt, dat 5 het hier beoogde depoteffect oplevert. De twee componenten kunnen deel uitmaken van een eenheidsstructuur, dat wil zeggen een geheel met twee kamers of iets dergelijks, of bij voorkeur worden zij geleverd in aparte verpakkingen, zoals flesjes en dergelijke, zoals in de techniek bekend 10 is. Aldus bevat bijvoorbeeld een eerste verpakking, bijvoorbeeld een flesje, de aryl-heterocyclische verbinding en bevat een tweede verpakking, bijvoorbeeld een flesje, het vloeibare medium met het viscositeitmiddel en indien nodig een solubiliseermiddel. De verpakkingen zijn bij 15 voorkeur zodanig uitgevoerd, dat onderlinge vermenging van de inhoud van de ene in de andere mogelijk is. Bij een voorkeursuitvoering zijn de flesjes gemaakt van glas of hars en zijn helder of gekleurd, bijvoorbeeld amberkleur. Glas verdient de voorkeur, waarbij amberkleurig verder de 20 voorkeur verdient voor de aryl-heterocyclische verbinding. De twee componenten van de kit van de uitvinding zullen nu verder worden beschreven.
In de praktijk is bij de kit van de uitvinding de aryl-heterocyclische verbinding al of niet gesolubili-25 seerd. De uitdrukking "gesolubiliseerd" en verwante variaties daarvan als hier gebruikt, betekenen, dat de heterocyclische verbinding een oplosbaarheid in water heeft, die in zodanig voldoende mate uitgaat boven die van zijn vrije vorm of zoutvorm, dat lang aanhoudende (depot)-duur van 30 inwendige blootstelling aan actieve stof in de door de uitvinding beoogde therapeutische spiegels wordt geleverd. Zonder beperking kan de heterocyclische verbinding ter verkrijging van de hier beoogde verhoogde oplosbaarheid worden "gesolubiliseerd" onder gebruik van een cyclodex-35 trine of ander solubiliseermiddel. Aldus kan de heterocyclische verbinding partieel of volledig worden gesolubiliseerd en voldoen aan de definitie van "gesolubiliseerd".
9 O $ ® Ij ^ 9
Omgekeerd betekenen de uitdrukking "niet-gesolubiliseerd" en verwante variaties daarvan als hier gebruikt, dat de heterocyclische verbinding een oplosbaarheid heeft, van een soort en/of in onvoldoende mate voor het leveren van 5 het bovengenoemde depoteffect als beoogd. Onder omstandigheden, waarbij de aryl-heterocyclische verbinding niet is gesolubiliseerd, bevat het vloeibare medium, dat het vis-cositeitmiddel bevat, verder een solubiliseermiddel. Bij deze uitvoering is er een voldoende hoeveelheid solubili-10 seermiddel in het vloeibare medium aanwezig voor het toereikend solubiliseren van de niet-gesolubiliseerde heterocyclische verbinding om haar oplosbaar te maken ten behoeve van het beoogde depot.
Men begrijpt, dat de verscheidene uitvoeringen van de 15 onderhavige kit mogelijk zijn en dat deze alle onder de uitvinding vallen. Zo is bijvoorbeeld bij één uitvoering de aryl-heterocyclische verbinding voldoende gesolubiliseerd voor het leveren van het beoogde depoteffect en onder deze omstandigheden kan het vloeibare medium een, maar 20 behoeft geen extra solubiliseermiddel te bevatten. De ge-solubiliseerde aryl-heterocyclische verbinding kan in dit geval de vorm hebben van een vooraf gevormd complex met een cyclodextrine als bijvoorbeeld hierin beschreven. Bij een andere uitvoering kan de aryl-heterocyclische verbin-25 ding partieel gesolubiliseerd zijn, maar niet voldoende voor het bereiken van het beoogde effect, dat wil zeggen de heterocyclische verbinding is ten behoeve van de onderhavige beschrijving "niet-gesolubiliseerd". Onder deze omstandigheden bevat het vloeibare medium ten minste vol-30 doende solubiliseermiddel voor het aanvullen van het verschil, teneinde genoeg overgebleven niet-gesolubiliseerde heterocyclische verbinding te solubiliseren voor het verkrijgen van het beoogde effect. Een andere uitvoering is, waarbij de aryl-heterocyclische verbinding een nagenoeg 35 geheel niet is gesolubiliseerd, dat wil zeggen zij is "niet-gesolubiliseerd" voor de bedoelingen van deze beschrijving. In dit geval bevat het vloeibare medium vol- 1024616 10 doende solubiliseerraiddel voor het solubiliseren van genoeg, zo niet nagenoeg alle heterocyclische verbinding voor het verkrijgen van het depoteffect. In gevallen, waarin de aryl-heterocyclische verbinding niet is gesolu-5 biliseerd en het vloeibare medium het vereiste solubili-seermiddel in type en hoeveelheid bevat, verdient het de voorkeur, dat, wanneer het vloeibare medium met de aryl-heterocyclische verbinding in contact komt, dit contact plaats heeft gedurende een tijd, die voldoende is voor het 10 doen solubiliseren van de heterocyclische verbinding alvorens het resulterende depotpreparaat wordt geïnjecteerd. Zo moet men bijvoorbeeld de twee componenten met elkaar in contact laten komen gedurende ten minste ongeveer 15 minuten en liever moeten er vóór injectie tussen ongeveer 15 15 en ongeveer 45 minuten verstrijken teneinde solubiliseren te laten plaatshebben. Zoals deskundigen zullen begrijpen, kan deze tijd worden ingekort tot minder dan 15 minuten, bijvoorbeeld door verhitting en/of gebruik van een sonica-tor, draaikolk, mixer en dergelijke. Verder verdient het 20 de voorkeur, dat juist vóór injectie de geconstitueerde suspensie wordt geroerd, bijvoorbeeld geschud, bij voorkeur gedurende ongeveer 1 minuut of meer, bijvoorbeeld ongeveer 2 minuten.
Voor het gemak zal de uitvinding nu verder worden be-25 schreven onder gebruik van ziprasidon als voorbeeld van de aryl-heterocyclische verbinding. Men begrijpt dat de volgende discussie niet de omvang van de uitvinding beperkt en dat de hieronder beschreven methoden ook gelden voor en kunnen worden aangepast aan de familie van hierin beschre-30 ven aryl-heterocyclische verbindingen. Andere methoden, waarmee men de onderhavige doeleinden bereikt, kunnen ook worden toegepast en worden geacht onder de uitvoering van de uitvinding te vallen.
De uitdrukking "mgA/ml" als hier gebruikt, heeft be-35 trekking op het gewicht (in mg) aan aryl-heterocyclische verbinding, bijvoorbeeld ziprasidon, per ml preparaat, 1024618 11 waarop de uitdrukking wordt toegepast. Voor ziprasidon-vrije base, molecuulgewicht=412,9.
Bij één uitvoering is de ziprasidonconcentratie ongeveer 0,5 mgA/ml tot ongeveer 350 mgA/ml, bijvoorbeeld ten 5 minste ongeveer 60 mgA/ml, in het depotpreparaat van de onderhavige uitvinding, dat hoeveelheden in oplossing en hoeveelheden in suspensie kan bevatten als van toepassing. Liever ligt bij ziprasidon de concentratie tussen ongeveer 70 mgA/ml en ongeveer 280 mgA/ml depotpreparaat, waar on-10 der tussen ongeveer 140 mgA/ml en ongeveer 210 mgA/ml depotpreparaat en hogere concentratie vallen ook onder de uitvinding. Verscheidene methoden voor het solubiliseren van ziprasidon ter verkrijging van deze concentratieni-veaus omvatten, niet beperkend, het gebruik van cyclodex-15 trinen en andere solubiliseermiddelen.
