TW200418477A

TW200418477A - Depot formulations in the form of a suspension

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Publication number: TW200418477A
Application number: TW092129567A
Authority: TW
Inventors: Jaymin Chandrakant Shah
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-10-25
Filing date: 2003-10-24
Publication date: 2004-10-01
Also published as: JP2006219501A; PA8586301A1; BR0315663A; US20040146562A1; RU2005112202A; WO2004037224A1; NL1024616A1; AU2003267763A1; CA2498276A1; JP2006505579A; UY28035A1; ZA200501979B; GT200300227A; AR041826A1; KR20050071611A; NO20051187L; NL1024616C; EP1562546A1; PL375603A1; PE20040471A1

Description

玖、發明說明：【發月所屬技術領域】發明領域本發明係關於芳基-雜環化合物如芳基旅嗓基-C秦C4 亞烯基雜環化合物包括哲思東(zipmsidGne)之可注射型貯釋配方’及其製備方S。舉例而言，本發明之可注射型貯釋配方容許活性芳基.雜環物質於病患肌肉崎_後之長日7間控制釋放。在-特定觀點中，本發明係關於一種源自哲思東懸浮液之藥物套組，可製備成可注射型貯釋配方。

t 先前 J 發明背景已知某些芳基·雜環化合物具有精神疾狀療效。哲思東為特定之氣氧，練芳基.雜環化合物，其為非典型之抗精神疾病藥物’常作為精神分裂症之治療。非典型之抗精神疾病藥物如哲思東提供了μ於傳統抗精神疾病藥物之優點，例如其副作用如錐體外徑症狀(EPS)發生率低，以及對於那些無法以傳統藥物治療的病患具有較大的療效。某些疾病如精神分裂症之治療特別困難，因其被視為異質性疾病，因而並非所有的病患對於相同的治療有相似的反應。病情純是精神分裂症㈣治療的主制顯在；亦即 ’病患對㈣療程之料症。㈣，—般料為實質的精杉裂症病錢衫或健部分能衫其治療。治療的耐雙性差會造成精神疾病的復發，從而抹滅了起初治療時所達到效果。 200418477

病患耐受性是一個問題，解決的方法有時是投予長效藥。也就是說，劑型係以單一投劑方式進行長期之緩釋治療。如此，反過來可簡化病患所需之投劑，因此減少了因較嚴格之療程所發生之不耐症。貯釋配方為此類劑型之一 5 ，其可以多種方式投藥包括肌肉注射。貯釋投劑注射為特定之配製，提供投劑處藥物之緩慢吸收，病患之療效每次可維持數天至數週。但是也有一些使用貯釋類型無法達成的例子。舉例而言，目前的習慣為，每日投予哲思東一或兩次，以即釋(IR)膠囊形式進行急性與長期之精神分裂症治 10 療，或以肌肉即釋注射形式投樂以進行精神分裂症病患煩躁之急性控制。

哲思東的溶解度差。的確，就前述肌肉即釋配方而言，即使是哲思東甲基磺酸鹽，其相較於其他已知哲思東鹽類一般而言較為可溶，但必須更為可溶，現今乃利用環糊 15 精，其描述於美國專利第6,232,304號，並作為本發明之參考資料。在哲思東方面，由於其溶解度差，故所製成的貯釋配方，其藥物不可過溶（以避免脹破）且釋放時間必須加長的情形，實際上並未提供適當的藥動學暴露效果。 20 因此，需要一種芳基-雜環化合物如哲思東的貯釋配方，其於一持續時間内可提供有效的藥物傳輸，以治療哺乳類動物包括人類的精神分裂症。特別的是，需要一種藥物套組以便於配製此一貯釋配方。【發明内容】 6 發明概要本發明的提出，在於發現經溶解之芳基雜環化合物，典型而言與立_放„(或訪性_之轉程度遠大 =此）’且可製成貯釋配方。在—觀點上，本發明針對一種 t物套組，其包含—芳基-雜環化合物如哲思東；其為經溶解或不經溶解；以及—組成液態載劑，包含-增點劑，其附帶條件為當料基·雜環化合物林聽解時，該水性液體更包含一助溶劑。 c 方式】較佳實施例之詳細說明本發明之藥物套組可提供便利之可注射型貯釋配方，其具備顯著之綠·雜環藥物溶解度。本發明套組所達成藥物裝載與傳輸之改善，係藉由助溶劑配合增黏劑以獲得貯釋效果之控制釋放。本發明適用於治療精神疾病如哺乳動物之精神分裂症，包括人類之治療。本發明亦適用於治療其他的失調與症狀’其係透過哲思東的給藥治療。因此本發明包含一些哲思東使用之申請案，如美國專利N0S. 6,245,766 ; 6,245,765 ;6,387,904 ; 5,312,925 ; 4,831，〇31 以及 1999年3月 17 日公佈之歐洲專利EP 0901789，以上均作為本發明之參考資料。本發明所使用之藥物化合物為芳基-雜環化合物，較佳為具有藥理活性如精神疾病效用。無所限制地，本發明實施例所使用之芳基-雜環化合物，其結構式如下： 200418477

