BR112014031083B1

BR112014031083B1 - Composição farmacêutica veterinária não aquosa injetável, seringa contendo a referida composição e método de fabricação da mesma

Info

Publication number: BR112014031083B1
Application number: BR112014031083-1A
Authority: BR
Inventors: Fadil Al Alawi; Olaf Bork; Rohit Jain; Karthigeyan Nanjan; Ian George Tucker
Original assignee: Bayer New Zealand Limited
Priority date: 2012-07-17
Filing date: 2013-07-16
Publication date: 2021-06-15
Also published as: CN104470517A; EP2874624A4; RU2643327C2; IL236713A0; WO2014014363A1; CO7240359A2; AU2013290826A1; SV2014004882A; UA118654C2; HRP20191730T1; DK2874624T3; CN104470517B; MX358248B; CA2875351C; MY172561A; CL2014003423A1; CR20140550A; MX2014015927A; US20150174248A1; PT2874624T

Abstract

formulações de antibiótico injetável e seus métodos de utilização. esta invenção refere-se a uma composição, incluindo penetamato (pnt) ou um equivalente farmacêutico; e pelo menos um veículo oleoso.

Description

[0001] Campo de aplicação

[0002] A presente invenção refere-se a formulações de antibióticos injetáveis e seus métodos de utilização, e em particular, mas não especificamente, para o tratamento ou prevenção da mastite em animais em lactação.

[0003] Estado da técnica

[0004] Infecções microbianas em animais, tais como a mastite em vacas leiteiras, são normalmente tratadas ou prevenidas durante o período de lactação pela infusão intramamária (IMM), por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC).

[0005] Tipicamente, antibióticos como penicilinas ou pró-fármaco de benzilpenicilina (PA) tais como penetamato (PNT) têm sido utilizados como ingredientes ativos como opção para o tratamento de mastite bovina. PNT é o éster - dietilaminoetil de benzilpenicilina. Em formulações destinadas para uso veterinário, PNT é incorporado como o iodidrato (HI). PNT HI é usado em produtos intramamários durante a lactação (UBRO YELLOWTM, Boehringer Ingelheim) e durante o período de seca (UBRO REDTM, Boehringer Ingelheim), bem como uma suspensão injetável durante o período de lactação (MamyzinTM, Boehringer Ingelheim e PenethajectTM, Bayer Saúde Animal) para o tratamento de mastite em vacas.

[0006] PNT é um pró-fármaco do qual a benzilpenicilina e dietilaminoetanol são liberadas por hidrólise. A atividade antimicrobiana do composto é exclusivamente relacionada com benzilpenicilina. O limite máximo de resíduos (LMR) para o leite em bovinos em, por exemplo, Europa e Nova Zelândia, é de 4 mg/kg (EMEA, BP). Como um pró-fármaco de benzilpenicilina, iodidrato penetamato é eficaz no tratamento de mastite como resultado da sua farmacocinética particular. Após administração por via intramuscular, iodidrato penetamato é absorvido do local da injeção e, ao penetrar no sangue, dissocia-se parcialmente por hidrólise em benzilpenicilina e dietilaminoetanol. No pH do sangue (7,2), um equilíbrio é estabelecido, em que 91,8% da droga ativa está presente na sua forma hidrolisada (benzilpenicilina) com o restante sendo penetamato. O equilíbrio é mantido pela reassociação de benzilpenicilina e dietilaminoetanol. Os níveis séricos máximos (medidos como penicilina dissociada G) são rapidamente alcançados, 3,76 horas após a injeção (Friton, 2003).

[0007] A forma não dissociada de penetamato passa facilmente pela barreira hemato- leite devido ao gradiente de pH presente entre o leite (pH 6,6-6,8) e o plasma (pH 7,2) e seu estado fracamente básico (pKa = 8,4). A natureza lipofílica de penetamato facilita ainda mais a sua passagem pela da barreira hemato-leite lipoproteica. Penetamato começa a dissociar-se à medida que passa através da barreira hemato- leite e esta continua durante a difusão da droga durante todo o úbere, liberando benzilpenicilina. A benzilpenicilina é rapidamente ionizada no úbere (pKa = 2,8), como resultado do baixo pH do leite, fixando o ativo dentro do úbere em concentrações crescentes.

[0008] Os atuais produtos PNT disponíveis no mercado para injeção intramuscular (IM) ou (SC) subcutânea, são sob a forma de um pó para reconstituição em solução ou suspensão em água estéril no momento da utilização (por exemplo, MamyzinTM Boehringer Ingelheim ou PenethajectTM Bayer Saúde Animal). Dosagens típicas de tais produtos incluem três doses diárias de 5 g de PNT, ou uma dose de 10 g, seguida por uma dose de 5 g no dia seguinte.

[0009] A utilização de um veículo aquoso permite que PNT se dissolva rapidamente no local da injeção e, assim, seja rapidamente absorvido. Propriedades especialmente desejáveis para o tratamento da mastite durante a lactação incluem a rápida absorção da ação terapêutica ativa e efetiva, e um curto período de retenção. A capacidade do penetamato de atravessar a barreira hemato-leite e se concentrar no úbere provê uma ação terapêutica efetiva, e um período suficientemente curto de retenção.

[0010] Apesar da sua eficácia como agentes ativos terapêuticos, uma desvantagem das composições atualmente disponíveis como injeções contendo penicilina ou PNT é o seu período de vida útil limitado (muitas vezes apenas 2-3 dias), uma vez reconstituído em uma solução aquosa de um pó. Isso é inconveniente para o usuário, que deve reconstituir o pó para forma líquida, tal como através de um esboço de um veículo aquoso estéril de um frasco, dispensar o líquido para um segundo frasco que contém o pó e misturar até obter uma solução homogénea ou até que uma suspensão seja formada. Uma vez que o produto é reconstituído, deve ser utilizado dentro do período limitado de estabilidade, ou deve ser descartado.

[0011] Atualmente, não existe nenhuma formulação injetável IM/SC pronta para uso de PNT para o tratamento de mastite bovina ou outras doenças disponíveis no mercado. Um problema significativo no desenvolvimento de uma formulação injetável pronta para uso é a falta de estabilidade de armazenamento de PNT em veículos aquosos. A utilização de veículos não aquosos foi evitada para formulações PNT, uma vez que os veículos de petróleo, em particular, tipicamente, proporcionam uma liberação muito mais lenta do ingrediente ativo após a injeção IM/SC. Uma liberação lenta do ativo implicaria em estender o período de retenção para vacas em lactação, que é especialmente indesejável e provavelmente iria impedir a comercialização do produto.