Het solubiliseermiddel is bij voorkeur een cyclodex-trine. Cyclodextrinen zijn cyclische oligosacchariden met hydroxylgroepen aan het buitenoppervlak en een holle ruimte in het midden. Het buitenoppervlak is gewoonlijk hydro-20 fiel, zodat cyclodextrinen oplosbaar zijn in water. De holte aan de andere kant is met name hydrofoob. Cyclodextrinen hebben het vermogen tot het vormen van complexen met gastmoleculen, zoals ziprasidon. Cyclodextrinen, die bij de uitvinding in aanmerking komen, zijn, zonder beper-25 king: α,β,γ-cyclodextrinen, gemethyleerde cyclodextrinen, hydroxypropyl-p-cyclodextrine (HPBCD), hydroxyethyl-β-cyclodextrine (HEBCD), vertakte cyclodextrinen, waarin één of twee glucosen of maltosen enzymatisch zijn gebonden aan de cyclodextrinering, ethyl- en ethylcarboxymethylcyclo-30 dextrinen, dihydropropylcyclodextrinen en sulfoalkylether-cyclodextrinen, zoals sulfobutylether^-cyclodextrine (SBECD). De cyclodextrinen kunnen ongesubstitueerd of geheel of gedeeltelijk gesubstitueerd zijn, zoals in de techniek bekend is en mengsels van cyclodextrinen zijn ook 35 bruikbaar. De cyclodextrinen, die voor het depotpreparaat van de uitvinding de voorkeur verdienen, zijn γ-cyclo- i ^ é= 'v O i 12 dextrine, HPBCD, SBECD of mengsels daarvan, waarbij SBECD de meeste voorkeur verdient.
Cyclodextrinepreparaten met ziprasidon kunnen in water oplosbaar worden gemaakt als beschreven in het Ameri-5 kaanse octrooischrift nummer 6.232.304, boven bij referentie opgenomen. Ten behoeve van de uitvinding kan een vooraf gevormd (vast) complex van cyclodextrine en ziprasidon worden gebruikt als de eerste component van de kit van de uitvinding, of cyclodextrine kan afzonderlijk in het de-10 potpreparaat worden aangeboden, teneinde het ziprasidon te i solubiliseren, zoals door de cyclodextrine, gemengd met het viscositeitmiddel of andere componenten, als deel van de tweede component van de kit toe te voegen.
Viscositeitmiddelen, die in de tweede component van 15 de kit worden gebruikt, zijn die, welke in de techniek bekend zijn, zoals viskeus gemaakt water, farmaceutisch aanvaardbare oliën en op olie gebaseerde middelen, polymere middelen en andere niet-waterige viskeuze media. Viscositeitmiddelen zijn bij voorkeur, zonder beperking: cellulo-20 sederivaten, polyvinylpyrrolidon, alginaten, chitosan, dextranen, gelatine, polyethyleenglycolen, polyoxyethy-leenethers, polyoxypropyleenethers, polylactiden, poly-glycoliden, polycaprolactonen, polyanhydriden, polyaminen, polyurethanen, polyesteramiden, polyorthoësters, poly-25 dioxanonen, polyacetalen, polycarbonaten, polyorthocarbo- naten, polyfosfazenen, succinaten, polycarbonaten, poly (maleïnezuur) , poly(aminozuren), polyhydroxycellulose, chitine, copolymeren en terpolymeren van de bovengenoemde en mengsels daarvan. Cellulosederivaten, die de voorkeur 30 verdienen, zijn methylcellulose, natriumcarboxymethyl- cellulose (NaCMC) en hydroxypropylmethylcellulose. Polylactiden, polyglycoliden, copolymeren en terpolymeren daarvan, die de voorkeur verdienen, zijn polymelk-zuur-co-glycolzuur (PLGA). Ook in aanmerking komen als 35 viscositeitmiddelen voor de onderhavige uitvinding in situ gelerende systemen, bijvoorbeeld stearinezuur (SA) en 1024616 13 N-methylpyrrolidoncombinaties (NMP), saccharoseacetaatiso-butyraat en PLGA.
Bij een eerste uitvoering van solubilisering wordt ziprasidon gesolubiliseerd met een cyclodextrine, zoals 5 SBECD, waarbij de cyclodextrine aanwezig is in een concentratie tot ongeveer 60% gew./vol., liever een concentratie van ongeveer 40% gew./vol., nog liever een concentratie van ongeveer 30%. Bij een andere uitvoering bevat het de-potpreparaat een concentratie van cyclodextrine, bijvoor-10 beeld SBECD, van ongeveer 5% tot ongeveer 35%, speciaal van ongeveer 10% tot ongeveer 20%. Bij een voorkeursaspect neemt het depotpreparaat in dit opzicht de vorm aan van een waterige suspensie, waarin het viscositeitmiddel, bijvoorbeeld NaCMC of iets dergelijks, aanwezig is in water, 15 bijvoorbeeld gesteriliseerd water voor injectie, in een hoeveelheid, die voldoende is voor het meer dan 3,2 cps maken van de viscositeit van het depotpreparaat en bij voorkeur te maken tussen ongeveer 20 cps tot ongeveer 200 cps, liever tussen ongeveer 30 cps en ongeveer 20 165 cps. Zo kan bijvoorbeeld NaCMC aanwezig zijn in een hoeveelheid van ongeveer 0,1% tot ongeveer 3% gew./vol., bij voorkeur ongeveer 0,5% gew./vol. tot ongeveer 2% gew./vol. Er kan eventueel een farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stof worden gebruikt en oppervlak-25 teactieve stof kan in dit verband aanwezig zijn in een hoeveelheid van bijvoorbeeld tot ongeveer 1% gew./vol., bij voorkeur ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,1% en een oppervlakteactieve stof, die de voorkeur verdient, is een po-lyoxyethyleensorbitanester, bij voorkeur Polysorbate 80 30 (Tween 80).
Bij een tweede uitvoering van solubilisering wordt er een complex van ziprasidon en een cyclodextrine gevormd en als een vaste stof geïsoleerd. Het gesolubiliseerde vaste complex kan dan worden gesuspendeerd in een medium van ge-35 schikte viscositeit, dat niet-waterige viscositeitmiddelen bevat, waarin het ziprasidoncyclodextrinecomplex niet oplosbaar is. Zonder beperking kan een vast, vooraf gevormd 102461¾ 14 complex worden verkregen door de hoog geconcentreerde oplossing van de bovenbeschreven tweede uitvoering te vriesdrogen. Het gevriesdroogde complex wordt gesuspendeerd in niet-waterige viscositeitmiddelen, waaronder zonder beper-5 king: sesamolie, waaronder met aluminiummonostearaat (ALMS) geleerde sesamzaadolie en in situ gelerende systemen zoals stearinezuur (SA) en NMP-combinaties.