5 10 15 其中 Ar為苄異硫唑基或其氧化物或二氧化物，可任擇地被氟基、氣基、三氟曱基、甲氧基、氰基或硝基取代；η為1 或2 ;以及苯環上的X與Υ與其形成苄硫唑基；2-胺苄硫唑基；苄異硫σ坐基；坐基；3-經坐基；朵基；氧$卜朵基，可任擇地被(^-(：3烷基、氣基、氟基或苯基取代，該苯基可任擇地被氯基或氟基；苄噁唑基；2-胺苄噁唑基；苄噁唑酮基；2-胺苄噁唑啉基；苄硫唑酮基；苄咪唑酮基；或苄三唑基取代。上述化合物之代表範例揭示於美國專利第 4,831，031號，並作為本發明之參考資料。在一實行中，本發明較佳為應用上述化合物，係苯環上的X與Υ，與其形成氧吲哚；更佳為之情況為，氧吲哚片段為6-氣氧吲哚-5-基。在另一較佳實行中，Ar為苄異硫唑基；而另一較佳實行中，η為1。與本發明相關之一較佳

化合物為哲思東，5-[2-[4-(1，2-苄異硫唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚基-2-酮，其結構式如下：

8 200418477 雖然此處所描述之芳基-雜環化合物可能由自由鹼基組成，不過較佳之情況為，此芳基-雜環化合物以藥學上可接受鹽類形式存在。”鹽類”一詞意指芳基-雜環化合物之藥學上可接受酸加成鹽類，包括哲思東。就本發明套組或配 5 方製備之目的而言，此鹽類可為無水形式或具備一個以上

的溶劑化物，例如水合物，包括其混合物。鹽類亦可以不同的聚合形式呈現。舉例而言，芳基-雜環哲思東之甲基磺酸鹽類可以二水合物或三水合物形式存在，其揭示於美國專利第6，110,918號與第6,245,765號，並作為本發明之參考 10 資料。無所限制地，較佳之鹽類選自包含甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、吩萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、天門冬胺酸鹽、乙基磺酸鹽與甲基磺酸鹽之群組。在一尤其較佳之實行中，就製備套組或配方之目的而言，芳基-雜環化合物為哲思東曱基磺酸鹽，更佳為三水合物形式。此處所稱“哲思東 15 (ziprasidone)”一詞，除非特別指明，意指包括所有此類哲思東，亦即哲思東游離鹼，以及哲思東之所有藥學上可接受鹽類，包括此鹽類之無水與水合形式。本發明之藥物套組提供一可注射型貯釋配方以傳輸芳基-雜環活性藥劑，其濃度可於一持續時間内有效治療如精 20 神分裂症等疾病，亦即於某一時間下之即釋注射系統。因此，本發明之可注射型貯釋配方進一步提供體内有效之活性藥量，以典型之注射量如常見的約0.1 ml至約3 mb約1 ml 至約2 ml而言，藥效至少可達約8小時。較佳之情況為，本發明所提供之注射量，其持續期至少約24小時；更佳之情 9 200418477 況為達到約1週；又更加之情況為約i週至約2週以上，包括約8週。舉例而吕，在哲思東方面，本發明之實行可傳輸至少約0.5至約350 mgA/ml之聍釋配方。因此，以注射量約1-2 ml而言，在一持續時間内，每次之注射可傳輸約1至約7〇〇 5 m§A。在另一貫施例中，一持續時間内可傳輸約1〇 mgA至約560 mgA之哲思東。在進_步之實施例中，一持續時間内 ’每次注射可傳輸約1〇 mgA (如5 mgA/ml)至約42〇叫八之哲思東(如210 mgA/ml)。在更進一步之實施例中，一持續時間内，每次注射可傳輸約1〇 mgA (如5 mgA/ml)至約28〇 10 mgA之哲思東(如140 mgA/ml)。在另—實施例中，一持續時間内，每次注射可傳輸約10mgA至約14〇mgA之哲思東(如 70 mgA/ml)。注射哲思東之傳輸時間較佳為如前面所述，亦即至少約8小時，較佳為至少約24小時，更加為至少則週至約2週，至約4週與至約8週亦為較佳之情況。 15 本發明之藥物套組包含至少兩種個別組件：1)一種經溶解或不經溶解之絲.雜環化合物，以及2)一種液體載劑以配製芳基-雜環化合物可注射型配方。液體載劑含有—二黏Μ，且當芳基-雜環化合物不經溶解時，其更含有一助、、六劑。當套組的兩個組件相接觸時，助溶劑可溶解芳基_雜環 2〇化合物，以提供此處所謂具備貯釋效應之配方。此二組二可為單一構造如雙反應室構造及其類似物之一部分；或更加之情況為，以個別之包裝供應，例如習知技藝之小瓶聿 ,類似物。因此，舉例而言，-第—包裝如小瓶裝，：含有芳基-雜環化合物，以及一第二包裝如小瓶裝，其含有 10 ^00418477 液體載劑及增黏劑與助溶劑，視需要而定。此-勹壯 =内部成份可互相混合之情況。在—較:二=佳瓶由玻璃或樹脂組成，且為透明或彩色如琥珀色。 ίο 15 的在本發明之套組實行中，芳基-雜環化合物為經溶解或不經溶解。“經溶解，，-詞及其變化用語意指雜環對於水呈有溶解度’且含量遠超過其自由形式或鹽類形式至某一程度，以提供本發明活性藥劑之長期（貯釋）系統性暴露。益戶: 限制地，雜環之“溶解，，可湘環糊精或其他助溶劑，以到增加溶解度之效果。因此’雜财騎輕個溶解並符合“經溶解，，之定義。相反地，“不經溶解，，—詞意指雜環所具備溶解度之_與/或减不足叫供前狀貯釋效應。在芳基·雜環為不經溶解之情況下，其液體_含有^ 劑’且進-步含有—助溶劑。在此實行中，^量的助^劑存於液體載劑中以溶解足夠之不經溶解雜環，達到貯釋2 可以理解的是，本發明套組具備多個實施例，且均代表本發明之論述。舉例而言，在一實施例中，芳基_雜環化合物足以溶解並提供所欲之貯釋效應；在此情況下，液體載刻可能但不需要含有任何助溶劑。此時，經溶解之芳義 20雜環化合物與環糊精以預先形成之複合物形式存在。在另一貫施例中，芳基-雜環化合物可部分溶解，但不足以達到所欲效應，亦即就本朗書之目的而言雜環為，，不經溶解” 。在此情況下，液體_含有至少足夠的助㈣以化解差異並溶解足夠之難不溶雜環部分，提供所欲效應。另― 11 200418477 實施例為’芳基-雜環化合物實本說明書之目的而言雜環為“㈣溶;溶解，亦即就載劑含有助溶劑以溶解足夠的 = 行中，芳基，環化合物為不經溶解且=釋效應。在貫助溶劑種_數量，較狀情㈣，有所= 環化合物接觸時，纽射最⑤ 夜體_與方基-雜生足以影響雜環的溶解度。舉例而古，=，此接觸之發至少約15分鐘，更佳之卜、，兩轉之接觸時間 45分鐘H t心”·、’ *射前必須消耗約15至約 45刀知的讀時間。如習知技藝中可領 ίο