[0012] O documento de patente publicado US 4,446,144 menciona que PNT pode ser utilizado em suspensões ou soluções em veículos adequados que podem ser feitos de uma base aquosa ou oleosa. Veículos não aquosos são indicados como proporcionando uma melhor estabilidade. As formulações descritas na patente US 4,446,144 são para utilização parentérica, por exemplo, injeções dadas como uma solução aquosa ou suspensão. Nenhuma menção é feita da conveniência da obtenção da liberação rápida do ativo ou bioequivalência com formulações aquosas.

[0013] Houve uma pesquisa limitada na formulação de uma composição PNT para uma injeção IM/SC usando um veículo não aquoso. Edwards, S.J. (1964), The Veterinary Record, Vol. 78, No. 17, 583-5, documenta um estudo dos níveis de penicilina no leite após a injeção intramuscular.

[0014] Os produtos do estado da técnica que requerem reconstituição de PNT em um veículo aquoso proporcionam um compromisso, com a vantagem de absorção rápida do ativo quando administrado, com a desvantagem da estabilidade de armazenamento limitada da composição reconstituída.

[0015] Existe uma necessidade significativa de uma composição de PNT pronta para uso, que tenha boa estabilidade na armazenagem e liberação rápida do ingrediente ativo.

[0016] É objeto da presente invenção abordar os problemas anteriores ou, pelo menos, proporcionar ao público uma escolha útil.

[0017] Todas as referências, incluindo quaisquer patentes ou pedidos de patentes citados nesta especificação, são aqui incorporadas por referência. Nenhuma admissão é feita de qualquer referência constitui estado da técnica. A discussão sobre a referência afirma que a declaração do autor, e os requerentes reservam-se o direito de contestar a exatidão e a pertinência dos documentos citados. Será claramente entendido que, embora um número de publicações do estado da técnica sejam aqui referidas, esta referência não constitui uma admissão de que qualquer destes documentos faz parte do conhecimento geral comum na técnica na Nova Zelândia ou em qualquer outro país.

[0018] Ao longo desta especificação, a palavra "compreender", ou as suas variações tais como "compreende" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento declarado, inteiro ou etapa, ou grupo de elementos inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, inteiros ou etapas.

[0019] Outros aspectos e vantagens da presente invenção irão tornar-se evidentes a partir da descrição que se segue, que é dada apenas a título de exemplo.

[0020] Divulgação da invenção

[0021] De acordo com um aspecto da presente invenção, foi provido uma composição, incluindo penetamato (PNT) ou um equivalente farmacêutico; e pelo menos um veículo oleoso.

[0022] De preferência, a viscosidade da composição é inferior a 3000 mPas a uma temperatura de 20°C e velocidade de corte de 1/s medidos com um método de cilindro de copo.

[0023] Veículo oleoso aqui também inclui veículos não aquosos que são apenas parcialmente solúveis em água - por exemplo, um veículo oleoso preferido é a triacetina. A triacetina tem uma viscosidade de cerca de 23 mPas a 20°C e uma densidade de 1,16 g/cm3.

[0024] De preferência, o penetamato (PNT) ou equivalente farmacêutico compreende 55% p/v ou menos da composição.

[0025] De preferência, a composição inclui pelo menos um agente antiaglomerante.

[0026] De acordo com um aspecto da presente invenção, foi provido uma composição, incluindo: penetamato (PNT) ou um equivalente farmacêutico deste; e pelo menos um veículo oleoso; e pelo menos um agente antiaglomerante não espessante.

[0027] De acordo com outro aspecto da presente invenção, foi provido uma composição, a composição incluindo: penetamato (PNT) ou um equivalente farmacêutico deste; e um veículo oleoso de baixa viscosidade.

[0028] De preferência, a composição compreende uma suspensão de penetamato (PNT) ou equivalente farmacêutico deste.

[0029] De acordo com outro aspecto da presente invenção, foi provido uma composição, a composição incluindo: penetamato (PNT) ou um equivalente farmacêutico deste; e pelo menos um veículo oleoso possuindo uma gama de viscosidade entre 2,0-100,0 mPa a 25°C.

[0030] Os inventores formularam composições PNT que superam muitas das desvantagens da composição do estado da técnica PNT.

[0031] A presente invenção apresenta uma composição pronta para utilizar uma composição injetável de PNT que pode proporcionar biodisponibilidade ou bioequivalência semelhante para injetáveis aquosos.

[0032] As composições da invenção vantajosamente evitam a hidrólise da substância ativa pela utilização de um veículo oleoso. Os estudos iniciais não demonstraram substancialmente nenhuma degradação do PNT ativo ou outros problemas de estabilidade mesmo após armazenamento mais de 180 dias a 30°C.

[0033] Isto é uma clara vantagem sobre as formulações do estado da técnica, tais como Penethaject™, que tem uma vida útil de cerca de apenas dois dias após a reconstituição e armazenamento a 25°C (ou apenas uma semana, quando armazenado a 2-8°C). Os usuários podem ser capazes de armazenar a composição da presente invenção na preparação de um líquido pronto para utilização, por exemplo, em uma seringa pré-preparada. Em grandes explorações leiteiras, e particularmente durante a temporada de ordenha, esta invenção apresenta uma contribuição significativa para a técnica em relação a outras composições usadas atualmente na indústria.

[0034] Várias composições à base de óleo já são conhecidas na técnica para a produção de antibióticos como líquido injetável. O óleo é utilizado para evitar a hidrólise (isto é, degradação e, consequentemente, uma fraca estabilidade) do ingrediente ativo, que pode resultar da utilização de uma base aquosa. No entanto, o uso de óleos tem sido aplicado para fornecer um perfil de liberação sustentada do agente ativo ao longo de um período relativamente longo de tempo.

[0035] A presente invenção provê surpreendentemente uma rápida liberação do PNT e um curto período de retenção (WHP). Estas características vantajosas são providas pela composição à base aquosa Penethaject™ para o tratamento/prevenção da mastite durante a lactação. Este é o contrário do que era esperado.

[0036] Anteriormente, as formulações injetáveis oleosas disponíveis têm perfis de liberação significativamente mais sustentados.

[0037] Portanto, a presente invenção pode ter aplicação particular para o tratamento ou prevenção de condições, tais como a mastite em animais em lactação, onde uma liberação rápida de curta persistência e PST curto é desejada.

[0038] Além disso, o uso da presente invenção também foi surpreendentemente por apresentar um perfil de biodisponibilidade semelhante e, potencialmente, melhor do que as formulações do estado da técnica de base aquosa, tais como PenethajectTM. O estado da técnica se concentrou no fornecimento de formulações PNT em sistemas de base aquosa, devido à biodisponibilidade requerida. Embora também tenha sido esperado que uma formulação oleosa resulte na liberação mais lenta e períodos mais longos de retenção.