De vloeibare mediumcomponent (tweede) van de kit van de uitvinding kan waterig of niet-waterig zijn, gegeven de 10 keuze van gebruikte solubiliseertechniek. Bij een voorkeursuitvoering is het vloeibare medium waterig en omvat bijvoorbeeld water voor injectie. Het vloeibare medium bevat één of meer bovengenoemde viscositeitmiddelen. Bij uitvoeringen van de kit van de uitvinding, waarbij 15 niet-gesolubiliseerd ziprasidon wordt gebruikt als de eerste component, verdient het de voorkeur, dat het vloeibare medium waterig is en een van cellulose afgeleid viscosi-teitmiddel bevat; en in dit geval verdient het verder de voorkeur, dat het vloeibare medium een cyclodextrine als 20 solubiliseermiddel bevat. De hoeveelheid viscositeitmiddel en solubiliseermiddel kunnen variëren, bijvoorbeeld afhankelijk van de hierin beschreven dosis parameters, hoewel de uiteindelijke viscositeit van het depotpreparaat uit de kit groter moet zijn dan 3,2 cps en bij voorkeur moet lig-25 gen tussen ongeveer 30 en ongeveer 165 cps.
Bij een voorkeursuitvoering omvat de farmaceutische kit een eerste verpakking, die ziprasidonpoeder bevat in een hoeveelheid, die voldoende is voor het leveren van ten minste ongeveer 10 mg tot ongeveer 30 mg per dag ziprasi-30 don gedurende ten minste ongeveer 8 uur, liever ten minste ongeveer 24 uur, zelfs nog liever gedurende ongeveer 1 tot ongeveerd 2 weken, in aanmerking genomen dat een gebruikelijk injectievolume ongeveer 1 ml tot ongeveer 3 ml is, bij voorkeur ongeveer 1 ml tot ongeveer 2 ml. Het ziprasi-35 don is bij voorkeur ziprasidonmesylaat, liever ziprasidon-metsylaattrihydraat. In het algemeen verdient het de voorkeur dat de aryl-heterocyclische verbinding verkeert in 10 2 46«': 15 een nagenoeg droge vorm, bijvoorbeeld een poedervorm, liefst een gemicroniseerde poedervorm. Verder verdient het de voorkeur, dat de inhoud van de eerste verpakking is gesteriliseerd, waaronder, zonder beperking sterilisatie 5 door bestraling of elektronenbundel. Sterilisatie door γ-of elektronenbundelbestraling verdient de voorkeur, liefst door γ-bestraling, zelfs nog liever door γ-bestraling in doses tot ongeveer 40 kGy, bijvoorbeeld ongeveer 15 tot ongeveer 35 kGy, waarbij ongeveer 25 kGy de voorkeur ver-10 dient, speciaal voor ziprasidonmesylaat.
Bij een voorkeursuitvoering van de uitvinding bevat de tweede verpakking een waterige oplossing van een cyclo-dextrine in een concentratie tot ongeveer 60% gew./vol. en een van cellulose afgeleid viscositeitmiddel in een con-15 centratie van ongeveer 0,1% gew./vol. tot ongeveer 3% gew.vol., bij voorkeur van ongeveer 0,5% tot ongeveer 3% gew./vol. Een farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteac-tieve stof kan ook aanwezig zijn, eventueel in de tweede verpakking, bij voorkeur in een concentratie tot ongeveer 20 1% gew./vol. Het verdient de voorkeur, dat, wanneer de aryl-heterocyclische verbinding ziprasidon is, het viscositeitmiddel NaCMC is, bij voorkeur in een concentratie van ongeveer 0,1% tot ongeveer 3%, liever van ongeveer 0,5% gew./vol. tot ongeveer 2% gew./vol. Het vloeibare me-25 dium is waterig, bij voorkeur gesteriliseerd water voor injectie. Het solubiliseermiddel is bij voorkeur SBECD, aanwezig in een concentratie van ongeveer 5% gew./vol. tot ongeveer 35% gew./vol. van dit water en de eventuele op-pervlakteactieve stof is aanwezig en is, zonder beperking, 30 bij voorkeur een polyoxyethyleensorbitanester, zoals bijvoorbeeld Polysorbate 80 of Tween 80; liever is de opper-vlakteactieve stof aanwezig in een concentratie van ongeveer 0,01 tot ongeveer 0,1% gew./vol. Het water voor injectie is bij voorkeur aanwezig in een hoeveelheid voor 35 het leveren van een injectievolume van ongeveer 1 tot ongeveer 3 ml per injectie. Het verdient de voorkeur, dat de tweede verpakking en haar inhoud worden gesteriliseerd met 1024616 16 geschikte middelen, bijvoorbeeld stoomsterilisatie (autoclavering) bij ongeveer 121°C gedurende ongeveer 15 minuten.
Bij één uitvoering omvat de farmaceutische kit van de 5 uitvinding een eerste flesje van (niet-gesolubiliseerd) ziprasidonmesylaattrihydraat als een gesteriliseerd, gemi-croniseerd poeder, bij voorkeur in een hoeveelheid van ongeveer 239 mg (equivalent met ongeveer 175 mgA ziprasidon) en een tweede flesje van een waterig medium van gesterili-10 seerd water voor injectie, SBECD in ongeveer 30% gew./vol., ongeveer 0,5% NaCMC gew./vol. en ongeveer 0,02% Polysorbate 80 (Tween 80), waarbij het totale volume van de waterige drager, dat zich in het tweede flesje bevindt, ongeveer 3 ml is. De farmaceutische kit van deze 15 uitvoering kan worden gebruikt voor het bereiden van 2,5 ml van 70 mgA/ml ziprasidonsuspensie in water.
Verschillende uitvoeringen van de onderhavige uitvinding, waarbij een kit is samengesteld uit niet-gesolubiliseerd ziprasidon (flesje 1) en een solubiliseermiddel 20 (SBECD) en eventueel een oppervlakteactieve stof (Tween 80) in water voor injectie, waaruit een waterige suspensie kan worden gemaakt van 70 mgA/ml ziprasidon, geschikt voor bijvoorbeeld een intramusculair depotpreparaat, worden gegeven in tabel 1. Tabel 2 geeft uitvoeringen van de uit-25 vinding, waarbij de kit dient voor de bereiding van waterige suspensies voor, bijvoorbeeld intramusculaire injectie, die 140 mg/ml ziprasidon en 210 mgA/ml ziprasidon bevatten.
1 024617.