時間可縮短至低於15八々^曰之處，本套組的波震加熱與/或使用超音波=二震動器、器及其類似物。又較佳之情況為、，則’授動如搖晃所組成之懸浮液，較佳為約丄分鐘以上，例如約2分鐘。

^求便利’本發明進-步提出哲思東為芳基雜環化合 15物。請務必了解，下列論述並非偈限本發明之範圍以及所描述方基雜ί衣化合物相關技術之應用。其他可達成本發明目的之技術亦可被借助並視為本發明實行之一部份。此處“mgA/ml”一詞意指關於芳基-雜環化合物如哲思東之重量（以mg表示），每ml組成物意指投藥量。就哲思東 2〇自由鹼基而言，其分子量為412.9。在一貫施例中，本發明之貯釋配方，包括相關之溶液量與懸液量，其哲思東濃度至少約0.5 mgA/ml至約350 mgA/ml，舉例而言，至少約60 mgA/ml。更佳之情況為，就哲思東而言，濃度為介於約70 mgA/ml至約280 mgA/ml 12 門的貝丁釋配方’包括介於約14〇mgA/mi至約ziOmgA/ml 之間的貯釋配方；較高濃度者亦屬於本發明之範圍。各種 /合解哲思東而得到不同給藥濃度的技術，無所限制地，可使用環糊精與其他助溶劑。車父佳之助溶劑為環糊精。環糊精為環募糖，其外表面具有羥基且中央空洞。環糊精的外表面通常是親水性，因此可以溶於水。而中空部分通常是疏水性。環糊精具有與外來物如哲思東形成複合物的能力。本發明所使用之環糊精…、所限制地’包括α，β，γ-環糊精、曱基化環糊精、經丙基-β-%糊精(HPBCD)、羥乙基-β-環糊精(HEBCD)、支鏈環糊精其中一或兩個葡萄糠或麥芽糖經酵素作用而連接於環糊精的環上、乙基-與乙基-羧甲基環糊精、二氫丙基環丰月精與^^院基_環糊精如硫丁基喊-β-環糊精（sbecd) 。％糊精可部份或全部不取代或取代，其如習知技藝所述，亦可使用環糊精混合物。本發明之較佳環糊精貯釋配方包括”環糊精、HPBCD、SBECD或其混合物；最佳者為SBECD 〇環糊精與哲思東之複合物可溶於水，其如美國專利第 6,232,304號所揭示，並作為本發明之參考資料。就本發明之目的而言’以―環糊精與哲思東之預先形成㈤態）複合物作為本發明套組的第—組件，或者環糊精可個別加入貯釋配方中以轉料東，仙加人_精㈣㈣黏劑或其他成分’作為本發明套組之部份第二組件。套組第二組件所使用之增黏劑包括習知技藝所揭示者 200418477 ，例如黏著水、藥學上可接受油類與油性試劑、聚合物試劑與其他非水性黏性載劑。較佳之增黏劑，無所限制地，包括纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、藻朊酸鹽、幾丁醣、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯鱗 5 、聚乳酸、聚甘醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚胺、聚尿燒、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二噁烧酮、聚縮醛、聚碳酸酉旨、聚原酸碳酸酯、聚偶磷氮、丁二酸酯、聚碳酸酯、聚(順丁稀二酸）、聚（氨基酸）、聚羥基纖維素、幾丁質、上述之共聚物與三元聚合物，及其結合物。較佳之纖維素衍生物 10 包括甲基纖維素、羧甲基鈉纖維素(NaCMC)或叛丙基甲基纖維素。較佳之聚乳酸、聚甘醇酸、其共聚物與三元聚合物包括聚-乳酸-共-甘醇酸(PLGA)。同時，本發明所述之辦黏劑為原位凝膠系統，例如硬脂酸(SA)與N-甲基。比洛烧酉同 (ΝΜΡ)混合物、醋酸異丁酸蔗糖酯、plga。