[0039] Por conseguinte, os inventores identificaram uma solução para resolver o problema atual de fraca estabilidade e vida de prateleira de composições PNT adequadas ou injeção SC/IM para o tratamento de mastite. A presente invenção também provê meios para melhorar WHO e as características de biodisponibilidade comparadas com outras composições veterinárias tipicamente utilizadas para o tratamento ou prevenção da mastite durante o período de lactação de um animal.

[0040] Além disso, embora os veículos oleosos tenham sido utilizados com penicilina benzilo (penicilina G) e/ou penicilina procaína (ver Patente Chinesa N° 1517090) os testes dos inventores demonstraram que estes são quimicamente instáveis durante a armazenagem. Portanto, a estabilidade em longo prazo de PNT com triacetina (ou outros veículos oleosos) é altamente inesperada.

[0041] Em particular, os ensaios dos inventores determinaram que quando a penicilina procaína é substituída para o penetamato na formulação preferida da presente invenção, a composição resultante é quimicamente instável. Após um mês de estabilidade acelerada, os componentes da composição parecem degradar-se rapidamente com uma mudança de cor resultante a partir de uma de cor branca a amarelo escuro com formação de lama castanha escura. Os componentes de degradação parecem incluir um gás, o que resulta no inchaço do recipiente de pressão resultante. Por conseguinte, as formulações descritas em CN 1517090 não são conhecidas por serem estáveis na armazenagem.

[0042] O uso de triacetina proporcionou uma formulação estável no âmbito químico e físico. A triacetina isoladamente impediu vantajosamente os problemas de aglomeração das outras formulações de veículos oleosos. A adição de agentes ativos da superfície melhorou ainda mais a reposição em suspensão da composição durante a armazenagem.

[0043] O tempo de retenção deve ser equivalente ao de um produto conhecido, mas instável chamado Mamyzin, e bioequivalente.

[0044] Ao longo desta especificação, o termo penetamato (PNT) deve ser tomado como significando o pró-fármaco éster de penicilina dietilaminoetil benzilo (BP). É BP que é o princípio ativo antibacteriano utilizado na presente invenção, e bem conhecido na indústria.

[0045] Verificou-se que um veículo oleoso provê os resultados desejados no que diz respeito a um WHP e perfil de biodisponibilidade comparável com composições de penetamato aquosas disponíveis.

[0046] O tipo e volume de veículo oleoso pode ser selecionado de qualquer veículo oleoso adequado, e o volume do mesmo que provê a liberação do fármaco desejado e/ou o período de retenção.

[0047] De preferência, a proporção de PNT para veículo oleoso é entre 1:1 a 1:4 p/v.

[0048] No entanto, a composição da presente invenção também pode ser utilizada para tratar outras infecções bacterianas semelhantes às tratados com Penthaject™, tais como metrite, infecções respiratórias e inflamação nas patas em gado e cavalos.

[0049] Preferencialmente, o veículo oleoso é oleato de etilo, triglicérides de cadeia média ou triacetina.

[0050] Durante os testes iniciais, oleato de etilo foi exemplificado para mostrar as características vantajosas da presente invenção, nomeadamente uma maior estabilidade, e manteve (se não melhorou) WHP e biodisponibilidade em comparação com PenethajectTM.

[0051] Um documento do estado da técnica CN 101822637 descreve a utilização de oleato de etilo como o veículo para antibióticos e-lactâmicos. As composições incluem 2-5% de ingrediente ativo, com agentes de suspensão, espessantes 2% 0,13% e conservantes tais como álcool benzílico. Os agentes de suspensão incluem o estearato de alumínio, o que aumentaria a viscosidade e os agentes espessantes incluem Tween 80.

[0052] A presente invenção distingue-se deste documento, em que utiliza iodidrato de penetamato especificamente, como que um éster de um β-lactama que deve ter propriedades e exigências da portadora diferentes. O volume de antibiótico é significativamente diferente, uma vez que o mínimo de 20% PNT nas formulações atuais apresenta diferentes problemas ao 2-5% do documento do estado da técnica.

[0053] Quando se utiliza oleato de etilo como o veículo, a presente invenção não utiliza um espessante como um agente de suspensão, ao invés disso, baseia-se nos agentes tensioativos para proporcionar reposição em suspensão da composição, ao invés de tentar evitar a deposição da suspensão. Quando se utiliza oleato de etilo, a presente invenção apresentou uma estabilidade em longo prazo de até três meses.No entanto, ensaios posteriores demonstraram que a triacetina é um veículo muito melhor, sendo adequada para injeção e menos propensos a causar aglomeração do PNT suspenso.

[0054] No entanto, deve ser apreciado que uma série de diferentes veículos oleosos podem ser utilizados, e ainda prover os requisitos que conduzem aos resultados benéficos, tal como aqui descrito.

[0055] Claramente, um técnico no assunto seria capaz de reconhecer, sem experimentação indevida, que outros veículos oleosos podem ser utilizados como um substituto para triglicérides da cadeia média de oleato de etilo, triacetina ou uma combinação de pelo menos dois veículos oleosos.

[0056] Outros exemplos de veículos considerados adequados para uso incluem óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de sésamo, e óleo de parafina. Outros veículos oleosos são considerados dentro do âmbito da invenção.

[0057] De preferência, a concentração de PNT na composição situa-se entre 15% - 55% p/v.

[0058] Maior preferência para a concentração de PNT na composição situa-se entre 20% a 35% p/v.

[0059] Os inventores identificaram que estes volumes preferidos de PNT na composição podem ser suficientes para fornecer cerca de 5 g de ingrediente ativo para o animal em uma dosagem específica. Em estudos anteriores, este valor de PNT foi identificado para proporcionar um efeito terapêutico semelhante ao Penethaject ™.

[0060] De preferência, o diâmetro de partícula d50 do PNT é entre 1 - 100 micra.

[0061] Mais preferencialmente, o diâmetro de partícula d50 do PNT é entre 8 - 30 micra com 95% < 50 micra

[0062] Este é o tamanho de partícula aproximada do PNT na formulação Penthaject ™ atualmente disponível. Este recurso pode ser importante para ajudar a fornecer ou melhorar os perfis de biodisponibilidade da composição.

[0063] Em uma realização particularmente preferida, a composição inclui pelo menos um excipiente que impede a aglomeração.

[0064] Surpreendentemente, a inclusão de um excipiente adicional, tal como certos agentes tensioativos, pode melhorar dramaticamente a estabilidade física de suspensões não aquosas PNT. Por exemplo, o polissorbato 80 funciona particularmente bem em uma realização preferida.

[0065] Tipicamente, as suspensões são fisicamente estabilizadas pela adição de um agente antiaglomeração padrão ou espessante, tal como dióxido de silício coloidal ou estearato de alumínio. Embora o dióxido de silício coloidal não deva ser administrado por via parentérica (Handbook of Pharmaceutical Excipients), o estearato de alumínio engrossa a suspensão, o que atrasa a liberação do fármaco do veículo. Esses agentes não oferecem uma solução prática para estabilizar fisicamente suspensões PNT.