17
Tabel 1
Verscheidene combinaties van flesjes en doseerinstructies ter bereiding van 70 mgA/ml waterige suspensie voor IM
__Depotinjectie:_ ______
Preparaatnum- Flesje 1: Me- Flesje 2: Me- Doseerin- mer_dicijnpoeder dium__structie_ 1 Ziprasidon- 30% SBECD + Constitueer mesylaat 0,5% NaCMC en doseer on- j ___middellij k_ 2 Gemalen medi- 30% SBECD + Constitueer cijn 0,5% NaCMC en doseer on- ___middellijk_ 3 Verhouding 0,5% NaCMC en Constitueer van medicijn: 0,1% Tween 80 en doseer on- __complex 1:1__middellijk 4 Ziprasidon- 30% SBECD + Doseer na in- mesylaat 0,5% NaCMC + cubatie bij 0,1% Tween 80 50°C geduren- ____de 1 uur_ 5 Ziprasidon- 30% SBECD + Constitueer mesylaat 0,1% Tween 80 en doseer on- ___middellij k 6 Ziprasidon- 40% SBECD + Constitueer mesylaat 0,5% NaCMC en doseer on- ___middellij k 7 Ziprasidon- 30% SBECD + Doseer na in- mesylaat 0,5% NaCMC + cubatie bij 0,1% Tween 80 50°C geduren- ____de 1 uur_ 8 Ziprasidon- 30% SBECD + Doseer na in- mesylaat 0,1% NaCMC + cubatie bij 0,02% Tween 30°C geduren- ___80_de 1 uur_ 9 Ziprasidon- 30% SBECD + Doseer na in- mesylaat 0,5% NaCMC + cubatie bij 0,02% Tween 30°C geduren- ___80__de 1 uur_ 10 Ziprasidon- 30% SBECD + Doseer na in- mesylaat 0,25% NaCMC + cubatie bij 0,02% Tween 50°C geduren- ___80__de 1 uur_ 1024616 18 j
Tabel 2
Verschillende combinaties van de twee flesjes en doseerin-structies ter bereiding van 140 en 210 mgA/ml suspensies _in water met medium, dat 10 en 20% SBECD bevat:_
Preparaat Flesje 1: Me- Flesje 2: Me- Doseer- nummer dicijnpoeder dium__instructie 1 Ziprasidon- 1,5% NaCMC Constitueer 140 mgA/ml in mesylaat 7LF, 10% en doseer medium met SBECD, 0,1% binnen 15 tot 10% SBECD Tween 80 45 minuten __735 mgA/flesje__4,6 ml_ 2 Ziprasidon- 0,5% NaCMC Constitueer 140 mgA/ml in mesylaat 7H3SF, 20% en doseer medium met SBECD, 0,1% binnen 15 tot 20% SBECD Tween 80 45 minuten 735 mgA/flesje__4,6 ml__ 3 Ziprasidon- 1,5% NaCMC Constitueer 210 mgA/ml in mesylaat 7LF, 10% en doseer medium met SBECD, 0,1% binnen 15 tot 10% SBECD Tween 80 45 minuten _ 735 mgA/flesje _2,9 ml__ 4 Ziprasidon- 0,5% NaCMC Constitueer 210 mgA/ml in mesylaat 7H3SF, 20% en doseer medium met SBECD, 0,1% binnen 15 tot 20% SBECD Tween 80 45 minuten __735 mgA/flesje__2, 9 ml__ 5
De volgende voorbeelden dienen slechts ter toelich ting en zij mogen niet als beperking van de omvang of de geest van de uitvinding worden opgevat.
10 VOORBEELD 1
Een uitvoering van een farmaceutische kit van de onderhavige uitvinding wordt als volgt bereid:
Flesje 1: In een 10 ml flesje van Amber-glas, dat vooraf was uitgewassen, werd met de hand ongeveer 239 g 15 ziprasidonmesylaattetrahydraat gebracht (equivalent met 102461? 19 ongeveer 175 mgA per flesje) . Het flesje werd met een stop afgesloten en afgedicht, waarop het werd gesteriliseerd door gammastraling met een dosis van 25 kGy ± 10%. Flesje 1 als samengesteld volgens de uitvinding bevatte 239 mg 5 steriel ziprasidonmesylaattrihydraat, eguivalent met 175 mgA ziprasidon.
Flesje 2: Er werd een waterige vloeistof, die een viscositeitsmiddel en een solubiliseermiddel bevatte, als volgt samengesteld: ongeveer 15 mg NaCMC 7H3SF werd bij .10 kamertemperatuur onder roeren gedurende 2 uur bij 350 rpm. in ongeveer 1.600 mg water voor injectie gedispergeerd tot volledige oplossing en hydratatie van het NaCMC was bereikt. Daarna werd er onder roeren ongeveer 900 mg SBECD in de NaCMC-oplossing opgelost. Er werd Polysorbate 80 in 15 een hoeveelheid van ongeveer 0,6 mg toegevoegd en aanvullend water voor injectie werd toegevoegd, teneinde de totaal gebruikte hoeveelheid water voor injectie op ongeveer 2.441,4 mg te brengen. De resulterende oplossing werd gefiltreerd door een filterreeks, bestaande uit een 10 μπι 20 polypropyleenfilter en een 6 μιη polypropyleenfilter. Aanvankelijk filtraat werd weggeworpen en daaropvolgend fil-traat werd gewonnen. Ongeveer 3 ml van dit volgende filtraat werd toegevoegd aan een 10 ml flesje van Flint type 1 gevormd glas. Het flesje werd met een stop gesloten en 25 afgedicht en daarna gesteriliseerd door autoclavering gedurende ongeveer 15 minuten bij ongeveer 121°C. Flesje 2 als bestanddeel van de uitvinding was een waterige drager (3 ml), die 30% gew./vol. SBECD, 0,5% gew./vol. NaCMC en 0,02% Polysorbate 80 (Tween 80) bevatte.
30 VOORBEELD 2
Dit voorbeeld demonstreert het oplosprofiel van ziprasidon uitgedrukt in concentratie in oplossing na constitutie, gedurende de tijd. Een eerste reeks van 15 far-35 maceutische kits werd gemaakt volgens voorbeeld 1. Een tweede reeks van 15 farmaceutische kits, die een andere uitvoering van de uitvinding vertegenwoordigden, werd ge-
10? 4R1R
20 maakt volgens dezelfde procedure als in voorbeeld 1, maar het viscositeitmiddel was NaCMC 7LF in plaats van NaCMC 7H3SF. NaCMC 7LF heeft een lagere viscositeit dan NaCMC 7H3SF.
5 Elke kit werd als volgt geconstitueerd tot een injec- teerbaar depotpreparaat van een waterige oplossing: Ongeveer 2,3 ml waterig medium van flesje 2 werd geïnjecteerd in flesje 1, dat het ziprasidonpoeder bevatte. Het oplosprofiel werd bepaald door de 15 genoemde kits van elke 10 uitvoering te gebruiken volgens het protocol van drie kits op vijf verschillende tijdstippen, namelijk: bij het begin, 15 minuten, 30 minuten, 60 minuten en 24 uur. Op elk tijdstip werd de suspensie van drie kits gefiltreerd door een 0,22 μιη membraanfilter ter verkrijging van een heldere 15 bovenstaande vloeistof voor analyse. De flesjes, aangeduid als "begin"-punts flesjes werden onmiddellijk na constitutie bij één tegelijk toebereid voor HPLC-analyse. De resulterende oplosprofielen worden vermeld in onderstaande tabel 3: 20 __Tabel 3 _
Tijd 0,5% NaCMC 7LF 0,5% NaCMC 7H3SF
gemiddelde concentra- gemiddelde concentratie ±SD tie ±SD
__(mgA/ml)__(mgA/ml)_
Begin (n=3) 14,2 + 1,19_18,1 ± 0,48_ 15 min. (n=3) 21,4 ± 0,14 20, 5 + 1,21_ 30 min, (n=3) 22,2 ± 0,17_21,5 + 0,05_ 60 min. (n=3) 22,0 ± 0,36_21,6 + 0,46_ |24 uur (n=3) ] 24,7 + 0,48_23,8 ± 0,12_
Zoals uit tabel 3 blijkt, komt de concentratie op een plateau van ongeveer 21 tot 22 mgA/ml na 15 tot 60 minuten 25 en daarna treedt er slechts een lichte toeneming in oplos-singsconcentratie van ziprasidon op, ongeacht de viscositeit van het medium. Aldus heeft de hoge viscositeit van de oplossing geen invloed op de oplosbaarheid van ziprasi- 1024010 21 don. Eenmaal geconstitueerd, kan de suspensie van het de-potpreparaat gedurende 15 tot 60 minuten worden gedoseerd, zonder enig verschil van betekenis in de hoeveelheid medicijn in oplossing, die de patiënt ontvangt. Omdat de 5 ziprasidonconcentratie na 15 minuten niet noemenswaardig verandert, verdient het bij deze uitvoering van de uitvinding de voorkeur, vóór toediening, een evenwichtsperiode in acht te nemen van ongeveer 15 minuten tot ongeveer 60 minuten, liever van ongeveer 15 minuten tot 45 minuten na 10 constitutie van de suspensie.
