CN1703198A - 呈混悬剂形式的芳基杂环活性物质的贮库制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制备可注射的芳基杂环药物化合物，如齐拉西酮的贮库制剂的药物盒，以及制备所说的贮库制剂的方法。

Description

呈混悬剂形式的芳基杂环活性物质的贮库制剂
                        发明领域
本发明涉及芳基杂环化合物的可注射贮库(depot)制剂，所述芳基杂环化合物例如芳基哌嗪基-C2和-C4亚烷基杂环化合物，包括齐拉西酮；和制造所述制剂的方法。本发明的可注射贮库制剂通过例如肌内(IM)注射给予患者后允许活性芳基杂环物质长时间的控制释放。在特定的方面，本发明涉及一种药物盒，由该药物盒可制备适用作可注射贮库制剂的齐拉西酮混悬剂。
                        发明背景
已知某些芳基杂环化合物具有治疗精神病的(psychotropic)作用。尤其齐拉西酮是氯羟基吲哚类芳基杂环，它是一种非典型抗精神病药物，经常被处方用于精神分裂症的治疗。非典型抗精神病药如齐拉西酮在它们与副作用，如锥体束外症状(EPS)的更低发生率相关的范围内，提供比传统抗精神病药物明显的优势，并赋予患者更大的治疗效果，所述患者在其它情况下对更多的传统药物疗法无应答。某些疾病，如精神分裂症，因为认为它们是异质性疾病，由此不是所有患者对相同的治疗方案都作出相似的反应，所以特别难给药治疗。使疾病恶化这是通常伴随精神分裂症的长期治疗的问题；即，患者对他们的剂量方案的非顺从性。事实上，通常认为，很多精神分裂症患者不顺从或只是部分顺从他们的药物治疗。不好的顺从性可引起精神病状况复发，由此使通过第一治疗获得的任何益处无效。
当患者顺从性是一个问题时，有时不得不采取药物的长效剂型。也就是，单次给药导致药物长时间持续释放的剂型。这，反过来，简化了患者需要坚持的剂量方案，从而减少了如更严格方案的不顺从的机会。在这类剂型中是贮库制剂，该制剂可以包括肌内注射的不同方式被给予。特异配制贮库剂量注射剂以提供从施用部位缓慢的药物吸收，通常一次保持患者体内相同的治疗水平达数天或数周。但是存在贮库形式的使用不适用的情况。例如，在当前的实施中，每天一次或两次给予呈即时释放(IR)胶囊形式的齐拉西酮用于精神分裂症的急性和长期治疗；或给予肌内即时释放注射剂形式用于精神分裂症患者中焦急不安的急性控制。
齐拉西酮溶解性差。确实，对于前面所说的肌内即时释放制剂，即使齐拉西酮甲磺酸盐，该盐相对于其它已知的齐拉西酮盐通常是可溶的，必须进一步被增溶，目前使用如在美国专利No.6,232,304(通过参考将此专利并入本文)中描述的环糊精，以使它有效。
就齐拉西酮来说，已经发现其差溶解性，这暗示易制成贮库制剂，贮库制剂中药物不应太可溶(避免突溶)，必须延长释放)，当被如此构成贮库制剂时，事实上不提供足够的药物动力学暴露。
因此，需要芳基杂环化合物如齐拉西酮的可注射贮库制剂，该制剂可以在一段持续时间内以有效治疗包括人类的哺乳动物中的精神分裂症的浓度提供药物递送。尤其是，需要能被便利使用的药物盒以制备这类贮库制剂。
                        发明概述
本发明以如下发现为前提：可令人惊奇地将通常与即时释放相联系(或者以甚至大于即时释放的水平)的增溶形式的芳基杂环类制备成贮库制剂。一方面，本发明涉及一种药物盒，该药物盒包含芳基杂环化合物，例如齐拉西酮；所述芳基杂环化合物可以是增溶的或者末增溶的；和由粘性物质组成的构造液体载体，条件是所述芳基杂环化合物是末增溶的，所说的含水液体进一步包含增溶剂。
                        发明详述
本发明的药物盒便利地提供一种可注射的贮库制剂，该制剂具有所述芳基杂环药物在该制剂中显著更高的溶解性。本发明的盒通过协作地使用增溶剂和粘性物质以得到代表贮库作用的控制释放而获得了这种改进的药物装载和递送。
本发明在治疗需要这样治疗的包括人类的哺乳动物中的精神疾病例如精神分裂症中是有用的。本发明在治疗障碍和状况中也是有用的，齐拉西酮给药促进所述障碍和状况的治疗。因此，本发明具有应用，在该应用中齐拉西酮应用被显示，例如，在美国专利Nos.6,245,766、6,245,765、6,387,904、5,312,925、4,831,031；和1999年3月17日公开的欧洲EP 0901789中，通过参考将所述专利全部并入本文。
预期用于本发明的药物化合物是芳基杂环类，优选具有药理学活性，例如治疗精神病效应的那些。
不限制，属于本发明实施的实施方案的芳基杂环化合物具有如下结构：
Figure A20038010115700061
其中
Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，各自任选被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代：n是1或2；和