[0066] Verificou-se que a triacetina é um veículo que melhora drasticamente a estabilidade física da suspensão PNT, mas ao mesmo tempo fornece estabilidade química satisfatória. Isto é surpreendente, pois a triacetina é parcialmente solúvel em água, (embora ainda seja considerada um veículo oleoso), o que provavelmente conduzi à hidrólise da substância ativa.

[0067] Por outro lado, veículos não oleosos, tais como água e propileno glicol, proporcionam boa estabilidade física das suspensões PNT, mas tais suspensões PNT são quimicamente estáveis apenas durante alguns dias (por exemplo, Mamyzin à base de água) ou menos de 2 meses, durante o armazenamento de propileno glicol. Novamente, isto não oferece uma solução prática para uma composição PNT pronta para uso com vida de armazenagem aceitável.

[0068] Surpreendentemente, verificou-se igualmente que os veículos oleosos, tais como oleato de etilo ou triglicérides de cadeia média, em combinação com excipientes específicos, melhora a estabilidade física da suspensão PNT, sem comprometer a estabilidade química.

[0069] O valor do balanço hidrofóbico-lipofílico (HLB) é uma indicação da solubilidade do surfactante. Quanto menor o valor HLB, mais lipofílico ou óleo solúvel é o surfactante. Quanto maior for o valor de HLB, mais solúvel em água ou hidrofílico o surfactante. Os valores de HLB são utilizados apenas para surfactantes não iônicos.

[0070] Em formulações que não utilizam triacetina como um veículo oleoso (por exemplo, oleato de etilo, em vez), os agentes tenso-ativos, tais como emulsionantes e tensioativos, são essenciais para prevenir a aglomeração (aglomeração de massa de partículas).

[0071] Span 80 (mono-oleato de sorbitano) com um valor relativamente baixo de HLB de 4,3, é solúvel no veículo oleoso, mas proporcionou uma pequena melhoria na estabilidade física da suspensão PNT. Tween 80 (polissorbato 80) com um valor relativamente elevado de HLB de 15,0, é praticamente insolúvel no veículo oleoso, e melhorou significativamente a estabilidade física da suspensão PNT. O surfactante insolúvel PEG12Oleato (BLH de 13,7) no veículo oleoso também melhorou significativamente a estabilidade física.

[0072] Surpreendentemente, verificou-se que certos tipos de lecitina podem melhorar dramaticamente a estabilidade física das suspensões PNT, enquanto outros tipos de lecitina não promovem o mesmo efeito. Por exemplo, uma lecitina de soja hidrogenada praticamente insolúvel (à temperatura ambiente) em veículo oleoso tem um impacto positivo sobre a estabilidade física das suspensões PNT, mas uma lecitina de soja solubilizada em um veículo oleoso não promove este efeito.

[0073] Verificou-se também que a adição de Span 80 em um veículo oleoso consistindo de um triglicéride de cadeia média e lecitina de soja hidrogenada não tem um impacto negativo sobre a estabilidade física das suspensões PNT, mas pode aumentar a biodisponibilidade de PNT.

[0074] No entanto, deve ser apreciado que uma série de diferentes agentes tensioativos podem ser substituídos pelos referidos acima, e ainda fornecer uma suspensão PNT fisicamente estável, sem comprometer a estabilidade química que conduz aos resultados benéficos, tal como aqui descrito. Um técnico no assunto seria capaz de determinar prontamente a capacidade de qualquer surfactante particular, para estabilizar uma suspensão de PNT.

[0075] Além disso, a inclusão de um tensioativo não afeta prejudicialmente a estabilidade benéfica e nem WHP curto da composição.

[0076] Contrariamente às expectativas e às propriedades típicas de liberação da droga de um veículo oleoso, observou-se que a liberação de PNT de um veículo oleoso, de acordo com a presente invenção, pode ser tão rápida ou mesmo mais rápida do que as formulações aquosas de controle.

[0077] Este perfil de liberação de um veículo oleoso pode ser importante, uma vez que permite uma rápida absorção de PNT, e, portanto, proporciona um efeito terapêutico rápido.

[0078] Preferencialmente, com formulações à base de não triacetina, o surfactante é selecionado a partir de um composto com um equilíbrio hidrofóbico-lipofílico (HLB) de cerca de 7-16.

[0079] Mais preferencialmente, o surfactante tem um HLB superior a 12.

[0080] Em realizações preferidas com triacetina como o veículo oleoso, o surfactante é lecitina de soja hidrogenada. Deve notar-se que a lecitina contém componentes iónicos, o HLB do sistema não pode ser adequadamente aplicado.

[0081] Este surfactante foi mostrado para melhorar substancialmente a liberação de PNT a partir da base oleosa após a administração (ver Exemplo 3 na seção Melhores Meios). Dados os resultados aqui exemplificados, um técnico no assunto espera que um tensioativo ou tensioativos semelhantes à lecitina de soja hidrogenada, por exemplo, incorram na gama de HLB de 7-16, o que também proporcionaria um efeito benéfico semelhante para a composição atual.

[0082] No entanto Tween 80 tem mostrado resultados significativamente melhores com a triacetina como o veículo. Ele funciona bem como um composto antiaglomerante, mas não tem propriedades espessantes.

[0083] Em realizações preferidas, pelo menos um conservante é incluído. Por exemplo, o metil-parabeno e propil parabeno ou álcool benzílico podem ser utilizados como conservantes.

[0084] O álcool benzílico é preferível com formulações à base de triacetina, uma vez que se mistura bem com triacetina, mantém a sua atividade em veículos oleosos, assim como adequado para injeções.

[0085] Para a utilidade do produto, o conservante é importante, uma vez que permite que a composição pronta para uso seja utilizada em várias ocasiões. Foi realizado um estudo para testar a esterilidade e estabilidade do produto da presente invenção após a remoção de uma dose do recipiente:

[0086] Neste estudo, a suspensão de penetamato (de acordo com a formulação preferida), embalada em frascos PET transparentes de 100 mL armazenados à temperatura ambiente foram abertos da embalagem, por meio de 10 mL de seringa descartável esterilizada, com agulha hipodérmica 16G, a cada semana, durante quatro semanas. Em cada ocasião, um volume apropriado de amostra foi removido e após o dia 28, a esquerda sobre a amostra foi analisada para características físicas, químicas e microbianas. Os resultados mostram que a suspensão de penetamato permanecem fisicamente e quimicamente estáveis após repetidas abordagens ao longo de um período de 28 dias à temperatura ambiente.

[0087] Além disso, a esterilidade das amostras não foi comprometida por abordagem repetida após um período de teste de estabilidade durante a utilização de 28 dias.