VOORBEELD 3
Dit voorbeeld demonstreert het oplosprofiel van in-jecteerbare depotpreparaten van ziprasidonsuspensie in wa-15 ter volgens de onderhavige uitvinding met 140 mgA/ml en 210 mgA/ml.
Elke kit (140 mgA/ml ziprasidon en 210 mgA/ml zipra-sidon)werd als volgt geconstitueerd tot een injecteerbaar depotpreparaat van een waterige suspensie: Flesjes, gevuld 20 met 959 mg werden met 4,4 ml medium geconstitueerd tot 5 ml 140 mgA/ml suspensie en flesjes, gevuld met 1438 mg werden met 4,2 ml medium geconstitueerd tot 5 ml 210 mgA/ml suspensie. Nadat het medium was toegevoegd onder gebruik van een 5 cm3 injectiespuit, uitgerust met een 25 18G-naald, werd elk flesje gedurende 2 minuten met de hand geschud en daarna gedurende een gewenste periode opzij gezet. Voor de monsterneming werden de monsters nog 2 minuten geschud (behalve bij het begin). De monsters werden genomen bij het begin en op tijdstippen van 15 minuten, 45 30 minuten, 3 uur, 6 uur en 24 uur. Twee kits of een paar flesjes werden voor elk tijdstip en elke samenstellings-configuratie gebruikt. De monsters werden gedurende 5 minuten bij 25°C gecentrifugeerd met 5.000 tpm. De bovenstaande vloeistof werd gewonnen en gefiltreerd door een 35 0,45 μπι filter (medium met 10% SBECD) of eerst door 1 μιη en daarna 0,45 μιη (medium met 20% SBECD vanwege hoge viscositeit). Er werd heldere bovenstaande vloeistof gebruikt 1024616 22 voor het bereiden van de HPLC-monsters en op medicijncon-centratie in oplossing geanalyseerd als oplosbaarheid. Zoals blijkt uit de volgende resultaten zijn de concentraties van ziprasidonpreparaat in oplossing aanzienlijk ho-5 ger dan de oplosbaarheid van ziprasidonmesylaat.
Tabel 4
Oplosprofiel na constitutie van 140 mgA/ml waterige dis- _persie voor IM depotinjectie._
Medium dat 10% Medium dat 20% SBECD bevat_SBECD bevat_ 1,5% NaCMC 7LF, 0,5% NaCMC 7H3SF, j 10% SBECD, en 0,1% 20% SBECD, en 0,1%
Tijd Tween SO in water Tween 80 in water
Gemiddelde concen- Gemiddelde concentratie ±SD tratie ±SD
__(mgA/ml)_ (mgA/ml)_
Begin (n=2)_8,11 ± 0,05 _13,97 ± 0,47 15 minuten (n=2) 9,22 ± 0,06__17,68 ± 0, 35_ 45 minuten (n=2)__9,24 + 0,20__17,73 ± 0,18_ 3 uur (n=2)_8,89 ± 0,05_17,72 ± 0,24_ 6 uur (n=2)_ 9,18 ± 0,09_17,54 + 0,35 24 uur (n=2) 9,53 + 0,19 |17,39 ± 0,37 10
NaCMC 7LF en NaCMC 7H3SF zijn laagviskeuze en hoog-viskeuze kwaliteiten van NaCMC.
1 u c ** Q I 0 23
Tabel 5
Oplosprofiel na constitutie van 210 mgA/ml waterige dis- _persie voor IM depotinjectie._
Medium dat 10% Medium dat 20% SBECD
SBECD bevat_bevat_ 1,5% NaCMC 7LF, 10% 0,5% NaCMC 7H3SF, SBECD, en 0,1% 20% SBECD, en 0,1% Tijd Tween 80 in water Tween 80 in water
Gemiddelde concen- Gemiddelde concen-__tratie +SD (mgA/ml) tra tie ±SD (mgA/ml)
Begin (n=2)_8,52 ± 0,22_17,40 ± 0,14_ 15 minuten (n=2) 9,17 + 0,14__18,07 ± 0,49_ 45 minuten (n=2) 9,17 ± 0,05_17,80 ± 0,56_ 3 uur (n^2)__8,94 ± 0,27__17,29 ± 0,40_ 6 uur (n=2) 9,23 + 0,08_18,18 ± 0,17_ 24 uur (n=2) [9,14 ± 0,13 ]17,56 ± 0,38 5 NaCMC 7LF en NaCMC 7H3SF zijn laagviskeuze en hoog- viskeuze kwaliteiten van NaCMC.
VOORBEELD 4
Dit voorbeeld demonstreert het farmacokinetische pro-10 fiel van het depotpreparaat, dat werd verkregen onder gebruik van de farmaceutische kit, die volgens voorbeeld 1 was bereid. Een kit van voorbeeld 1 werd geconstitueerd door injectie van ongeveer 2,3 ml waterig medium van flesje 2 in flesje 1 onder verkrijging van 2,5 ml 70 mgA/ml 15 ziprasidonsuspensie in water. Na constitutie werd het flesje ongeveer 1 minuut geschud, waarna het ongeveer 15 minuten werd weggezet, waarna het ongeveer 1 minuut opnieuw werd geschud. De viscositeit lag tussen ongeveer 31 en 165 cps. Een 22 gauge, 1-1,5 inch naald werd gevuld met 20 2 ml van het aldus geconstitueerde depotpreparaat, ter verkrijging van een dosis van ongeveer 140 mg ziprasidon.
Het farmacokinetische (PK) profiel van het bovengenoemde depotpreparaat van een waterige suspensie, dat 1024616 24 uit de kit van de uitvinding was verkregen, werd onderzocht aan beaglehonden en als volgt vergeleken: Vergelijkend monster (1): een onmiddellijk afgevend preparaat van gesolubiliseerd ziprasidon, maar zonder viscositeitmiddel 5 en vergelijkend voorbeeld (2) een waterige suspensie van een viscositeitmiddel (SBECD) en niet-gesolubiliseerd ziprasidon. De resultaten waren als volgt: Vergelijkend monster (1) vertoonde geen depoteffect, dat wil zeggen de serumconcentratie van ziprasidon was na 48 uur niet kwan-10 tificeerbaar en er was geen aanhoudende serumconcentratie. Vergelijkend monster (2) vertoonde een ziprasidonserum-concentratie van 4,6 ± 2,4 ng/ml (gemiddelde van 12-336 uur). De onderhavige uitvinding vertoonde aan de andere kant een ziprasidonserumconcentratie van 15 12,9 ±3,7 ng/ml, wat een toeneming in depoteffect verte genwoordigde van ongeveer 280% ten opzichte van die van het meest nabije monster, vergelijkend monster (2).