15 在第一個溶解實施例中，哲思東溶於環糊精如SBECD 之中，其中環糊精以約60% w/v之濃度存在，更佳之情況為，以約40%w/v之濃度存在，又更佳之情況為，以約3〇% w/v 之濃度存在。在另一個實施例中，貯釋配方包含一環糊精如SBECD，其濃度由約5%至約35%，尤其是由10%至約2〇% 20 。在一較佳觀點中，貯釋配方為水性懸浮液形式，其中增黏劑如NaCMC或其類似物存在於水中，如以滅菌水用於注射，其量足以使貯釋配方的黏度大於3.2 cps，較佳為介於約20 cps至約20〇Cps之間，更佳之情況為，介於約3〇叩§至約165cps之間。舉例而言，NaCMC可由約〇1% w/v至約3% 14 200418477 w/v之量存在，較佳為以約05%w/v至約2%w/v之量存在。可任擇地使用藥學上可接受界面活性劑；此處之界面活性劑可以如約1% w/v ;較佳為約〇·〇1至約〇·ΐ%之量存在·一較佳之界面活性劑為聚氧乙烯山梨糖醇酐醋，較佳之情況 5 為’聚山梨糖醇自旨（Tween 80) 0 在第二個溶解實施例中，一哲思東與環糊精複合物形成並分離為固體。此可溶之固體複合物可隨後懸浮於適告之黏質載劑’包括非水性增黏劑’其哲思東、環糊精複合物為不可溶。無所限制地，一預先形成固體複合物可由康乾 10前述第二實施例之高濃度溶液而得。凍乾之複合物可释浮於非水性增黏劑，無所限制地，包括芝麻子油如單硬脂酸銘(ALMS)膠化芝麻子油；以及原位成膠系統如硬脂酸(SA) 與NMP結合物。本發明套組之液體載劑（第二）組件可為配合水性或非 15 水性之溶解技術。在一較佳之實行中，液體載劑為水性，例如含有水以利於注射。液體載劑含有一種以上之前述增黏劑。在本發明套組之實施例中，不經溶解之哲思東可作為第一組件，較佳之情況為，若液體載劑為水性炅含有纖維素衍生之增黏劑；又較佳之情況為，液體載劑含有一環 20 糊精以作為助溶劑。增黏劑與助溶劑的量可視需要而變，例如基於此處之投劑參數，雖然套組貯釋配方之最終黏度必須大於3.2cps，但較佳為介於約30至約165cps。在一較佳之實施例中，藥物套組包含一第一包裝，其含有哲思東粉末，足以提供每天至少約mg至約3〇 mg之 15 200418477 ίο 15 20 量以持_至少約8小時，更佳為至少⑽小時少約1至約2週，考I —奴更仏為至 1思東較佳為哲思東甲基績酸鹽， t 辦鹽三水合物。-般而言，較佳之情 Γ:最化合物為實質之無水形式，例如粉末形 γ物已⑽卡化形式。更佳之情況為，若第一包裝 =Ϊ=:Γ所限制地，包括放射線或電子束滅菌。，伽瑪放麗二瑪或電子束放射線滅s ;最佳之情況為放射^丨曰4 ’甚而更佳之情況為，約4GkGy之伽瑪放射線劑篁，例如的】s 、5至約35 kGy，較佳為約25 kGy，尤其是針對哲思東甲基磺酸鹽。在本發明之-實施例中，第二包裝含有一濃度娜 w/v之壞_讀溶液；-濃度㈣G.1%w/v_%w/v之纖維素何生之增黏劑；較佳為由約0.5% w/v至約3% w/v。任擇地’於第二包裝同時亦存在—藥學上可接受界面活性劑，例如濃度為約1% Λ %WA^較佳之情況為，當芳基-雜環化合物為哲思東時，增黏劑為他⑽，較佳為濃度由約〇 1% w/v至約3% w/ν，較佳為由狐5% w/v至約2% w/v。液體載劑為水性，較佳為滅_水，以利於注射。助溶劑較佳為 SBECD ’其存於水中之濃度為由約5% w/v至約35% w/v ;

且亦存在任擇之界面活性劑，無所限制地稀山梨糖醇奸醋，例如聚山梨糖醇酿，TWeen 80 j更佳之情況為，界面活性劑以約〇·〇1至約〇1% w/v之濃度存在。注射之水量’難讀況為，每纽射提供則簡^之注 16 200418477 射量。較佳之情況為，第二包裝及其内容物以適當之工具滅菌，例如121t：之蒸氣壓力（壓力鍋)滅菌約15分鐘。

在一實施例中，本發明之藥物套組包含一已滅菌、微米化之（不經溶解）哲思東甲基磺酸鹽三水合物粉末之第一 5 小瓶，較佳之情況為，約239mg之量（等於約175 mgA之哲思東）；以及一水性載劑之第二小瓶，其含有滅菌水以利於注射、SBECD約30% w/v、NaCMC約0.5% w/v，以及聚山梨糖醇酯(Tween 80)約0.02% ;水性載劑總量因而構成約3 ml之第二小瓶。此實行之藥物套組可用以製備2.5 ml之70 10 mgA/ml哲思東水懸浮液。