X和Y与它们所连接的苯基一起形成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选被一至三个(C1-C3)烷基，或氯、氟或苯基中的一个取代的羟吲哚基，所说的苯基任选被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基(benzoxazolonyl)；2-氨基苯并噁唑啉基(2-amionbenxozazolinyl)、苯并噻唑酮基(benzothiazolonyl)、苯并咪唑啉酮基(benzoimidazolonyl)、或苯并三唑基。在美国专利No.4,831,031中发现落入前述定义的化合物的代表性实例，通过参考将该专利并入本文。
在一种实施中，本发明优选适用上述化合物，其中X和Y与它们所连接的苯基一起形成羟吲哚；更优选地，所述羟吲哚部分是6-氯羟吲哚-5-基。在另一种优选的实施中，Ar是苯并异噻唑基；在还另一种优选的实施中，n是1。本发明涉及的特别优选的芳基杂环是齐拉西酮，5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑(benzisothiazol)-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，该化合物具有如下结构：
虽然可将本发明描述的芳基杂环化合物构造为游离碱，但优选芳基杂环化合物以药物上可接受的盐存在。在这一点上术语“盐”意指芳基杂环，包括齐拉西酮的药物上可接受的酸加成盐。为制备本发明盒或制剂的目的，所述盐可以是无水的或呈一种或多种溶剂合物的形式，例如水合物，包括其混合物。所述盐还可以不同的多晶形的形式存在。仅举例，如在美国专利No.6,110,918和6,245,765中公开的芳基杂环齐拉西酮的甲磺酸盐可以二水合物或三水合物形式存在，通过参考将该两项专利并入本文。不限制，从由甲苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、苯磺酸盐(besylate)、天冬氨酸盐、乙磺酸盐(esylate)和甲磺酸盐组成的组中选择优选的盐。在特别优选的实施中，所述芳基杂环是齐拉西酮甲磺酸盐，更优选地是呈为制备所述盒或制剂目的三水合物形式。术语“齐拉西酮”，如本文所使用的，除非另有说明，包括齐拉西酮的所有这类形式，即齐拉西酮游离碱，以及齐拉西酮的药物上可接受盐，包括这类盐的无水形式和水合形式。
本发明的药物盒提供一种可注射的贮库制剂，该制剂在持续时间内，即持续超过由即时释放注射系统得到的时间的时间，以有效治疗疾病例如精神分裂症时的浓度，递送所述芳基杂环活性物质。因此作为进一步定义，使用典型的注射体积，例如大约0.1ml到大约3ml，通常是大约1ml到大约2ml，本发明的可注射贮库制剂提供，例如，持续至少约8小时的活性成分的有效血浆水平。优选地，使用前面所说的注射体积，本发明提供的持续期是至少约24小时；更优选地直到大约一周；还更优选地从大约1周至大约2周或更长，包括直到大约8周。例如，就齐拉西酮来说，本发明的实施可递送至少约0.5到约350mgA/ml贮库制剂。因此，以约1-2ml的注射体积，在维持时间内每次注射可递送约1到约700mgA。在另一个实施方案中，在维持时间内递送了约10mgA到约560mgA齐拉西酮。在还一个实施方案中，在维持时间内每次注射递送了约10mgA(例如5mgA/ml)到约420mgA齐拉西酮(例如210mgA/ml)。在还进一步的实施方案中，在维持时间内每次注射递送约10mgA(例如5mgA/ml)到约280mgA(例如140mgA/ml)齐拉西酮。在另一个实施方案中，在维持时间内每次注射递送约10mgA到约140mgA(例如70mgA/ml)齐拉西酮。通过注射递送这类量的齐拉西酮的优选时间期间如上所述，即至少约8小时，优选至少约24小时，更优选至少约1周直到约2周，直到约4周以及优选直到约8周。
本发明的药物盒由至少两个分开的组分组成：1)增溶的或者未增溶的芳基杂环化合物，和2)用于将芳基杂环化合物构造成可注射制剂的液体载体。所述液体载体含有粘性物质，以及当所述芳基杂环是如本文所定义的未增溶的时，它还含有增溶剂。当使所述盒的两种组分接触时，增溶剂起使芳基杂环充分溶解的作用以获得由此预期的贮库效应。所述两种组分可以是一个整体结构，例如双室实体等的部分；或更优选地是以分开的包装，例如本领域中已知的瓶等提供它们。因此例如，第一包装，例如瓶，含有芳基杂环，和第二包装，例如瓶，含有具有粘性物质和增溶剂，如果需要的话，的液体载体。优选使所述包装成形以允许将一个组分的内容混合到另一个组分中。在优选的实施中，所述瓶由玻璃或树脂制成并且是透明或有色的，如琥珀色。优选玻璃更优选琥珀色玻璃用于芳基杂环化合物。现将进一步描述构成本发明盒的两种组分。
在本发明盒的实施中，所述芳基杂环化合物可以是增溶的，也可是未增溶的。术语“增溶的”和如本文使用的该术语的有关变体是指，所述杂环具有水中的溶解性，该溶解性是其游离或盐形式过量以在一定程度上足以以本发明设想的治疗水平提供延长的(贮库)活性物质系统暴露的持续时间。不限制，使用环糊精或其它增溶剂可“增溶”所述杂环以达到本发明预期的增加的溶解度。因此，所述杂环可被部分或全部溶解并满足“增溶的”定义。相反地，术语“未增溶的”和如本文使用的该术语的有关变体是指所述杂环具有溶解性，该溶解性是在性质上和/或程度上不足以提供如预期的前面所说的贮库效应。在芳基杂环是未增溶的条件下，包含粘性物质的液体载体还含有增溶剂。在这种实施中，在液体载体中存在足够量的增溶剂以使足够的未增溶的杂环增溶以使它可溶，适于想要的贮库目的。