[0088] Método de tratamento

[0089] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um método de tratamento de um animal com uma composição substancialmente, como aqui descrito, para o tratamento ou prevenção de uma infecção microbiana, em que o método inclui a injeção intramuscular ou subcutânea da composição ao animal em necessidade da mesma.

[0090] De preferência, a infecção microbiana é pré-clínica ou mastite clínica.

[0091] De preferência, o método de tratamento inclui um regime de dosagem de 5 g

[0092] PNT por dia repetido durante cerca de três dias.

[0093] Um regime de dosagem alternativa pode incluir a produção de 10 g PNT como uma primeira dose no primeiro dia, seguida por outra dose de 5 g PNT no segundo dia. Tais dosagens são semelhantes às atualmente recomendadas para Penthaject™.

[0094] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada a utilização, na fabricação de uma composição, como aqui substancialmente descrita, para tratar ou prevenir uma infecção microbiana em um animal.

[0095] Método de Fabricação

[0096] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um método de fabricação da composição, como substancialmente descrito acima, incluindo as etapas de:a) Preparar um veículo oleoso (i) provendo um óleo, ou (ii) a mistura de um óleo e de tensioativo (s) em um recipiente para formar uma mistura homogênea de óleo;b) dispersar o agente ativo no veículo oleoso

[0097] Opcionalmente, pelo menos um conservante é adicionado ao veículo oleoso na etapa a).

[0098] De preferência, o veículo oleoso da etapa a) é esterilizado por filtração.

[0099] De preferência, a etapa b) utiliza equipamentos de alta dispersão de cisalhamento.

[0100] Uma vantagem adicional de baixa viscosidade preferida da composição é benéfica para o processo de fabricação.

[0101] Do mesmo modo, a viscosidade mais baixa permite simplificar o enchimento de recipientes, tais como frascos ou seringas, após a fabricação da composição.

[0102] Preferidos são os agentes ativos micronizados. O uso de agentes ativos micronizados pode ajudar a prevenir a sedimentação rápida dos sólidos dentro da composição.

[0103] Breve descrição dos desenhos

[0104] Outros aspectos da presente invenção irão tornar-se evidentes a partir da descrição que se segue, que é dada apenas a título de exemplo e com referência aos desenhos em anexo, em que:

[0105] Figura 1 - Concentrações de plasma de benzilpenicilina e leite após a administração intramuscular de Mamyzin;

[0106] Figura 2 - Concentrações de leite de benzilpenicilina após a administração intramuscular de PNT de Edwards 1965;

[0107] Figura 3 - Concentrações de leite de benzilpenicilina após a administração intramuscular de diferentes composições de PNT;

[0108] Figura 4 - Concentrações de plasma de benzilpenicilina após a administração intramuscular de diferentes composições de PNT;

[0109] Figura 5 - Concentrações de leite de benzilpenicilina após a administração intramuscular de Mamyzin e composições de OT11PNTRTU-d;

[0110] Figura 6 - Concentração da substância inibidora no leite, após administração intramuscular de composições de OT11PNTRTU-e, f, e -g;

[0111] Figura 7 - Concentração da substância inibidora no leite, após administração intramuscular de composições de OT11PNTRTU-f, e -h;

[0112] Figura 8 - Concentração da substância inibidora no leite, após administração intramuscular de composições de OT11PNTRTU-i, e -j;

[0113] Figura 9 - Concentrações de leite de benzilpenicilina após a administração intramuscular de Penethaject e composições de OT11PNTRTU-e, e -k;

[0114] Figura 10 - Concentrações de leite de benzilpenicilina após a administração intramuscular de diferentes regimes de dosagem de composições de OT11PNTRTU- e;

[0115] Figura 11 - Concentrações de leite de benzilpenicilina em plasma, após a administração intramuscular de Penethaject e composições de OT11PNTRTU-e, e - k;

[0116] Figura 12 - Biodisponibilidade relativa de benzilpenicilina após a administração intramuscular de composições de OT11PNTRTU-e, e -k em relação ao Penethaject;

[0117] Figura 13 - Biodisponibilidade relativa de benzilpenicilina após administração intramuscular de composições de OT11PNTRTU-l, -a e -b em relação ao Penethaject;

[0118] Figura 14 - As taxas de recuperação de PNT de composições OT11PNTRTU- l, -d e -n durante os ensaios de estabilidade;

[0119] Figura 15 - As taxas de recuperação de PNT de composições OT11PNTRTU- o, e -p durante os ensaios de estabilidade;

[0120] Figura 16 - Esgotamento de benzilpenicilina no leite do Exemplo 6.

[0121] Melhores meios para desenvolver a invenção

[0122] Uma série de formulações que exemplificam a presente invenção são fornecidas abaixo.

[0123] Exemplo 1: Formulações exemplificativas de acordo com a presente invenção, todas as percentagens no exemplo 1 são% p/p.

[0124] Exemplo 2: Exemplo de período curto de retenção

[0125] Surpreendentemente, verificou-se que, ao controlar a viscosidade das composições OT11PNTRTU-a e -b, a liberação do fármaco das composições no local da injeção é suficientemente rápida, a fim de alcançar um WHP no leite de período igual ou inferior a 60 horas, ou considerando os intervalos de confiança, conforme solicitado pelas autoridades reguladoras, de até 72 horas, conforme mostrado na Figura 3.

[0126] Ambas as composições foram dadas como uma dose PNT de 10g. WHP (período de retenção) é aqui definido quando a curva de concentração corta a linha LMR seguida pelo próximo múltiplo de 12. Por exemplo, um WHP calculado de 52 horas proporcionaria uma WHP registrado de 60 horas. Isto inclui também que algumas autoridades de registro de todo o mundo exigem uma consideração de um intervalo de confiança para a determinação da WHP. Estes resultados são especialmente surpreendentes quando se compara os resultados mostrados na Figura 3, com os dados de Edwards, S.J. (1964), The Veterinary Record, Vol. 78, No. 17, 583-5, como se mostra na Figura 2 para 5 MioIU (equivalente a 5 g PNT) formulação à base de óleo.

[0127] Os dados Edwards teria devem sugerir um WHP muito mais longo do que 84 horas com apenas metade da dose (5g PNT). A composição do veículo oleoso utilizado por Edwards não foi divulgada no documento publicado; no entanto, a descoberta de Edwards é consistente com o conhecimento geral de veículos à base de óleo, que a liberação do agente ativo deve ser mais lenta.

[0128] A taxa de absorção de PNT é um componente essencial para um tratamento de mastite em vacas em lactação. As composições à base de óleo, tais como injetáveis, são geralmente consideradas como formas de dosagem de liberação lenta. Em geral, a taxa de absorção de composições injetáveis é rápida para soluções aquosas contendo um fármaco com propriedades hidrófilas e lenta para soluções oleosas contendo um fármaco com propriedades lipofílicas. A predição da taxa de absorção de um fármaco de uma suspensão oleosa é geralmente baseada nas propriedades da droga.