在本發明的多個實施例中，套組由不經溶解的哲思東( 小瓶1)與一助溶劑（SBECD)以及任擇之一界面活性劑 (Tween 80)所組成，並溶於水中以利於注射，其水懸浮液中含70 mgA/ml哲思東，例如表1所提供之肌肉貯釋注射。表2 15 提供了本發明實施例中製備水懸浮液如肌肉注射之套組，包含140 mgA/ml哲思東與210 mgA/ml哲思東。 20 17 200418477 表1 各種結合物小瓶與投劑指示以配製70 mgA/ml之肌肉貯釋注射水懸浮液配方編號小瓶1 :藥物粉末小瓶2 :載劑投劑指示 1 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.5% NaCMC 配製並立即投劑 2 加工藥物 30% SBECD + 0.5% NaCMC 配製並立即投劑 3 藥物：複合物比1 : 1 0.5% NaCMC與 0.1% Tween 80 配製並立即投劑 4 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.5% NaCMC + 0.1% Tween 80 50°C反應1小時後投劑 5 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.1% Tween 80 配製並立即投劑 6 哲思東甲基磺酸鹽 40% SBECD + 0.5% NaCMC 配製並立即投劑 7 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.5% NaCMC + 0.1% Tween 80 50°C反應1小時後投劑 8 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.1% NaCMC + 0.02% Tween 80 30°C反應1小時後投劑 9 哲思東甲基磺酸鹽 30% SBECD + 0.5% NaCMC + 0.02% Tween 80 30°C反應1小時後投劑 10 哲思東曱基磺酸鹽 30% SBECD + 0.25% NaCMC + 0.02% Tween 80 30°C反應1小時後投劑

18 10 200418477 Μ 兩小瓶之各種結合物與投劑指示以配製140與210mgA/ml含10與 20% SBECD載劑之水懸浮液配方編號小瓶1:藥物粉末小瓶2 :載劑投劑指示 1 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 1.5%NaCMC 7LF ，10%SBECD， 0.1% Tween 80 4.6 ml 於15至45分鐘内配製及投劑 140mgA/ml 於 10%SBECD 載劑 2 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 0.5%NaCMC 7H3SF， 20%SBECD， 0.1%Tween 80 4.6 ml 於15至45分鐘内配製及投劑 140mgA/ml 於 20%SBECD 載劑 3 一哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 1.5% NaCMC 7LF ，10% SBECD， 0.1% Tween 80 2.9 ml 於15至45分鐘内配製及投劑 210mgA/ml 於 10%SBECD 載劑 4 哲思東甲基磺酸鹽 735 mgA/瓶 0.5% NaCMC 7H3SF，20% SBECD ^ 0.1% Tween 80 2.9 ml 於15至45分鐘内配製及投劑 210mgA/ml 於 20%SBECD 載劑

5 下列範例僅為說明；故不可被理解為限制了本發明的範疇及精神。

範例1 本發明所述藥物套組之一實施例，其製備如下：小瓶-1 :預先清洗一 10 ml Amber玻璃瓶，並加入約239 10 gms哲思東甲基磺酸鹽三水合物(相當於每小瓶約175 mgA) 。將小瓶塞緊，隨後以25 kGy ±10%劑量之伽瑪放射線滅菌。小瓶-1如本發明所示含有239 mg之滅菌哲思東甲基磺酸鹽三水合物，相當於175 mgA的哲思東。小瓶-2 :包含增黏劑與助溶劑之一水性液艚之製備如 15 下：大約15 mg的NaCMC 7H3SF分散於約1600 mg的水中以 19 200418477 利於注射，室溫下以350 RPM攪拌2小時直到完全溶解，達到NaCMC之水合。隨後，攪拌時溶解900 mg的SBECD於 NaCMC溶液中。加入約0.6 mg的聚山梨糖醇酯並補水以利於注射，使總注射水量達到2441.4 mg。最終溶液以含有1〇 5 μπι聚丙烯濾膜及6 μπι聚丙烯濾膜之濾膜機過濾。將初步之濾液丟棄並收集隨後之濾液。將約3 ml的隨後濾液加入一 10 ml Flint第一型玻璃瓶。將小瓶堵住，並隨即以約m〇c 蒸氣滅菌約15分鐘。小瓶-2如本發明所示為一含有3〇% w/v SBECD、0.5% w/v NaCMC與0.02% 聚山梨糖醇酯（Tween 10 80)的水性載劑(3 ml)。範例2

本範例闡釋了哲思東於配製後一段時間内的溶解情形。第一組15個藥物套組之配製係依據範例丨所示。代表本發明另一實施例的第二組15個藥物套組之配製係使用與範例 15 1相同之步驟，但事實上增黏劑為NaCMC 7LF而非NaCMC 7H3SF。NaCMC 7LF的黏度低於NaCMC 7H3SF。每個套組配製成下列之可注射型水懸浮液貯釋配方：約2·3 ml的水性載劑由小瓶取出並注入含有哲思東粉末的小瓶-1。每一實施例溶解情況之決定係利用前述之15個 20套組，其方式為5個不同時間點各有3個套組-亦即，起始、 15分鐘、30分鐘、60分鐘與24小時。在每個時間點上，3個套組的懸浮液以〇·22 μπι的濾膜過濾，獲得澄清之上清液以分析。”起始”時間點小瓶之設計係於配製後立即以HpLC分析。最終溶解情況如表3所示。 20 200418477 表3 時間 0.5% NaCMC 7LF 平均濃度± SD (mgA/ml) 0.5% NaCMC 7H3SF 平均濃度± SD (mgA/ml) 起始（η =3) 14·2±1·19 18.1 ± 0.48 15分鐘（η =3) 21.4 ± 0.14 20·5 ± 1·21 30分鐘（η =3) 22·2 ± 0·17 21.5 ± 0.05 60分鐘（η =3) 22.0 ± 0.36 21.6 ± 0.46 24小時（n =3) 24.7 ± 0.48 23.8 ± 0.12