将理解，本发明盒的各种实施方案是可适用的，并且全部都在本发明的预期范围内。例如，在一个实施方案中，所述芳基杂环化合物被充分溶解以提供想要的贮库效应；在这种情况下，所述液体载体可以，但不必须，含有任意另外的增溶剂。在这一点上增溶的芳基杂环可呈与例如本文描述的环糊精预先形成的复合物形式。在另一个实施方案中，所述芳基杂环可被部分溶解，但不足以达到想要的效果，即所述杂环类为了本说明书的目的是“未增溶的”。在这种情况下，液体载体含有至少足够的增溶剂以补足差额使足够的仍然未溶增的杂环溶解以提供想要的效果。另一个实施方案是其中芳基杂环基本上一点也未增溶，即为了本说明书的目的它是“未增溶的”。在这种情况下，液体载体含有足够的增溶剂以使足够(如果基本未增溶，全部)杂环溶解以获得贮库效应。在芳基杂环是未增溶的并且液体载体含有所需类型和数量的增溶剂的实施中，优选的是，在将液体载体与芳基杂环化合物接触时，在注射所得到的贮库制剂前，该接触发生一段足以产生所述杂环的增溶作用的时间。例如，所述两种组分应被允许接触至少约15分钟，更优选地，应经过约15分钟到约45分钟以在注射前产生增溶。如将被本领域中技术人员理解的是，通过例如加热和/或使用超声波仪、漩涡器、混合器等，这个时间可被缩短至少于15分钟。进一步优选的是，刚刚在注射前，振荡，如振动构造的混悬剂、优选约1分钟或更长时间，例如大约2分钟。
为方便起见，现将齐拉西酮作为芳基杂环化合物的例子进一步描述本发明。将要理解的是，下面的讨论不限制本发明的范围以及此后描述的技术适用于且可被适合于如本文所公开的芳基杂环类族。在发明范围内也可以实施和想到达到所述目的的其它技术。
如本文使用的术语“mgA/ml”是指每毫升组合物(应用该术语至该组合物)，芳基杂环化合物，例如齐拉西酮的重量(以毫克计)。就齐拉西酮游离碱来说，分子量＝412.9。
在一个实施方案中，在本发明的贮库制剂中齐拉西酮浓度是约0.5mgA/ml到约350mgA/ml，例如至少约60mgA/ml，该浓度可包括溶液中的量和所属混悬剂中的量。就齐拉西酮来说更优选地是，浓度在约70mgA/ml到约280mgA/ml之间贮库制剂，包括约140mgA/ml到约210mgA/ml之间贮库制剂；更高的浓度也在本发明实施的范围内。各种使齐拉西酮溶解以获得这些水平的浓度的技术涉及，非限制性地，环糊精和其它增溶剂的使用。
优选的增溶剂是环糊精。环糊精是外表面带有羟基，中心有一个空穴的环状寡糖。所述外表面通常是亲水的，因此环糊精在水中是可溶的。另一方面所述空穴通常是疏水性的。环糊精具有与客分子，例如齐拉西酮形成复合物的能力。本发明预期的环糊精包括但不限于：α、β、γ-环糊精、甲基化环糊精、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，羟乙基-β-环糊精(HEBCD)，其中一个或两个葡萄糖或麦芽糖酶促连接到环糊精环上的支链环糊精、乙基环糊精和乙基羧基甲基环糊精、二氢丙基环糊精、和磺烷基醚环糊精，例如磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)。如本领域中已知的，环糊精可以是未取代的，或全部或部分取代的；也可以使用环糊精的混合物。用于本发明贮库制剂优选的环糊精包括γ-环糊精、HPBCD、SBECD或它们的混合物；最优选SBECD。
如在美国专利No.6,232,304(通过上述参考将该专利并入本文)中描述的，可使齐拉西酮与环糊精的复合物在水中可溶。为了本发明的目的，可以将环糊精和齐拉西酮的预先形成的(固体)复合物用作本发明盒的第一组分，或者将环糊精单独配制到贮库制剂中以使齐拉西酮溶解，例如通过向与粘性物质或作为所述盒第二组分的部分的其它组分的混合物中添加环糊精。
药物盒第二组分中使用的粘性物质包括本领域中已知的那些，例如粘性化的水、药物上可接受的油和基于油的物质，聚合性物质和其它非水性粘性载体。优选的粘性物质包括但不限制：纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚酐类、多胺类、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二氧六环酮(polydioxanones)、聚缩醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(马来酸)、聚(氨基酸)、多羟基纤维素、甲壳质、上述物质的共聚物和三元共聚物、和它们的混合物。优选的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐(NaCMC)和羟丙基甲基纤维素。优选的聚交酯、聚乙交酯、它们的共聚物和三元共聚物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。还预期用于本发明的粘性物质是原位胶凝系统，如硬脂酸(SA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)组合、蔗糖乙酸异丁酸酯和PLGA。