VOORBEELD 5 20 Tabel 6 toont farmacokinetische profielen van depot- preparaten van waterige suspensies met 140 mgA/ml ziprasidon en 210 mgA/ml ziprasidon, onder gebruik van farmaceutische kits van de onderhavige uitvinding. Naast ziprasidon bevatte elk preparaat 0,1% Tween 80 en de preparaten, 25 die 10% SBECD bevatten, bevatten bovendien 1,5% NaCMC 7LF, en de preparaten, die 20% SBECD bevatten, bevatten bovendien 0,5% NaCMC 7H3SF. Deze profielen waren verkregen uit zes groepen (groepen A-F) van beaglehonden, die met de aangegeven depotpreparaten waren geïnjecteerd op een zelf-30 de wijze als beschreven in voorbeeld 4. De resultaten zijn ng ziprasidon/ml plasma: 102461h 25
Tabel 6
Tijd Groep Groep Groep Groep Groep Groep A: 140 B: 140 C: 210 D: 140 E: 210 F: 210 mgA/ml mgA/ml mgA/ml mgA/ml mgA/ml mgA/ml in me- in me- in me- in me- in me- in medium, dium, dium, dium, dium, dium, dat 10% dat 10% dat 10% dat 20% dat 20% dat 20%
SBECD SBECD SBECD SBECD SBECD SBECD
bevat; bevat; bevat; bevat; bevat; bevat; 1 ml 2 ml 1 ml 1 ml 1 ml 2 ml injec- injec- injec- injec- injec- injectie- tie- tie- tie- tie- tie- volume volume volume volume volume volume 1 week 25,1 26,5 23,4 30,3 36,0 46,2 (168 uur)______ 2 weken 40,8 75,2 23,8 22,3 33,8 58,0 (336 uur)_____ 3 weken 10,9 20,6 7,71 7,69 9,30 17,0 504 uur________ VOORBEELD 6
Dit voorbeeld demonstreert de bereiding van een ge-5 solubiliseerd vast ziprasidon voor gebruik bij een uitvoering van een farmaceutische kit van de uitvinding. Het gesolubiliseerde ziprasidon is in dit geval een vooraf gevormd complex van ziprasidon en een cyclodextrine.
Een geïsoleerd, vooraf gevormd complex van zipra-10 sidonmesylaattrihydraat en de cyclodextrine SBECD werd als volgt bereid. Het geïsoleerde ziprasidon-SBECD-complex in vaste vorm kan worden geleverd als een component van de farmaceutische kit van de uitvinding. Bij één uitvoering daarvan bevat de andere component van de kit een vloeibaar 15 medium, waarin het complex niet-oplosbaar is, waardoor er een niet-waterige suspensie wordt gevormd van gesolubili- 1024616.
i 26 seerd ziprasidon, als de kit tot een depotpreparaat wordt j geconstitueerd. i
Er werd een 1095,3 g lading oplossing bereid in een waterbad van 80°C. Nadat SBECD was opgelost in gesterili-5 seerd water voor injectie (SWFI) werd ziprasidonmesylaat-trihydraat aan de resulterende oplossing toegevoegd. Tijdens het gehele proces werd de oplossing magnetisch geroerd. De medicijnoplossing (82 mgA/ml) werd gefiltreerd door een 0,45 μπι filter en er werden monsters van 2 ml ge-10 pipetteerd in 20 ml flesjes.
De boven bereide flesjes met oplossing werden gevriesdroogd ter verkrijging van het ziprasidon-SBECD-com-plex als een gevriesdroogde vaste stof. Er werd een vries-droogprogramma gebruikt met de volgende omstandigheden: 1) 15 Vriesdroging: temperatuur was -55°C bij l°C/minuut, 2)
Primaire droging van -55°C tot -32°C bij 0,05°C/minuut, gedurende 7 dagen gehouden op -32°C, vacuüm 100 mTorr, 3)
Secondaire droging: van -32°C tot 8°C bij 0,l°C/minuut, gedurende 20 uur op 8°C gehouden, vacuüm 70 mTorr en daar-20 na van 8°C tot 30°C bij 0,1°C/minuut, gedurende 20 uur gehouden op 30°C, vacuüm 70 mTorr. Het complex bestond uit ziprasidon bij ongeveer 80 mgA/ml met ongeveer 56% SBECD.
Monsters van het gevriesdroogde complex werden gesuspendeerd in de verschillende bioverenigbare niet-waterige 25 media met aanhoudende afgifte. Deze preparaten en de ziprasidonserumconcentraties, die werden verkregen na toediening aan beaglehonden worden getoond in onderstaande tabel 7: 1024618 27 _Tabel 7_
Nr. Depotpreparaat Gemiddelde se- rumconcentra-ties (ng/ml) over 12-336 uur 1 Suspensie in 2% aluminiummonostearaat 18 ng/ml (ALMS) gegeleerde sesamolie __(60 mgA/ml, 2 ml injectie)__
2 Suspensie in 100-300 mg stearinezuur 18,76 ng/ml (SA) in NMP
_ (70 mgA/ml, 2 ml injectie)__ VOORBEELD 7
Dit voorbeeld demonstreert verschillende representa-5 tieve doseerpraktijken onder gebruik van een uitvoering van de kit van de onderhavige uitvinding. Een volgens voorbeeld 1 gemaakte kit wordt geleverd. Constitutie daarvan ter verkrijging van een injecteerbaar depotpreparaat is als volgt: 10 Een 3 ml Luer-Lok-injectiespuit, uitgerust met een 22G 1 of 1,5 inch naald onttrekt 2,5 ml vloeibaar medium uit flesje 2. Luchtbelletjes worden verwijderd (bijvoor-! beeld door tikken). Het volume van het vloeibare medium wordt gebracht op het 2,3 ml-merkteken op de spuit. Flesje 15 1 wordt beroerd (bijvoorbeeld getikt) teneinde er zeker van te zijn, dat de ziprasidon zich op de bodem van het flesje bevindt. Het vloeibare medium in de spuit wordt in flesje 1 gebracht, waarbij flesje 1 overeind staat. Flesje 1 wordt weer beroerd (getikt) teneinde enig ziprasidon 20 vrij te maken van de korst rond de bodem van het flesje.
Alvorens de spuit met de naald uit flesje 1 te nemen, wordt de zuiger van de spuit losgelaten, teneinde de over-drukvorming in het flesje te verminderen. De spuit met de naald wordt verwijderd zonder op de zuiger te drukken. De 25 resulterende suspensie wordt gedurende 2 minuten beroerd (bijvoorbeeld gemengd, geschud). Het flesje wordt dan 30 ± 1024616 28 15 minuten opzij gezet. Onmiddellijk vóór dosering wordt het flesje met de aldus geconstitueerde suspensie gedurende 2 minuten beroerd (bijvoorbeeld geschud). Ter dosering wordt een passende injectiespuit, uitgerust met een 22G, 1 5 of 1,5 inch naald (of een 16-21 gauge naald) gebruikt voor het onttrekken van een passend volume van de uniforme suspensie. Ingevangen luchtbellen worden verwijderd door te tikken tegen het reservoir van de spuit. Het volume van de suspensie in de spuit wordt gebracht op ongeveer het merk-10 teken voor het afleveren van doses van 7 tot 140 mgA als representatief beschreven in tabel 8.