由表3可知，15至60分鐘期間之濃度高峰約為21至22 mgA/ml ;之後溶液中哲思東的濃度只有微量增加，並與載 5 劑黏度無關。因此高黏度之溶液不影響哲思東溶解度。當配製時，病患接受15至60分鐘之懸浮液貯釋配方投劑時，溶液中的藥量並不產生任何差異。因為哲思東的濃度在15 分鐘後不會發生顯著的變化，此為本發明實施例之較佳實行，利用此約15至約60分鐘之平順期，更佳之情況為，在 10 投劑前懸浮液預先配製約15至約45分鐘。

範例3 本範例闡釋了本發明之140 mgA/ml與210 mgA/ml可注射型哲思東水懸浮液貯釋配方的溶解情形。每個套組(140 mgA/ml哲思東與210 mgA/ml哲思東）配 15 製成下列之可注射型水懸浮液貯釋配方：小瓶内裝入959 mg哲思東並以4·4 ml載劑配製以產生5 ml的140 mgA/ml懸浮液，以及小瓶内裝入1438 mg哲思東並以4.2 ml載劑配製以產生5 ml的210 mgA/ml懸浮液。在載劑以5-cc注射器配合 18G針頭之注入後，每個小瓶以手動搖晃2分鐘並靜置至所 21 人之日守間。樣本收集之前，可另外搖晃2分鐘（除了起始組、卜）樣本於起始、15分鐘、45分鐘、3小時、6小時與 t等日守間點收集。每個時間點與配方成分以兩個套組或對小瓶進行。樣本以5〇〇〇 rprn於25°C下離心5分鐘。收集上β液並以〇·45μπι濾膜（載劑具有1〇% SBECD)過濾，或先通過Ιμιη而後〇 45μιη濾膜（載劑具有2〇% sbecd，故黏度高 )。澄清之上清液用以製備HPLC樣本，並分析溶液中之藥物濃度，即溶解度。由以下結果可知，配方中哲思東之溶液濃度明顯高於哲思東甲基磺酸鹽的溶解度。 10 表4

配製140 mgA/ml肌肉貯釋注射水懸浮液之溶解情形：載劑含10% SBECD 載劑含20% SBECD 時間 1.5% NaCMC 7LF » 10% SBECD，及0.1% Tween 80於水中 0.5% NaCMC 7H3SF， 20% SBECD，及0.1% Tween 80於水中平均濃度± SD (mgA/ml) 平均濃度± SD (mgA/ml) 起始（η =2) 8.11 ± 0.05 13.97 ± 0.47 15分鐘（η =2) 9.22 ± 0.06 17.68 ± 0.35 45 分鐘（η =2)η 9.24 ± 0.20 17.73 ± 0.18 3小時（η =2) 8.89 ± 0.05 17.72 ± 0.24 6小時（η =2) 9.18 ± 0.09 17.54 ± 0.35 24小時（η =2) 9.53 ± 0.19 17.39 ± 0.37

NaCMC 7LF與NaCMC 7H3SF為低與高黏度等級之NaCMC。 22 15 200418477 表5 配製210 mgA/ml肌肉貯釋注射水懸浮液之溶解情形：時間載劑含10% SBECD 載劑含20% SBECD 1.5% NaCMC 7LF，10% SBECD，及0.1% Tween 80於水中平均濃度± SD (mgA/ml) 0.5% NaCMC 7H3SF， 20% SBECD，及0.1% Tween 80於水中平均濃度± SD (mgA/ml) 起始（η =2) 8.52 ± 0.22 17.40 ± 0.14 15分鐘（η =2) 9.17 ± 0.14 18.07 ± 0.49 45 分鐘（η =2) 9.17 ± 0.05 17.80 ± 0.56 3小時（η =2) 8.94 ± 0.27 17.29 ± 0.40 6小時（n =2) 9.23 ± 0.08 18.18 ± 0.17 24小時（η =2) 9.14 ± 0.13 17.56 ± 0.38

NaCMC 7LF與NaCMC 7H3SF為低與高黏度等級之NaCMC。

5 範例4 本範例闡述了依據範例1藥物套組製備之貯釋配方藥動學情況。製備範例1之一套組，係以約2.3 ml之小瓶_2水性載劑注入小瓶-1中以提供2.5 ml的70 mgA/ml哲思東水懸浮液。配製後，小瓶搖晃約1分鐘，其後靜置約15分鐘，隨 10 即繼續搖晃約1分鐘。黏度介於約31至165 cps之間。以一22 針規格、1-1.5吋之針頭裝載2 ml的貯釋配方，因而配製一劑量約140 mg的哲思東。本發明套組水懸浮液貯釋配方，其藥動學(PK)表現係針對小獵犬而研究並作下述之比較：比較樣本（1): 一即釋 15 配方包含經溶解的哲思東，但無增黏劑；以及比較樣本(2) :一水懸浮液包含增黏劑(SBECD)與不經溶解的哲思東。 23 200418477 其結果如下：比較樣本（1)顯示無貯釋效應，亦即哲思東的血清濃度無法在48小時後計量；其持續之濃度表現不存在於血清。比較樣本(2)顯示哲思東的血清濃度為4.6 j： 2.4 ng/ml (為12-336小時之平均值）。本發明另一方面顯示一血 5 清濃度12·9 ± 3·7 ng/ml的哲思東，其代表一貯釋效應比下一個最接近的樣本，即比較樣本(2)，增加約280%的情況。範例5