在第一个增溶实施方案中，用环糊精如SBECD溶解齐拉西酮，其中所述环糊精以大到约60％w/v，更优选地，约40％w/v，还更优选地，约30％w/v的浓度存在。在另一个实施方案中，贮库制剂包含浓度为约5％到约35％，尤其约10％到约20％的环糊精如SBECD。在优选的方面，贮库制剂在这一点上采用水性混悬剂形式，其中粘性物质如NaCMC等以足够使贮库制剂的粘性大于3.2cps，优选在约20cps到约200cps之间，更优选在约30cps到约165cps之间的量存在于水，例如注射用灭菌水中。例如，NaCMC可以以约0.1％到约3％w/v，优选约0.5％w/v到约2％w/v的量存在。药物上可接受的表面活性剂可以被任选使用，表面活性剂在这一点上可以以大到约1％w/v，优选约0.01到约0.1％的量存在；优选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨醇酐酯，优选聚山梨酯80(吐温80)。
在第二个增溶实施方案中，形成齐拉西酮和环糊精的复合物并以固体形式分离。然后将这种增溶的固体复合物悬浮在适合的粘性载体，包括非水性粘性物质中，在该非水性粘性物质中齐拉西酮-环糊精复合物不可溶。可通过冷冻干燥上述第二个实施方案中的高浓度溶液而获得固体表现的复合物。将冷冻干燥的复合物悬浮在非水性粘性物质中，该非水性粘性物质包括但不限于：芝麻种子油，包括单硬脂酸铝(ALMS)胶凝的芝麻种子油，和原位胶凝系统如硬脂酸(SA)和NMP组合。
考虑到所用增溶技术的选择，本发明盒的液体载体(第二)组分可以是水性的或非水性的。在优选的实施中，液体载体是水性的，如包含注射用水的液体载体中含有一种或多种上述粘性物质。在使用未增溶齐拉西酮作为第一组分的本发明盒的实施方案中，优选液体载体是水性的，并且含有纤维素衍生的粘性物质，在这种情况下进一步优选液体载体含有环糊精作为增溶剂。粘性物质和增溶剂的量可以依给药参数而改变，尽管盒中贮库制剂的最终粘度必须大于3.2cps，优选在约30到约165cps之间。
在优选的实施方案中，药物盒包含第一包装，该包装含有一定量的齐拉西酮，所述量足以提供每天至少约10mg到约30mg的齐拉西酮，持续至少约8小时，更优选至少约续24小时，甚至更优选约1周到约2周，就通常的注射体积是约1ml到约3ml，优选约1ml到约2ml来说。齐拉西酮优选是齐拉西酮甲磺酸盐，更优选的是齐拉西酮甲磺酸盐三水合物。通常，优选芳基杂环化合物呈基本上干燥形式，例如粉末形式，最特别的是微粉化粉末形式。进一步优选第一包装的内容物被灭菌，包括但不限制，通过照射或电子束(e-beam)灭菌。优选通过γ照射或电子束照射；最优选地，通过γ照射，甚至更优选通过以大到约40kGy，例如约15到约35kGy，优选约25kGy的剂量的γ照射，特别是对齐拉西酮甲磺酸盐而言。
在本发明优选的实施方案中，第二包装含有环糊精的水溶液，浓度大到约60％w/v；纤维素衍生的粘性物质，浓度约0.1％w/v到约3％w/v，优选约0.5％w/v到约3％w/v。药物上可接受的表面活性剂也可以，选择性地，存在于第二包装中，浓度大到约1％w/v。当芳基杂环是齐拉西酮时，优选粘性物质是NaCMC，优选浓度是约0.1％到约3％，优选约0.5％w/v到约2％w/v。液体载体是水性的，优选注射用灭菌水。增溶剂优选是SBECD，以所说水的约5％w/v到约35％w/v的浓度存在，以及任选的表面活性剂存在并且不限制，优选是聚氧乙烯山梨醇酐酯如聚山梨酯80，即吐温80；更优选是表面活性剂以约0.01到约0.1％w/v的浓度存在。注射用水优选以每次注射提供约1到约3ml注射体积的量存在。优选通过适合的手段，如在121℃蒸汽(自动高压灭菌)灭菌约15分钟对第二包装及其内容物灭菌。
在一个实施方案中，本发明的药物盒由如下内容组成：灭菌的、微粉化粉末形式、优选以约239mg(相当于约175mgA齐拉西酮)的量的(未增溶的)齐拉西酮甲磺酸盐三水合物的第一瓶；和水性载体的第二瓶，所述水性载体包含注射用灭菌水、大约30％w/v的SBECD、大约0.5％的NaCMC，大约0.02％的聚山梨酯80(吐温80)；第二瓶中这样包含的水性载体的总体积是大约3ml。这种实施被展开以制备2.5ml 70mgA的齐拉西酮水性混悬剂。
表1中提供了本发明的不同实施方案，其中盒是由未增溶的齐拉西酮(瓶1)和增溶剂(SBECD)和选择性地注射用水中的表面活性剂(吐温80)组成，由此可得70mgA齐拉西酮水性混悬剂，适用于例如肌内贮库注射。表2中提供了其中药物盒用于制备供例如肌内贮库注射的水性混悬剂的实施方案，所述混悬剂包含140mgA/ml的齐拉西酮和210mgA/ml的齐拉西酮。
                        表1
制备用于IM贮库注射的70mgA/ml水性混悬剂的瓶和用药指示的组合：
  制剂编号   瓶1：药物粉末     瓶2：载体     用药指示