__Tabel 8_
Af te leveren Spuittype Dosisvolume Actueel afgele-dosis (mgA) (ml) verde dosis, ge middeld ___tSD (mgA)_ 7 1-ml B-D 0,1 ml 7,13 + 0,21
Luer-Lok __spuit___ _ 70 1-ml B-D 1 ml 69,08 ± 1,05
Luer-Lok _______spuit 140 3-ml B-D 2 ml 136,23 ± 2,39
Luer-Lok __spuit___ 102481a
Claims (15)
1. Farmaceutische kit, die bevat: 10 (i) een al of niet gesolubiliseerde aryl-heterocyclische verbinding, en (ii) een vloeibaar medium dat een viscositeitmiddel omvat, met dien verstande, dat wanneer de aryl-heterocyclische verbinding niet is gesolubiliseerd, het 15 vloeibare medium verder een solubiliseermiddel bevat.
2. Farmaceutische kit volgens conclusie 1, waarbij de aryl-heterocyclische verbinding ziprasidon is.
3. Farmaceutische kit volgens conclusie 1 of 2, waarbij het solubiliseermiddel een cyclodextrine is.
4. Farmaceutische kit volgens conclusie 3, waarbij de cyclodextrine γ-cyclodextrine, β-cyclodextrine, HPBCD, SBECD of een mengsel daarvan is.
5. Farmaceutische kit volgens één van de conclusies 1-4, waarbij het viscositeitmiddel een cellulosederivaat, 25 polyvinylpyrrolidon, alginaten, chitosan, een dextran, gelatine, polyethyleenglycolen, polyoxyethyleenethers, po-lyoxypropyleenethers, polylactiden, polyglycoliden, poly-caprolactonen, polyanhydriden, polyaminen, polyurethanen, polyesteramiden, polyorthoësters, polydioxanonen, polyace- 30 talen, polycarbonaten, polyorthocarbonaten, polyfosfaze-nen, succinaten, polycarbonaten, poly(maleïnezuur), poly (aminozuren) , polyhydroxycellulose, chitine, copolymeren of terpolymeren van de bovengenoemde, saccharoseacetaat-isobutyraat, PLGA, stearinezuur/NMP, of een combinatie 35 daarvan omvat.
6. Farmaceutische kit volgens conclusie 5, waarbij de cellulosederivaten methylcellulose, natriumcarboxymethyl- 1024616 cellulose of hydroxypropylmethylcellulose omvatten en waarbij de polylactiden, polyglycoliden of copolymeren en terpolymeren daarvan polymelkzuur-co-co-glycolzuur omvatten.
7. Farmaceutische kit volgens één van de conclusies 1-6, waarbij het vloeibare medium (ii) verder een farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stof bevat.
8. Farmaceutische kit volgens conclusie 7, waarbij de oppervlakteactieve stof een polyoxyethyleensorbitanester 10 is.
9. Farmaceutische kit voor een injecteerbaar depot-preparaat, die bevat: (i) een eerste verpakking, die ziprasidon bevat, en (ii) een tweede verpakking, die een waterige oplos- 15 sing bevat van een cyclodextrine, een van cellu lose afgeleid viscositeitmiddel en eventueel een farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stof.
10. Farmaceutische kit voor een injecteerbaar depot- 20 preparaat volgens conclusie 9, waarin het ziprasidon aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is voor het leveren van ten minste ongeveer 0,5 tot ongeveer 350 mg ziprasidon per ml, de cyclodextrine aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is voor het vormen van een con- 25 centratie tot ongeveer 60% gew./vol., het van cellulose afgeleide viscositeitmiddel aanwezig is in een concentratie van ongeveer 0,5 tot ongeveer 3% gew./vol. en de oppervlakteactieve stof eventueel aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is voor het vormen van een concen- 30 tratie tot ongeveer 1% gew./vol.
11. Farmaceutische kit voor een injecteerbaar depot-preparaat volgens conclusie 10, waarin het ziprasidon aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is voor het leveren van ten minste ongeveer 10 mgA tot ongeveer 210 mgA 35 ziprasidon per ml genoemd depotpreparaat.
12. Farmaceutische kit volgens conclusie 10 of 11, waarin het ziprasidon ziprasidonmesylaat is, de cyclo- 1024611 dextrine SBECD is, het van cellulose afgeleide viscosi-teitmiddel NaCMC is en de eventuele oppervlakteactieve stof een polyoxyethyleensorbitanester is.
13. Farmaceutische kit voor het bereiden van een in-5 tramusculair injecteerbaar depotpreparaat van ziprasidon, die omvat: (i) een eerste verpakking, die gesteriliseerd, gemi-croniseerd ziprasidonmesylaat bevat, en (ii) een tweede verpakking, die een oplossing bevat 10 van: water geschikt voor injectie, SBECD in een hoeveelheid, voldoende voor het vormen van een concentratie van ongeveer 5% tot ongeveer 35% gew./vol. van genoemd injecteerbaar depotpreparaat, NaCMC in een hoeveelheid, voldoende voor ! 15 het vormen van een concentratie van ongeveer ; 0,1% tot ongeveer 3% gew./vol. van genoemd injecteerbaar depotpreparaat en een polyoxyethyleensorbitanester in een hoeveelheid, voldoende voor het vormen van een concentratie tot onge-20 veer 1% gew./vol. van het injecteerbare depot preparaat, waarbij de oplossing van (ii) aanwezig is in een hoeveelheid, die voldoende is voor het leveren van een injec-tievolume van ongeveer 1 tot ongeveer 3 ml injectie en het 25 ziprasidon van (i) in het injectievolume aanwezig is in een effectieve hoeveelheid voor het in ongeveer 1 tot ongeveer 2 weken afleveren van ongeveer 10 tot ongeveer 30 mg ziprasidon per dag.
14. Werkwijze voor het bereiden van een injecteerbaar 30 depotpreparaat, waarbij men: een al of niet gesolubili- seerde, nagenoeg droge aryl-heterocyclische verbinding in contact brengt met een waterige vloeistof, die een visco-siteitmiddel en eventueel een farmaceutisch aanvaardbare oppervlakteactieve stof bevat, teneinde een suspensie te 35 vormen, met dien verstande, dat wanneer de aryl-heterocyclische verbinding niet is gesolubiliseerd: a) de waterige vloeistof verder een solubiliseermiddel bevat en b) 1024616 het in contact brengen geschiedt gedurende een tijd, die voldoende is voor het tot stand brengen van solubilisering van de aryl-heterocyclische verbinding met het solubili-seermiddel, alvorens het depotpreparaat wordt gelnjec-5 teerd.