表6顯示依據本發明藥物套組製備含14〇 mgA/ml哲思東與210 mgA/ml哲思東之水懸浮液貯釋配方之藥動學表現 10 。除了哲思東以外，每種配方包含0.1% Tween 80;包含10% SBECD之配方另含有1.5% NaCMC 7LF;以及包含20% SBECD之配方另含有0.5% NaCMC 7H3SF。這些數據的獲得，係以六組小獵犬（組別A-F)經注射由範例4所述之指定貯釋配方。其結果以ng哲思東/ml血漿表示： 15 表6 時間組別A : 140 mgA/ml 於含 10% SBECD 之載劑 ;1 ml 注射量組別B : 組別C : 組別D : 組別E : 組別F : 140 mgA/ml 於含 10% SBECD 之載劑 ;2 ml 注射量 210 mgA/ml 於含 10% SBECD 之載劑；1 ml 注射量 140 mgA/ml 於含 20% SBECD 之載劑 ;1 ml 注射量 210 mgA/ml 於含 20% SBECD 之載劑 ;1 ml 注射量 210 mgA/ml 於含 20% SBECD 之載劑 ;2 ml 注射量 1週 (168 h) 25.1 26.5 23.4 30.3 36.0 46.2 2週 (336 h) 40.8 75.2 23.8 22.3 33.8 58.0 3週 (504 h) 10.9 20.6 7.71 7.69 9.30 17.0 24 200418477 範例6 本範例闡述了製備一經溶解性哲思東固體，其適用於本發明藥物套組之一實施例中。經溶解性哲思東在此可指一預先形成的哲思東與環糊精複合物。哲思東甲基磺酸鹽三水合物與環糊精3]8£(：^預先形成複合物的分離，其製備如下。分離的哲思東_SBECD複合物固體形式可提供作本發明藥物套組之一組件。在一實施例中，套組之其他組件包含一液體載劑，其用於配製貯釋配方時，複合物不可溶而形成一哲思東非水懸浮液之情況。 1095.3克投料量之溶液於go t水浴下製備。在 SBECD/谷於注射之滅菌水後(SWFI)，再加入哲思東甲基磺酸鹽三水合物。在整個過程中，溶液以磁石攪拌。藥物溶液(82mgA/ml)以〇·45 μπι濾膜過濾，並將2ml之溶液分裝至 20 ml玻璃瓶中。 15 上述製備之溶液瓶隨後凍乾以獲得冷凍乾燥之哲思東 SBECD複合物固體。；東乾循環之進行條件如下：丨)冷;東步驟恤度為-55C，且rc/分鐘；2)初步乾燥：由-55ts_32 C，皿〇5°C/分鐘，於-饥下持續7天，真空i〇〇mTorr ; 20

Y人乾燥·由-32c至8°c，且〇.l°C°C/分鐘，於8°c下持續20小時，直允7Π ” UmT〇rr。複合物包含約80mgA/ml哲思東與約 56% SB£eD。、東乾之複合物樣本可懸浮於各種生物適合之緩釋非水陡載剤。廷些配方，以及血清哲思東濃度，於處理小獵犬後之結果可由表7所示： 25 200418477 表7 編號貯釋配方 12-336小時内之平均血清中濃度（ng/ml) 1 懸浮於2%單硬脂酸鋁(ALMS) 膠化芝麻子油 (60 mgA/ml ; 2 ml注射量） 18 ng/ml 2 懸浮於100-300 mg硬脂酸 (SA)/NMP (70 mgA/ml ; 2 ml注射量） 18.76 ng/ml 範例7 本範例闡述了本發明套組實施例之多種具代表性之劑 5 量實行。提供依據範例1之一套組。配製以產生可注射型貯釋配方之情形如下：以一3 ml Luer-Lok注射器配合22G 1或1.5吋針頭由小瓶-2抽取2.5 ml的液體載劑。移除氣泡(例如以輕彈方式）。在注射器上標示出2.3 ml載劑容量處。攪動小瓶-1(例如以 10輕彈方式）以確定哲思東位於瓶底。將注射器内之液體載劑注入小瓶-1，小瓶-1必須擺正。再次攪動小瓶。(例如以輕彈方式），以翻動任何位於瓶底之哲思東。在注射器與針頭由小瓶-1移出之前，釋放注射器的活塞以降低瓶内產生的正壓。注射裔與針頭移出時不擠壓活塞。攪動最終之懸浮 15液(例如混合、搖晃)2分鐘。小瓶隨後靜置30±15分鐘。投劑前，懸浮液小瓶再次攪動(例如搖晃）2分鐘。投劑時，一適當注射器配合22G，1或1.5忖針頭（或16-21針規格針頭），用於抽取適量之均勻懸浮液。輕彈管筒以移去氣泡。在注射器上標示出適量之懸浮液位置，以傳輸7至i4〇mgA之劑量 26 200418477 ，如表8所示。表8 傳輸劑量 (mgA) 注射器類型投劑量（ml) 實際傳輸劑量，平均值± SD (mgA) 7 1-ml B-D Luer-Lok 注射器 0.1 ml 7·13 ± 0.21 70 1-ml B-D Luer-Lok 注射器 1 ml 69.08 ± 1.05 140 3-ml B-D Luer-Lok 注射器 2 ml 136.23 ± 2.39