1 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.5％NaCMC 构造并立即给药
2 磨碎的药物   30％SBECD+0.5％NaCMC 构造并立即给药
3 1∶1比的药物：复合物   0.5％NaCMC和0.1％吐温80 构造并立即给药
4 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.5％NaCMC+0.1％吐温80   在50℃保温1小时后给药
5 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.1％吐温80 构造并立即给药
6 齐拉西酮甲磺酸盐   40％SBECD+0.5％NaCMC 构造并立即给药
7 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.5％NaCMC+0.1％吐温80 在50℃保温1小时后给药
8 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.1％NaCMC+0.02％吐温80 在30℃保温1小时后给药
9 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.5％NaCMC+0.02％吐温80   在30℃保温1小时后给药
10 齐拉西酮甲磺酸盐   30％SBECD+0.25％NaCMC+0.02％吐温80   在30℃保温1小时后给药
                        表2
用含有10％和20％SBECD的载体制备140和210mgA/ml水性混悬剂的用药指示和两个瓶的不同组合：
制剂编号 瓶1：药物粉末 瓶2：载体 用药指示
1 齐拉西酮甲磺酸盐735mgA/瓶 1.5％NaCMC 7LF，10％SBECD，0.1％吐温804.6ml 构造并在15到45分钟内给药
含有10％SBECD载体中的140mgA/ml
2 齐拉西酮甲磺酸盐735mgA/瓶 0.5％NaCMC 7H3SF，20％SBECD，0.1％吐温804.6ml 构造并在15到45分钟内给药
含有20％SBECD载体中的140mgA/ml
3 齐拉西酮甲磺酸盐735mgA/瓶 1.5％NaCMC 7LF，10％SBECD，0.1％吐温802.9ml 构造并在15到45分钟内给药
含有10％SBECD载体中的210mgA/ml
4 齐拉西酮甲磺酸盐735mgA/瓶 0.5％NaCMC 7H3SF，20％SBECD，0.1％吐温802.9ml 构造并在1 5到45分钟内给药
含有20％SBECD载体中的210mgA/ml
如下实施例仅仅是举例说明性的；不将它们解释为限制本发明的范围或精神。
                        实施例1
一个实施方案的本发明预期的药物盒制备如下：
瓶-1：向预先洗过的10ml琥珀色玻璃瓶中，手工加入大约239gms齐拉西酮甲磺酸盐三水合物(相当于每瓶约175mgA)。塞好玻璃瓶并叠起(crimped)后以25kGy±10％剂量的γ照射灭菌。按照本发明构造的瓶-1含有239mg的灭菌齐拉西酮甲磺酸盐三水合物，相当于175mgA的齐拉西酮。
瓶-2：包含粘性物质和增溶剂的含水液体制备如下：在室温下将大约15mg的NaCMC 7H3SF分散在大约1600mg的注射用水中，以350RPM搅拌2小时以上直至完全溶解，并实现NaCMC的水合。之后，在搅拌的同时将大约900mg的SBECD溶解在NaCMC溶液中。以大约0.6mg的量加入聚山梨酯80并添加补充注射用水以使总的所用注射用水达到约2441.4mg。所得到的溶液通过由10μl聚丙烯滤器和6μl聚丙烯滤器组成的过滤装置(train)进行过滤。丢弃最初的过滤液并收集随后的过滤液。将大约3ml的这种后续过滤液添加到10ml燧石1型玻璃管中。塞好并密封瓶后，通过在约121℃自动高压灭菌约15分钟进行灭菌。依照本发明构造的瓶-2为含有30％w/v的SBECD、0.5w/v的NaCMC和0.02％的聚山梨酯80(吐温80)的水性载体(3ml)。
                        实施例2
本实施例证实了根据溶液中的浓度，在构造后，齐拉西酮随时间的溶解特征。按照实施例1制备了第一套15个药物盒。使用与实施例1中相同的步骤(但所述粘性物质为NaCMC 7LF而不是NaCMC 7H3SF。NaCMC7LF比NaCMC 7H3SF具有更低的粘性)，制备了代表本发明另一个实施方案的第二套15个药物盒。
将每一个药物盒如下构造成可注射的水性混悬剂贮库制剂：将来自瓶2中的大约2.3ml水性载体注射到含有齐拉西酮粉末的瓶1中。用上述每一个实施方案的15个药物盒测定溶解特征，试实验方案为5个不同时间点，即最初、15分钟、30分钟、60分钟和24小时，每个时间点3个药物盒。在每一个时间点来自3个药物盒的混悬剂通过0.22μm滤器进行过滤以得到用于分析的澄清的上清液。制备标明为“最初”时间点瓶的瓶，构造后立即用于HPLC分析，每次一个。下表3中报道了所得到的溶解特征：