15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij de aryl-heterocyclische verbinding niet gesolubiliseerd ziprasidon is, het solubiliseermiddel een cyclodextrine is en het viscositeitmiddel een cellulosederivaat is. 10 * * * * 102461 §
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42129502P | 2002-10-25 | 2002-10-25 | |
| US42129502 | 2002-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1024616A1 NL1024616A1 (nl) | 2004-04-27 |
| NL1024616C true NL1024616C (nl) | 2010-04-19 |
Family
ID=32176696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1024616A NL1024616C (nl) | 2002-10-25 | 2003-10-24 | Depotpreparaten in de vorm van een suspensie. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040146562A1 (nl) |
| EP (1) | EP1562546A1 (nl) |
| JP (2) | JP2006505579A (nl) |
| KR (1) | KR20050071611A (nl) |
| CN (1) | CN1703198A (nl) |
| AR (1) | AR041826A1 (nl) |
| AU (1) | AU2003267763A1 (nl) |
| BR (1) | BR0315663A (nl) |
| CA (1) | CA2498276A1 (nl) |
| GT (1) | GT200300227A (nl) |
| MX (1) | MXPA05004299A (nl) |
| NL (1) | NL1024616C (nl) |
| NO (1) | NO20051187L (nl) |
| PA (1) | PA8586301A1 (nl) |
| PE (1) | PE20040471A1 (nl) |
| PL (1) | PL375603A1 (nl) |
| RU (1) | RU2292207C2 (nl) |
| TW (1) | TW200418477A (nl) |
| UY (1) | UY28035A1 (nl) |
| WO (1) | WO2004037224A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA200501979B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
| JP4865330B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-02-01 | デュレクト コーポレーション | 経口ドラッグデリバリーシステム |
| EP1633361A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
| WO2006000913A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Pfizer Products Inc. | Method for sterile filtration of viscous pharmaceutical compositions |
| AU2005287175B2 (en) | 2004-09-17 | 2011-12-01 | Durect Corporation | Sustained local anesthetic composition containing preferably a sugar ester such as SAIB |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
| BRPI0711048A2 (pt) * | 2006-05-09 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | formulações parenteral esterilizada e sólida estáveis, solução para administração parenteral, processos para a preparação de uma formulação e para a fabricação de um produto, método para prevenir ou tratar doenças gastrintestinais, uso de uma formulação sólida estável |
| US8337883B2 (en) | 2006-11-03 | 2012-12-25 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems |
| AU2008347158B8 (en) | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| TW201521769A (zh) | 2013-03-15 | 2015-06-16 | Durect Corp | 具有流變改質劑以減少溶解變異性之組成物 |
| CN109803654B (zh) | 2017-02-23 | 2022-06-28 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 一种多奈哌齐半帕莫酸盐的粉针剂、包含其的组合物及它们的制备方法 |
| KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041896A2 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Pfizer Inc. | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts |
| WO2000072847A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidone suspension |
| WO2002074200A1 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A2 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989002265A1 (en) * | 1987-09-07 | 1989-03-23 | Teijin Limited | Medicine-containing fat emulsion of the type prepared immediately before use and process for preparing medicine-containing fat emulsion |
| GB9200247D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
| JP3954115B2 (ja) * | 1992-07-28 | 2007-08-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 注射剤および注射剤キット |
| US5594141A (en) * | 1994-11-23 | 1997-01-14 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
| US6040295A (en) * | 1995-01-13 | 2000-03-21 | Genemedicine, Inc. | Formulated nucleic acid compositions and methods of administering the same for gene therapy |
| DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
| PT949905E (pt) * | 1996-12-20 | 2001-12-28 | Alza Corp | Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao |
| EA199901013A1 (ru) * | 1997-05-16 | 2000-06-26 | Амген Инк. | Гели пролонгированного действия |
| UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
| MY137726A (en) * | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
| CA2458968A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The Rockefeller University | Method for classification of anti-psychotic drugs |
-
2003
- 2003-10-13 WO PCT/IB2003/004535 patent/WO2004037224A1/en active Application Filing
- 2003-10-13 KR KR1020057006963A patent/KR20050071611A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 CN CNA2003801011573A patent/CN1703198A/zh active Pending
- 2003-10-13 EP EP03748458A patent/EP1562546A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-13 RU RU2005112202/15A patent/RU2292207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 JP JP2004546259A patent/JP2006505579A/ja active Pending
- 2003-10-13 PL PL03375603A patent/PL375603A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 AU AU2003267763A patent/AU2003267763A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-13 BR BR0315663-0A patent/BR0315663A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 MX MXPA05004299A patent/MXPA05004299A/es unknown
- 2003-10-13 CA CA002498276A patent/CA2498276A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-14 PA PA20038586301A patent/PA8586301A1/es unknown
- 2003-10-21 GT GT200300227A patent/GT200300227A/es unknown
- 2003-10-21 PE PE2003001065A patent/PE20040471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 US US10/689,778 patent/US20040146562A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-22 UY UY28035A patent/UY28035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-23 AR ARP030103869A patent/AR041826A1/es unknown
- 2003-10-24 TW TW092129567A patent/TW200418477A/zh unknown
- 2003-10-24 NL NL1024616A patent/NL1024616C/nl not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-04 NO NO20051187A patent/NO20051187L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 ZA ZA200501979A patent/ZA200501979B/en unknown
-
2006
- 2006-05-23 JP JP2006142886A patent/JP2006219501A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041896A2 (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-13 | Pfizer Inc. | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts |
| WO2000072847A1 (en) * | 1999-05-27 | 2000-12-07 | Pfizer Products Inc. | Ziprasidone suspension |
| WO2002074200A1 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
| EP1269994A2 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DANIEL DAVID G ET AL: "Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: A double-blind, randomized trial", PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 155, no. 2, May 2001 (2001-05-01), pages 128 - 134, XP002267127, ISSN: 0033-3158 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UY28035A1 (es) | 2004-05-31 |
| RU2005112202A (ru) | 2005-11-20 |
| JP2006219501A (ja) | 2006-08-24 |
| CA2498276A1 (en) | 2004-05-06 |
| KR20050071611A (ko) | 2005-07-07 |
| ZA200501979B (en) | 2006-04-26 |
| MXPA05004299A (es) | 2005-08-03 |
| AU2003267763A1 (en) | 2004-05-13 |
| PL375603A1 (en) | 2005-12-12 |
| BR0315663A (pt) | 2005-08-30 |
| RU2292207C2 (ru) | 2007-01-27 |
| TW200418477A (en) | 2004-10-01 |
| WO2004037224A1 (en) | 2004-05-06 |
| NL1024616A1 (nl) | 2004-04-27 |
| JP2006505579A (ja) | 2006-02-16 |
| GT200300227A (es) | 2004-06-23 |
| PA8586301A1 (es) | 2004-05-07 |
| PE20040471A1 (es) | 2004-08-14 |
| AR041826A1 (es) | 2005-06-01 |
| EP1562546A1 (en) | 2005-08-17 |
| NO20051187L (no) | 2005-04-11 |
| CN1703198A (zh) | 2005-11-30 |
| US20040146562A1 (en) | 2004-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1024616C (nl) | Depotpreparaten in de vorm van een suspensie. | |
| NL1024590C2 (nl) | Nieuwe injecteerbare depotpreparaten. | |
| ES2398643T3 (es) | Composiciones farmacéuticas mejoradas para fármacos escasamente solubles | |
| TWI432425B (zh) | 包含匹莫苯坦（ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）之液體製劑 | |
| EP3843704B1 (en) | Emulsion formulations of multikinase inhibitors | |
| CN111789814B (zh) | 给药于眼后段的眼用制剂 | |
| JP2009523771A (ja) | 凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。 | |
| AU2017361875A1 (en) | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions | |
| JP7526175B2 (ja) | Ｂｃｌ－２阻害剤のシクロデキストリンに基づく製剤 | |
| AU2014274955B2 (en) | Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease | |
| WO2022065404A1 (ja) | 耳内投与用の医薬組成物 | |
| JP2001519395A (ja) | カルバマゼピンまたはその誘導体を含む非経口製剤 | |
| US20040202687A1 (en) | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20100216 |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20110501 |