5 【圖式簡單說明】 (無）【圖式之主要元件代表符號表】 (無）

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Claims

200418477 拾、申請專利範圍： 1. 一種藥物套組，其包含有： (i) 一經溶解或不經溶解之芳基-雜環化合物；以及 (ii) 一液體載劑，包含有一增黏劑，但其附帶條件 5 為當該芳基-雜環化合物不經溶解時，該液體載劑更含有一助溶劑。

2. 如申請專利範圍第1項之藥物套組，其中該芳基-雜環化合物係哲思東(ziprasidone)。 3. 如申請專利範圍第1或2項之藥物套組，其中該助溶劑係 10 環糊精。 4. 如申請專利範圍第3項之藥物套組，其中該係γ-環糊精、β-環糊精、羥丙基个環糊精(HPBCD)、丁基醚-β-環糊精（SBECD)或其混合物。 5. 如申請專利範圍第1、2、3或4項之藥物套組，其中該增 15 黏劑包含纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、藻朊酸鹽

、幾丁醣、葡聚糖、明膠、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚乳酸、聚甘醇酸、聚己内酯、聚酸酐、聚胺、聚尿烷、聚酯醯胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚縮醛、聚碳酸酯、聚原酸碳酸酯、聚偶磷氮、丁二酸酯、 20 聚碳酸酯、聚（順丁烯二酸）、聚（氨基酸）、聚羥基纖維素、幾丁質、上述之共聚物或三元聚合物、醋酸異丁酸蔗糖酯、聚-乳酸-共-甘醇酸(PLGA)、硬酯酸/Ν-甲基吡咯烷酮(ΝΜΡ)，或其等之組合。 6. 如申請專利範圍第5項之藥物套組，其中該纖維素衍生 28 200418477 物包括甲基纖維素、羧甲基鈉纖維素或羧丙基甲基纖維素；且其中該聚乳酸、聚甘醇酸、其共聚物或三元聚合物包括聚-乳酸-共-甘醇酸。 7. 如申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之藥物套組，其 5 中該液體載劑(ii)更含有一藥學上可接受之界面活性劑。 8. 如申請專利範圍第7項之藥物套組，其中該界面活性劑係聚氧乙烯山梨糖醇酐酯。 9. 一種可注射型貯釋配方之藥物套組，其包含有： (i) 一第一組件，含有哲思東(ziprasidone);以及 10 (ii) 一第二組件，含有一環糊精水溶液、一纖維素衍生之增黏劑，以及任擇地一藥學上可接受之界面活性劑。 10. 如申請專利範圍第9項之可注射型貯釋配方之藥物套組，其中該哲思東係以一足以提供至少約0.5至約350 mg/ml之量存在；該環糊精係以一足以形成至高為約 15 60% w/v之濃度存在；該纖維素衍生之增黏劑係以一為約0.5至約3% w/v之濃度而存在；以及該界面活性劑係以一足以形成至高為約l%w/v之濃度而任擇地存在。 11. 如申請專利範圍第10項之可注射型貯釋配方之藥物套組，其中該哲思東係以一足以提供每毫升至少約10 m g A 20 至約210 mgA之量存在於該貯釋配方。 12. 如申請專利範圍第10或11項之藥物套組，其中該哲思東係哲思東甲基磺酸鹽；該環糊精係SBECD ;該纖維素衍生之增黏劑係NaCMC ;以及該任擇之界面活性劑係聚氧乙烯山梨糖醇酐酯。 29 200418477 13. —種用於製備哲思東（ziprasidone)肌肉貯釋注射配方之藥物套組，其包含有： (i) 一第一組件，含有無菌化、微米化之哲思東甲基石黃酸鹽；以及 5 (ii) 一第二組件，含有水溶液：水用以注射；SBECD 的量足以形成該貯釋注射配方中之約5%至約35% w/v 濃度；NaCMC的量足以形成該貯釋注射配方中之約 0.1%至約3% w/v濃度；以及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯的量足以形成該貯釋注射配方中之至高為約l%w/v之濃度； 10 其中該（ii)之溶液係以一足以提供約1至約3 ml注射量之量存在，且該⑴之哲思東係以一每日有效傳輸約10至約 30mg且以該注射量持續約1至約2週之量存在。 14. 一種製備可注射型貯釋配方之方法，其包含有：令一實 15 質經溶解或不經溶解之無水芳基-雜環化合物，與一含有增黏劑與任擇地一藥學上可接受之界面活性劑的水性液體相接觸，以形成一懸浮液，但其附帶條件為當該芳基-雜環化合物為不經溶解時：a)該水性液體更包含一助溶劑，且b)於注射該貯釋配方之前，該接觸時間足以 20 使該芳基-雜環化合物有效溶於該助溶劑。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該芳基-雜環化合物為不經溶解之哲思東；該助溶劑為環糊精；以及該增黏劑為纖維素衍生物。 30 200418477 柒、指定代表圖： (無） (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無) 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：