                                表3
时间    0.5％NaCMC 7LF平均浓度±SD(mgA/ml)   0.5％NaCMC 7H3SF平均浓度±SD(mgA/ml)
  最初(n＝3)     14.2±1.19     18.1±0.48
  15分钟(n＝3)     21.4±0.14     20.5±1.21
  30分钟(n＝3)     22.2±0.17     21.5±0.05
  60分钟(n＝3)     22.0±0.36     21.6±0.46
  24小时(n＝3)     24.7±0.48     23.8±0.12
从表3中可以看出，从15到60分钟浓度稳定在大约21到22mgA/ml；此后，不考虑载体的粘性，齐拉西酮的溶液浓度仅有轻微增加。因此，溶液的高粘性不影响齐拉西酮的溶解性。一旦被构造，可从15到60分钟给药混悬剂贮库制剂，患者将接受溶液中的药物的量没有显著差异。因为在15分钟后齐拉西酮浓度没有显著变化，所以在给药前，构造混悬剂后使用约15到约60分钟，更优选约15到约45分钟的平衡期是本发明这种实施方案的优选实施。
                         实施例3
本实施例证实了根据本发明的含有140mgA/ml和210mgA/ml的可注射齐拉西酮水性混悬剂贮库制剂的溶解特征。
如下将每一个药物盒(140mgA/ml齐拉西酮和210mgA/ml齐拉西酮)构造成可注射的水性混悬剂贮库制剂：用4.4ml的载体构造填充有959mg的瓶，以导致5ml的140mgA/ml混悬剂，以及用4.2ml的载体构造填充有1438mg的瓶以导致5ml的210mgA/ml混悬剂。使用装配有18G针头的5cc注射器添加所述载体后，用手振荡每管2分钟并放置一边达想要的时间。在样品收集前，振荡样品另外2分钟(除了最初的)。在最初、15分钟、45分钟、3小时、6小时、和24小时时间点收集样品。每个时间点和制剂构成使用两个药物盒或2个瓶。在25℃下以5000rpm离心样品5分钟。收集上清液并通过0.45μm滤器(含有10％SBECD的载体)或先通过1μm，然后通过0.45μm(由于高粘性，含有20％SBECD的载体)进行过滤。使用澄清的上清液制备HPLC样品并分析作为溶解性的溶液中药物浓度。从下面的结果可以看出，制剂中齐拉西酮的溶液浓度显著高于齐拉西酮甲磺酸盐的溶解性。
                               表4
       用于IM贮库注射的140mgA/ml水性混悬剂构造后的溶解特征：
时间     含有10％SBECD的载体   含有20％SBECD的载体
    水中的1.5％NaCMC 7LF，10％SBECD和0.1％吐温80平均浓度±SD(mgA/ml)   水中的0.5％NaCMC 7H3SF，20％SBECD和0.1％吐温80平均浓度±SD(mgA/ml)
最初(n＝2)     8.11±0.05   13.97±0.47
15分钟(n＝2)     9.22±0.06   17.68±0.35
45分钟(n＝2)     9.24±0.20   17.73±0.18
3小时(n＝2)     8.89±0.05   17.72±0.24
6小时(n＝2)     9.18±0.09   17.54±0.35
24小时(n＝2)     9.53±0.19   17.39±0.37
NaCMC 7LF和NaCMC 7H3SF是NaCMC的低粘性级和高粘性级
                                    表5
         用于IM贮库注射的210mgA/ml水性混悬剂构造后的溶解特征。
时间   含有10％SBECD的载体    含有20％SBECD的载体
  水中的1.5％NaCMC 7LF，10％SBECD和0.1％吐温80平均浓度±SD(mgA/ml)    水中的0.5％NaCMC 7H3SF，20％SBECD和0.1％吐温80平均浓度±SD(mgA/ml)
最初(n＝2)   8.52±0.22    17.40±0.14
15分钟(n＝2)   9.17±0.14    18.07±0.49
45分钟(n＝2)   9.17±0.05    17.80±0.56
3小时(n＝2)   8.94±0.27    17.29±0.40
6小时(n＝2)   9.23±0.08    18.18±0.17
24小时(n＝2)   9.14±0.13    17.56±0.38
NaCMC 7LF和NaCMC 7H3SF是NaCMC的低粘性级和高粘性级。
                         实施例4
本实施例证实了使用按照实施例1制备的药物盒获得的贮库制剂的药物动力学特征。通过向瓶1中注入约2.3ml瓶2的水溶性载体构造实施例1的药物盒以得到2.5ml的70mgA/ml齐拉西酮水性混悬剂。构造后，振荡瓶约1分钟，然后放置一边达约15分钟，然后再振荡约1分钟。粘性在约31到165cps之间。A22规格、1-1.5英寸针头装载2ml如此构造的贮库制剂以得到约140mg齐拉西酮的剂量。