[0129] A composição de OT11PNTRTU-c com uma viscosidade muito mais elevada em comparação com OT11PNTRTU-um e -b, tem uma WHP mais longa do que 96 horas. A Tabela 1 apresenta as viscosidades das composições testadas. A Figura 4 mostra que OT11PNTRTU-c é mais lentamente absorvido no sangue após uma dose PNT 10 g em comparação com todas as outras composições na Figura 4, e ainda tem as concentrações elevadas às 36 horas e 48 horas de BP no plasma após o último tratamento, levando a um WHP mais longo em comparação com as outras composições.

[0130] Tabela 1: Viscosidade de composições de teste -a, -b, -c, e Penethaject.

[0131] Espera-se que as composições PNT divulgadas em US 4.446.144 como exemplos os 51 a 53 também tenham similarmente uma liberação lenta e período longo de retenção, devido à quantidade substancial de agente espessante, na forma de 12-hidroxiestearino e monoestearato de alumínio.

[0132] Além disso, verificou-se de uma dose de 10 g PNT que WHP no leite da composição à base de óleo OT11PNTRTU-d é quase idêntica à composição Mamyzin ™ (depois da reconstituição) de base aquosa, tal como mostrado na Figura 5. Isso é surpreendente, considerando que as formulações à base de óleo são geralmente consideradas como formulações de liberação lenta, e em particular no que diz respeito à natureza lipofílica de PNT.

[0133] Verificou-se também que com o aumento da concentração de surfactante, WHPpode ser ainda mais reduzido. Como mostrado na Figura 7, é feita uma comparação entre OT11PNTRTU-f que contém 0,15% de Span 80, e OT11PNTRTU- h que contém 10% de Span 80. Do mesmo modo, a Figura 8 compara OT11PNTRTU- I, que contém 1,00% de Tween 80 com OT11PNTRTU-j que contém 10% de Tween 80. É evidente que o aumento no tensioativo corresponde a uma diminuição do período de retenção.

[0134] A Figura 9 mostra a concentração de PA no leite para as composições da presente invenção ao longo do tempo após três injeções (de acordo com um regime de dosagem proposto), com uma comparação entre OT11PNTRTU-e, OT11PNTRTU-k e Penethaject™. Como pode ser visto, o WHP calculado de acordo com as diretrizes ACVM das composições testadas são semelhantes (cerca de 42-46 horas) para Penethaject ™ , conforme atualmente disponível no mercado. Surpreendentemente verificou-se que este período curto de retenção é possível para composição baseada em oleato de etilo, sem qualquer surfactante (OT11PNTRTU- k).

[0135] Além disso, foi surpreendentemente descoberto que WHP calculado para os regimes de dosagem de 10 g seguidos por 5g PNT no dia seguinte, e doses diárias 3x5g PNT estão ambos abaixo de 48 horas e, por conseguinte, teriam WHP de 48 horas após os cálculos de orientações da Nova Zelândia ACVM, conforme mostrado na Figura 10. Isto é surpreendentemente vantajoso para a suspensão aquosa Mamyzin ™, que após um regime de dosagem de 10 g + 5 g PNT, tem WHP de 60 horas.

[0136] Exemplo 3: Exemplo do biodisponibilidade

[0137] A Figura 3 mostra a concentração de PA no leite para várias composições de teste, Mamyzin™ e Penethaject™ após uma dose de 10g de PNT. Novamente, pode observar-se que as composições OT11PNTRTU-a e -b se alinham substancialmente com o perfil de liberação de Mamyzin ™.

[0138] A bioequivalência é aqui definida como a diferença da área sob a curva entre o produto de referência (composição PNT de base aquosa) e produto de teste (composição PNT à base de óleo), ambos providos como a mesma dose (biodisponibilidade relativa) não é mais do que 20% ( bioequivalente = 1; limites 0,9 a 1,1) (NORMA DE REGISTRO ACVM E DIRETRIZ PARA A EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA DOS PRODUTOS COMERCIAIS).

[0139] A Figura 4 mostra a concentração de PA no plasma para as composições OT11PNTRTU-A, -b e -c, em comparação com Penethaject ™ após uma dose de 10 g de PNT. Novamente, pode observar-se que as composições OT11PNTRTU-a e -b se alinham substancialmente com o perfil de liberação de Penethaject™.

[0140] A biodisponibilidade relativa para os resultados BP no plasma são apresentados na Tabela 2. As composições OT11PNTRTU-a e b atendem os requisitos de bioequivalência ou são de biodisponibilidade mais elevada, tal como definido acima, enquanto que a formulação de elevada viscosidade OT11PNTRTU- c não mostra nenhuma bioequivalência.

[0141] Tabela 2: Biodisponibilidade relativa de composições de teste -a, -b e -c

[0142] O AUC24h das composições PNT à base de óleo investigadas por Edwards foi significativamente menor do que as composições PNT aquosas em doses equivalentes, como mostrado na Tabela 3. A formulação viscosa OT11PNTRTU-c é comparável com os resultados de biodisponibilidade relativa da formulação de óleo 5 MioIU em Edwards. Embora os dados Edwards estejam no leite e a Figura 4 mostre os dados no plasma, é ainda adequado para comparar as biodisponibilidades relativas, uma vez que existe uma correlação direta entre o plasma e as concentrações de PA de leite em relação à área sob a curva, conforme mostrado na Figura 1.

[0143] Tabela 3: Biodisponibilidade relativa de composições de teste -a, -b e -c.

[0144] Além disso, verificou-se que diferentes agentes tensioativos com diferentes valores de HLB (Span 80 e Tween 80) ou suas combinações, levam a concentrações semelhantes de PA no leite (figura 6).

[0145] Foi surpreendentemente descoberto que, quando utilizado por um regime de dosagem de três doses diárias de 5g PNT, as composições à base de óleo OT11PNTRTU-e e -k têm quase as mesmas concentrações BP no leite que a solução de base aquosa (quando reconstituída) Penethaject ™, como mostrado na Figura 9.

[0146] Um resultado ainda mais surpreendente é que Cmax de concentração máxima média de BP no plasma após o último tratamento de três doses diárias de 5g PNT para as composições à base de óleo OT11PNTRTU-e e k foram maiores em comparação com Penethaject, conforme mostrado na Figura 11. Além disso, verificou-se que a biodisponibilidade relativa das composições à base de óleo OT11PNTRTU-e e -k eram maiores do que 1,0, o que significa que estas composições à base de óleo têm uma biodisponibilidade mais elevada durante 24 horas e em geral que Penethaject ™, conforme mostrado na Figura 12.

[0147] As biodisponibilidades relativas no plasma das composições à base de óleo OT11PNTRTU-l, -d, -a, -b e após uma dose de 10 g de PNT são mostrados na figura 13. Os resultados demonstram que as composições são pelo menos bioequivalentes possuem biodisponibilidade mais elevada de Penethaject ™.

[0148] Foi muito surpreendente descobrir que as biodisponibilidades das composições oleosas são mais elevadas, ou pelo menos cumprem o limite inferior da biodisponibilidade para atingir a bioequivalência, em comparação com uma composição de base aquosa PNT. Por conseguinte, isto também terá um impacto positivo sobre as concentrações de PA de leite devido à correlação direta entre sangue e leite, como mostrado na Figura 1. Isto pode permitir uma redução na dose PNT, embora atinja a mesma biodisponibilidade e eficácia. Uma redução na dose PNT pode também levar a um período mais curto de retenção.

[0149] Exemplo 4: Exemplificação de características de estabilidade de armazenamento.

[0150] Verificou-se que PNT não é quimicamente estável em todas as formulações não aquosas, apesar da afirmação feita no documento de patente US 4.446.144. A Figura 14 mostra que PNT em propileno glicol (OT11PNTRTU-l) degrada cerca de 30% p/p, após cerca de dois meses, ao passo que PNT é quimicamente estável por cerca de seis meses nas formulações OT11PNTRTU-d -m e, a uma temperatura de 40°C e condições de umidade não controlada.

[0151] Foi ainda surpreendentemente descoberto que OT11PNTRTU-d e -n são quimicamente estáveis durante pelo menos três meses a 40°C e 75% de umidade relativa, embora PNT possa hidrolisar na presença de água/umidade. A recuperação de PNT após dois meses é mostrado na Tabela 4.

[0152] Tabela 4: Estabilidade de PNT em composições OT11PNTRTU-d e -n.

[0153] Os recipientes de vidro normalmente promovem a melhor proteção contra umidade. Embora o pó de PNT seja estável em frascos PET, é surpreendente que suspensões não aquosas PNT sejam estáveis, uma vez que o coeficiente de difusão em líquidos são significativamente mais elevados em comparação com os pós.

[0154] É evidente que a presente invenção demonstra muito boa estabilidade química de armazenamento de PNT durante um período prolongado de tempo.

[0155] Exemplo 5: Exemplificação de suspensões PNT físicas não aquosas estáveis

[0156] Para o tratamento da mastite bovina, a concentração PNT em uma composição injetável pode ser de 20% p/v ou mais. Embora tais suspensões de PNT e óleo, sem quaisquer outros excipientes possam parecer fisicamente estáveis em condições controladas de laboratório ou durante o armazenamento, sob transporte típico e manipulação, as suspensões podem mostrar comportamento de aglomeração.

[0157] Os testes iniciais das características de sedimentação e/ou aglomeração foram realizados submetendo as amostras a condições de transporte do mundo real. Ensaio mais controlado e conveniente foi realizado utilizando um aparelho de agitação mecânica construído propositadamente. Os experimentos controlados de laboratório se mostraram consistentes com os resultados das condições do mundo real.

[0158] Verificou-se que, para algumas composições, as partículas PNT suspensas depositam-se no fundo do frasco ou de outro recipiente, formando um sedimento. Embora seja comum para as suspensões assentar e formar um sedimento, a ser útil em um produto prático, tal sedimento deve ser relativamente ressuspendível facilmente, e a aglomeração deve ser evitada. O documento do estado da técnica US 4,446,144 sugere que os óleos vegetais devem proporcionar o mais alto grau de estabilidade. No entanto, suspensões de PNT em veículos oleosos, tal como óleo de sésamo, tais como OT11PNTRTU-b não são resuspendíveis por agitação em um período de tempo prático.

[0159] O tempo necessário para resuspender as composições aglomeradas foi mais de 30 minutos, em alguns casos. De preferência, o tempo necessário para resuspender as partículas assentadas de uma composição está na ordem de poucos minutos, no máximo. Mais preferencialmente, se resuspensão for necessária, ela deve levar menos de 1 minuto.

[0160] Por conseguinte, é desejável incluir um agente antiaglomeração na composição da invenção.

[0161] Para evitar longos períodos de retenção e fraca biodisponibilidade, as formulações da invenção utilizam agentes antiaglomeração que não aumentam substancialmente a viscosidade da composição. Sem limitação, tais agentes antiaglomerantes não espessantes incluem não solventes, tensioativos e emulsionantes. Esses agentes podem ter um efeito menor sobre a viscosidade da composição, mas que não é significativo quando comparado a agentes antiaglomerantes de sílica coloidal e o estearato de alumínio, que são conhecidos por serem agentes espessantes.

[0162] Surfactantes, tais como Tween 80 (polisorbato 80) e PEG12Oleato fornecem uma suspensão mais estável, que é mais facilmente redispersa.

[0163] Surpreendentemente, verificou-se que através da utilização de um veículo que tem uma baixa solubilidade em água, tal como triacetina, a estabilidade física da suspensão PNT é melhorada de forma dramática durante o armazenamento e transporte. Em um ensaio, a composição de 100 mL da suspensão PNT OT12PNTRTU-q estava contida em um frasco de 100 ml PET.

[0164] Um segundo exemplo surpreendente é fornecido com OT12PNTRTU-r que se baseia num veículo de triglicéride de cadeia média. A adição de lecitina de soja hidrogenada à suspensão PNT melhorou significativamente a estabilidade física.

[0165] Uma composição preferida é OT12PNTRTU-s, que inclui triacetina como um veículo e agente antiaglomerante, e Tween 80 como um agente antiaglomerante, juntamente com o álcool benzílico, que também revelou ser benéfico para a estabilidade e reposição em suspensão.

[0166] Exemplo 6:

[0167] A formulação preferida é a seguinte:

[0168] Na formulação final, o volume de penetamato (33,33%) é selecionado para corresponder à concentração de penetamato, no produto de base aquosa pioneira Mamyzin ™ (quando reconstituído). A concentração é elevada em relação a outros injetáveis, visto que o penetamato requer uma dose relativamente elevada, enquanto que existe um mínimo prático para o volume de líquido que pode ser injetado em um animal em um local. Esta elevada proporção de sólido em suspensão exacerba o problema de aglomeração, uma vez que uma grande massa de bolo sólido é mais difícil para ressuspender do que uma pequena quantidade.

[0169] A quantidade de álcool benzílico é de uma quantidade padrão quando usado como conservante.

[0170] As quantidades de polissorbato 80 e fosfolion H90 são valores padrão, e atuam para auxiliar a resuspensão do ingrediente ativo após o armazenamento. A triacetina isoladamente ultrapassa em muito o problema de aglomeração, mas a dispersão e resuspensão é ainda melhorada (ou seja, mais rápida para resuspender) com a adição destes agentes.