在比格犬中研究了从本发明药物盒中获得上述水性混悬剂贮库制剂的药物动力学(PK)特征并与下述样品进行了比较：对比样品(1)：由增溶的齐拉西酮，但无粘性物质组成的即时释放制剂；和对比样品(2)：由粘性物质(SBECD)和未增溶的齐拉西酮组成的水性混悬剂。结果如下：对比样品(1)显示无贮库效应，即在48小时后齐拉西酮的血清浓度不可定量；无持续的血清浓度。对比样品(2)显示4.6±2.4ng/ml(12-336小时的平均值)的齐拉西酮血清浓度。另一方面本发明显示12.9±3.7ng/ml的齐拉西酮血清浓度，这表示相对于下一个最接近的样品，即对比样品(2)，约280％的贮库效应的增加。
                        实施例5
表6显示了使用按照本发明药物盒的含有140mgA/ml齐拉西酮和210mgA/ml齐拉西酮的水性混悬剂贮库制剂的药物动力学特征。除齐拉西酮以外，每个制剂还包含0.1％吐温80；包含10％SBECD的制剂另外还包含1.5％NaCMC 7LF，以及包含20％SBECD的制剂另外还包含0.5％NaCMC 7H3SF。在六组(A-F组)以实施例4中描述的类似方式注射所示贮库制剂的比格犬中获得了这些特征。结果是ng齐拉西酮/ml血浆。
                                          表6
时间   A组：含有10％SBECD载体中的140mgA/ml；1ml注射体积    B组：含有10％SBECD载体中的140mgA/ml；2ml注射体积   C组：含有10％SBECD载体中的210mgA/ml；1ml注射体积   D组：含有20％SBECD载体中的140mgA/ml；1ml注射体积   E组：含有20％SBECD载体中的210mgA/ml；1ml注射体积   F组：含有20％SBECD载体中的210mgA/ml；2ml注射体积
一周(168小时)   25.1   26.5   23.4   30.3   36.0   46.2
二周(336小时)   40.8   75.2   23.8   22.3   33.8   58.0
三周(504小时)   10.9   20.6   7.71   7.69   9.30   17.0
                        实施例6
本实施例证实了用于本发明药物盒实施方案的增溶的齐拉西酮固体的制备。在本实施例中的增溶的齐拉西酮是预先形成的齐拉西酮与环糊精的复合物。
分离的预先形成的齐拉西酮甲磺酸盐三水合物与环糊精SBECD的复合物制备如下：可以提供呈固体形式分离的齐拉西酮-SBECD复合物作为本发明药物盒的组分。在本实施例的一个实施方案中，所述盒的另一个组分含有液体载体，在该液体载体中所说的复合物是不可溶的，从而当将药物盒构造成贮库制剂时，形成了增溶的齐拉西酮的非水性混悬剂。
在80℃水浴中制备了一批1095.3gm的溶液。将SBECD溶解于注射用灭菌水(SWFI)后，向所得到的溶液中添加齐拉西酮甲磺酸盐三水合物。在整个过程中，磁力搅拌溶液。药物溶液(82mgA/ml)通过0.45μm滤器进行过滤并移出2ml等分样到20ml瓶中。
将上面制备的瓶溶液冷冻干燥以获得冻干固体形式的齐拉西酮-SBECD复合物。使用具有如下条件的冷冻干燥循环：1)冷冻步骤：温度为-55℃，以1℃/分钟；2)初始干燥：以0.05℃/分钟从-55℃至-32℃，于-32℃下保持7天，真空100mTorr；3)第二次干燥：以0.1℃/分钟从-32℃至8℃，在8℃下保持20小时，真空70mTorr，然后以0.1℃/分钟从8℃至30℃，在30℃下保持20小时，真空70mTorr。复合物由大约80mgA/ml的齐拉西酮和大约56％的SBECD组成。
将冷冻干燥的复合物的样品悬浮于不同的可生物相容、持续释放的非水性载体中。下表7中显示了这些剂型，以及它们给予比格犬后达到的齐拉西酮血清浓度：
                              表7
  编号     贮库制剂     12-336小时间的平均血清浓度(ng/ml)
  1     2％单硬脂酸铝(ALMS)胶凝的芝麻油中的混悬剂(60mgA/ml；2ml注射) 18ng/ml
  2     NMP中100-300mg硬脂酸(SA)中的混悬剂(70mgA/ml；2ml注射) 18.76ng/ml
                        实施例7
本实施例证实了使用本发明药物盒的实施方案的不同代表性给药。提供了按照实施例1制备的药物盒。用来创造可注射贮库制剂的该药物盒的构造如下：
装有22G1或1.5英寸针头的3ml Luer-Lok注射器抽取瓶-2中的2.5ml液体载体。排除(如通过轻敲)气泡。使液体载体的体积达到注射器上的2.3ml刻度。振荡(如轻敲)瓶1以确保齐拉西酮位于瓶的底端。将注射器中的液体载体注入瓶-1中，瓶-1处于直立位置。再次振荡(轻敲)瓶-1以使任何齐拉西酮不会落入瓶子底部周围的皱褶。在把有针头的注射器从瓶-1中移出前，释放注射器柱塞以减少瓶管中的正压阻塞。不压住柱塞抽出带针头的注射器。振荡(例如，混合的，摇动)所得到的混悬剂2分钟。然后将瓶放置一边达30±15分钟。就在给药前，振荡(例如，摇动)如此构造的瓶混悬剂2分钟。给药时，使用装配有22G，1或1.5英寸针头(或16-21规格针头)的合适注射器抽取合适体积的均一混悬剂。通过轻敲注射器筒排出产生的(trapped)气泡。使注射器里中混悬剂的体积达到合适的刻度以递送如表8中代表性描述的7到140mgA的剂量。
                                表8
  被递送的剂量(mgA)     注射器类型   给药体积(ml)     递送的实际剂量，平均值±SD(mgA)
    7     1ml B-D Luer-Lok注射器     0.1ml     7.13±0.21
    70     1ml B-D Luer-Lok注射器     1ml     69.08±1.05
    140     3ml B-D Luer-Lok注射器     2ml     136.23±2.39

Claims (15)

1.一种药物盒，该药物盒包括：
(i)增溶的或未增溶的芳基-杂环化合物；和
(ii)包含粘性物质的液体载体，条件是：当所说的芳基-杂环化合物是未增溶的时，所说的液体载体还含有增溶剂。
2.权利要求1的药物盒，其中所说的芳基杂环化合物是齐拉西酮。
3.权利要求1或2的药物盒，其中所说的增溶剂是环糊精。
4.权利要求3的药物盒，其中所说的环糊精是γ-环糊精、β-环糊精、HPBCD、SBECD或它们的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的药物盒，其中所说的粘性物质包含纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯醚、聚氧丙烯醚、聚交酯、聚乙交酯、聚己酸内酯、聚酐类、多胺类、聚氨基甲酸酯、聚酰胺酯、聚原酸酯、聚二氧六环酮、聚缩醛、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚碳酸酯、聚(马来酸)、聚(氨基酸)、多羟基纤维素、甲壳质、上述物质的共聚物或三元共聚物、蔗糖乙酸异丁酸酯、PLGA、硬脂酸/NMP、和它们的组合。
6.权利要求5的药物盒，其中所说的纤维素衍生物包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素；并且其中所说的聚交酯，聚乙交酯，或它们的共聚物和三元共聚物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物。
7.权利要求1-6中任一项的药物盒，其中所说的液体载体(ii)还含有药物上可接受的表面活性剂。
8.权利要求7的药物盒，其中所说的表面活性剂是聚氧乙烯山梨醇酐酯。
9.一种用于可注射贮库制剂的药物盒，该药物盒包含：
(i)含有齐拉西酮的第一包装；和
(ii)含有环糊精、纤维素衍生的粘性物质和任选地药物上可接受的表面活性剂的水溶液的第二包装。
10.权利要求9的用于可注射贮库制剂的药物盒，其中所说的齐拉西酮以足以提供每ml至少约0.5到约350mg齐拉西酮的量存在；所说的环糊精以足以形成大至约60％w/v浓度的量存在；所说的纤维素衍生的粘性物质以约0.5到约3％w/v的浓度存在；以及所说的表面活性剂以足以形成大至约1％w/v浓度的量任选存在。
11.权利要求10的用于可注射贮库制剂的药物盒，其中所说的齐拉西酮以足以提供每ml所说的贮库制剂至少约10mgA到约210mgA齐拉西酮的量存在。
12.权利要求10或11的药物盒，其中所说的齐拉西酮是齐拉西酮甲磺酸盐；所说的环糊精是SBECD；所说的纤维素衍生的粘性物质是NaCMC；并且所说的任选的表面活性剂是聚氧乙烯山梨醇酐酯。
13.一种用于制备齐拉西酮的肌内贮库注射制剂的药物盒，该药物盒包含：
(i)含有灭菌的、微粉化的齐拉西酮甲磺酸盐的第一包装；和
(ii)含有如下溶液的第二包装：适合注射的水；足以形成所说贮库注射制剂约5％到约35％w/v浓度的量的SBECD；足以形成所说贮库注射制剂约0.1％到约3％w/v浓度的量的NaCMC；以及足以形成所说贮库注射制剂大至约1％w/v浓度的量的聚氧乙烯山梨醇酐酯；
其中(ii)中所说的溶液以足以提供约1到约3ml注射的注射体积的量存在，并且(i)中所说的齐拉西酮以用所说的注射体积有效递送每天约10到约30mg齐拉西酮，持续约1到约2周的量存在。
14.一种制备可注射贮库制剂的方法，该方法包括：使增溶的或未增溶的基本上干燥的芳基-杂环化合物与含有粘性物质和任选地药物上可接受的表面活性剂的水性液体接触以形成混悬剂，条件是：当所说的芳基-杂环化合物是未增溶的时：a)所说的水性液体还含有增溶剂，和b)所说的接触持续足以在注射所说的贮库制剂前实现所说芳基-杂环化合物被所说增溶剂增溶的时间。
15.权利要求14的方法，其中所说的芳基杂环化合物是未增溶的齐拉西酮；所说的增溶剂是环糊精；并且所说的粘性物质是纤维素衍生物。
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