[0171] O surfactante (polissorbato 80) também melhora o processo de fabricação, uma vez que ajuda a portadora de triacetina "umidificar" o ativo muito mais rapidamente, permitindo a dispersão mais rápida. Sem o surfactante, o ativo inicialmente tende a flutuar na portadora do veículo, e requer uma grande quantidade de mistura para dispersá-lo através de uma suspensão. Em um processo de fabricação em massa, isto seria um grave inconveniente.

[0172] Dados Adicionais

[0173] A estabilidade da formulação final ainda não foi concluída, mas parece que o tempo de conservação à temperatura ambiente, será de pelo menos 12 meses.

[0174] Ensaio de Estabilidade:

[0175] Parâmetros de estabilidade

[0176] Dados de Estabilidade:N°. do Lote: T1958 Embalagem: Frascos PET transparentes de 100 ml

* Teste não foi realizado; - teste não exigido

[0177] Tempo de retençãoUm estudo foi realizado para determinar o tempo de retenção da realização preferida, a saber, o Exemplo 6. O estudo utilizou 22 vacas em que 5 g (15 mL) de penetamato foram injetados por via intramuscular em três dias consecutivos. As amostras foram coletadas de todas as vacas, duas vezes ao dia, até 120 horas após a injeção final. O leite das ordenhas em 12, 36, 48, 60 e 72 horas foi analisado para os resíduos de penicilina. Os resultados apresentados na Figura 16 mostram que o resíduo de benzilpenicilina no leite cai abaixo do LMR (limite máximo residual) de 0,004 mg/kg a cerca de 41 horas após a última injeção. Isto proporcionaria um tempo de retenção com base em ordenhas duas vezes por dia, de 48 horas.

[0178] Isto é equivalente ao tempo de retenção de 48 horas do produto Mamyzin ™, que é uma suspensão aquosa reconstituída.

[0179] Bioequivalência

[0180] Um estudo foi realizado para determinar a bioequivalência do Exemplo 6 comMamyzin ™.

[0181] Foi realizado um estudo cruzado 2x2 usando 20 novilhas leiteiras. Todas as novilhas receberam dose intramuscular de 15 mg/kg de iodidrato de penetamato no dia 0 e no dia 14, como a formulação do Exemplo 6 ou 'Mamyzin'. Após um período de lavagem de 14 dias, os tratamentos foram invertidos. Recolheu-se sangue de pré- tratamento, em seguida, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24 e 36 horas depois de cada tratamento. O sangue foi centrifugado e amostras de plasma foram congeladas e enviadas ao laboratório para análise de benzilpenicilina (ensaio LC/MS/MS). Os resultados do ensaio foram utilizados para calcular os parâmetros farmacocinéticos, para investigar a bioequivalência. De acordo com a "área sob a curva" (AUC) da concentração da droga no sangue ao longo do tempo, o tratamento preferido é bioequivalente ao Mamyzin ™.

[0182] O processo de fabricação preferido é como se segue:Processo de Formulação• Adicionar 56% de triacetina a um recipiente de fabricação de tamanho adequado• Adicionar Álcool Benzílico e Polisorbato 80, com mistura,• Filtrar a mistura através de um filtro 0,2μm estéril em tanque estéril• Aquecer até aproximadamente 55°C, controlar a temperatura e manter a temperatura• Adicionar Fosfolipon H90, suspender e homogeneizar bem. Verificar a homogeneidade • Adicionar iodidrato penetamato (micronizado, estéril), suspender e homogeneizar bem. Verificar a homogeneidade• Arrefecer a suspensão em aproximadamente 25°C. Verificar a temperatura• Completar o volume com triacetina.• Homogeneizar a suspensão homogênea, verificar a homogeneidade

[0183] Esta formulação e processo produziu um produto injetável antiaglomeração estável, que atua pelo menos tão bem quanto os tratamentos convencionais PNT.

[0184] Tem uma viscosidade de 77cps a 20°C no viscosímetro de Brookfield com um fuso LV1 em 30rpm. A densidade é 1,224g/cm3.

[0185] Os aspectos da presente invenção foram descritos por meio apenas de exemplo e devem entender-se que as modificações e adições podem ser feitas na mesma sem nos afastarmos do escopo das reivindicações anexas.

Claims

1. Composição farmacêutica veterinária não aquosa injetável, pronta para uso, à base de óleo caracterizada por compreender, como o único antibiótico na composição, hidroiodeto de penetamato (PNT),pelo menos um veículo oleoso selecionado de um ou mais do grupos que consistem em oleato de etila, triglicerídeo de cadeia média e triacetina, epelo menos um agente antiaglomerante selecionado de surfactantes, emulsionantes e triacetina lecitina,em que a razão do hidroiodeto de PNT para pelo menos um veículo oleoso é de 1:1 a 1:4 p/v, em que a concentração de hidroiodeto de PNT está entre 15-55% p/v e em que a viscosidade da composição é abaixo de 3000 mPas, a uma temperatura de 20°C e a uma taxa de cisalhamento de 1/s, quando medidos com um método de cilindro de copo.

2. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração de hidroiodeto de penetamato (PNT) na composição está entre 20-35% p/v.

3. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um veículo oleoso é triacetina.

4. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma líquida.

5. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diâmetro de partícula d50 do hidriodeto de penetamato (PNT) está entre 8 e 30 mícrons.

6. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente antiaglomerante inclui polissorbato 80 ou PEG12Oleato.

7. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o surfactante é polissorbato 80.

8. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica veterinária não aquosa inclui ainda um conservante.

9. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o conservante é álcool benzílico.

10. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente antiaglomerante inclui lecitina.

11. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a lecitina é uma lecitina insolúvel lipídica.

12. Seringa caracterizada por conter a composição farmacêutica veterinária não aquosa conforme definida na reivindicação 1.

13. Seringa, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a seringa inclui 5g de hidroiodeto de penetamato.

14. Método de fabricação da composição farmacêutica veterinária não aquosa, conforme definida na reivindicação 6, caracterizado por incluir as etapas de:a) preparar pelo menos um veículo oleoso (i) fornecendo o pelo menos um veículo oleoso, ou (ii) misturando o pelo menos um veículo oleoso e um surfactante ou emulsionante em um recipiente para formar uma mistura homogênea de óleo; eb) dispersar o hidroiodeto de penetamato no pelo menos um veículo oleoso.

15. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que um conservante é adicionado ao pelo menos um veículo oleoso na etapa a).

16. Método de fabricação, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o equipamento de dispersão de alto cisalhamento é usado na etapa b).

17. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a viscosidade do pelo menos um veículo oleoso é de 2,0 a 100,0 mPas a 25°C.

18. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um veículo oleoso é oleato de etila.

19. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o agente antiaglomerante inclui lecitina.

20. Composição farmacêutica veterinária não aquosa, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por atingir um WHP no leite por menos de 72 horas.