CN104470517B - 注射用抗生素制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，其包含喷沙西林(PNT)或其药学等效物；以及至少一种油性媒介物。

Description

注射用抗生素制剂及其使用方法
技术领域
本发明涉及注射用抗生素制剂及其使用方法，特别地但非特定地涉及泌乳动物的乳腺炎的治疗或预防。
背景技术
在泌乳期期间，通常通过乳房内(IMM)输注、肌内(IM)或皮下(SC)注射来治疗或预防动物的微生物感染，例如乳牛的乳腺炎。
通常，抗生素例如青霉素或苄基青霉素(BP)的前药例如喷沙西林(penethemate，PNT)已被用作首选活性物质来治疗牛乳腺炎。PNT是苄基青霉素的二乙基氨基乙酯。在用于兽药用途的制剂中，PNT以氢碘酸盐(HI)形式掺入。PNT HI用于泌乳期间(UBRO YELLOWTM,Boehringer Ingelheim)和停乳期(dry-off period)期间(UBRO REDTM,BoehringerIngelheim)的乳房内产品，以及泌乳期期间的注射用混悬剂(MamyzinTM,BoehringerIngelheim和PenethajectTM,Bayer Animal Health)中用于治疗乳牛的乳腺炎。
PNT是前药，通过水解从其释放苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。该化合物的抗微生物活性仅与苄基青霉素相关。在例如欧洲和新西兰，对于牛乳，最大残留限量(MRL)为4μg/kg(EMEA,BP)。
作为苄基青霉素的前药，氢碘酸喷沙西林因其特定的药代动力学可有效地治疗乳腺炎。肌内给药后，氢碘酸喷沙西林从注射部位吸收，并在进入血液后通过水解部分解离成苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。在血液pH(7.2)下，建立平衡，其中91.8％的活性药物以其水解形式(苄基青霉素)存在，其余为喷沙西林。该平衡由苄基青霉素和二乙基氨基乙醇的再缔合保持。在注射后3.76小时迅速达到峰值血清水平(测量为解离的青霉素G)(2003Friton)。
喷沙西林的未解离形式由于乳(pH 6.6-6.8)与血浆(pH 7.2)之间存在的pH梯度和其弱碱性状态(pKa＝8.4)可容易地越过血乳屏障(blood-milk barrier)。喷沙西林的亲脂性进一步有助于其通过脂蛋白性(lipo-proteineic)血乳屏障。随着喷沙西林越过血乳屏障，它开始解离，并且这在药物于整个乳房中扩散期间持续进行，从而释放苄基青霉素。由于乳的较低pH，苄基青霉素在乳房中迅速电离(pKa＝2.8)，从而以递增的浓度将活性物质捕获在乳房内。
当前市面上出售的用于肌内(IM)或皮下(SC)注射的PNT产品为在使用时用无菌水复原成溶液或悬浮液的粉末的形式(例如MamyzinTM Boehringer Ingelheim或PenethajectTM Bayer Animal Health)。这些产品的典型剂量包括三次5g PNT日剂量，或者一次10g剂量，然后第二天5g剂量。
水性媒介物的使用使得PNT能够在注射部位迅速溶解并因此被快速吸收。对于治疗泌乳期期间的乳腺炎，特别期望的性质包括活性物质的快速吸收、有效的治疗作用和短的残留期(withhold period)。喷沙西林跨过血乳屏障并集中在乳房中的能力提供了有效的治疗作用和足够短的残留期。
尽管它们作为治疗活性物质具有功效，但作为包含青霉素或PNT的注射剂，目前可用的组合物的缺点是在从粉末复原成水溶液后其有限的贮存期限(通常仅为2-3天)。这对于使用者而言不方便，使用者必须将粉末复原成液体形式，例如通过从一个小瓶抽出无菌水性媒介物，将液体分配到含有粉末的另一个小瓶中并混合，直到形成溶液或均质悬浮液。一旦产品被复原，它必须在有限的稳定期内使用，否则必须将其丢弃。
目前，市面上还没有用于治疗牛乳腺炎或其它疾病的PNT的即用型IM/SC注射用制剂。开发即用型注射用制剂的显著问题是PNT在水性媒介物中缺乏储存稳定性。对于PNT制剂，已经避免使用非水性媒介物，因为油性媒介物在IM/SC注射后尤其通常提供活性物质的非常缓慢的释放。活性物质的缓慢释放会延长泌乳奶牛的残留期，这是特别不希望的并且可能妨碍产品的商业化。
已公布的专利文献US 4,446,144提到，PNT可以在可由水性或油性基质制成的合适媒介物中的悬浮液或溶液形式使用。指明非水性媒介物提供更好的稳定性。US 4,446,144中描述的制剂用于肠胃外使用，例如作为水溶液剂或混悬剂给予的注射剂。并未提到用水性制剂获得活性物质或生物等效物的快速释放的需求。
使用非水性媒介物配制用于IM/SC注射的PNT组合物方面的研究非常有限。Edwards,S.J.(1964),The Veterinary Record，第78卷，第17期，583-5记录了肌内注射后乳中的青霉素水平的研究。
需要将PNT复原到水性媒介物中的现有技术产品在给药时活性物质的快速吸收的优点和复原组合物的有限的储存稳定性的缺点方面进行了折衷。
一直需要即用型、具有良好的储存稳定性并且快速释放活性物质的PNT组合物。
本发明的目的是解决上述问题或者至少向公众提供有用的选择。
所有参考文献，包括本说明书中引用的任何专利或专利申请均援引加入本文。没有承认任何参考文献构成现有技术。对参考文献的讨论只是陈述了其作者的主张，并且申请人保留置疑所引用文献的准确性和适当性的权利。应当清楚地理解的是，尽管这里引用了许多现有技术出版物，但在新西兰或任何其它国家，这种引用并不构成对任何这些文献构成本领域公知常识的一部分的承认。
在整篇本说明书中，词语“包含/包括(comprise)”或其变化形式例如“包含/包括(comprises)”或“包含/包括(comprising)”应理解为意指包括所述的要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组，但不排除任何其它要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组。
根据随后的描述会清楚本发明的其它方面和优点，随后的描述仅作为实例给出。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供组合物，其包含：
喷沙西林(PNT)或其药学等效物(pharmaceutical equivalent)；以及
至少一种油性媒介物。
优选地，所述组合物在20℃的温度和1/s的剪切速率下用杯筒法(cup cylindermethod)测量的粘度低于3000mPas。
在本文中，油性媒介物还包括仅部分可溶于水的非水性媒介物，例如，优选的油性媒介物是三醋精。三醋精在20℃下的粘度约为23mPas，密度为1.16g/cm3。
优选地，喷沙西林(PNT)或其药学等效物占所述组合物的55％w/v或更小。
优选地，所述组合物包含至少一种抗结剂。
根据本发明的另一个方面，提供组合物，其包含：
喷沙西林(PNT)或其药学等效物；
至少一种油性媒介物；以及
至少一种非增稠的(non-thickening)抗结剂。
根据本发明的另一个方面，提供组合物，所述组合物包含：
喷沙西林(PNT)或其药学等效物；以及
低粘度油性媒介物。
优选地，所述组合物包含喷沙西林(PNT)或其药学等效物的悬浮液。
根据本发明的另一个方面，提供组合物，所述组合物包含：
喷沙西林(PNT)或其药学等效物；以及
至少一种在25℃下的粘度为2.0-100.0mPas的油性媒介物。
本发明人已配制了克服现有技术的PNT组合物的许多缺点的PNT组合物。
本发明提供了PNT的即用型注射用组合物，其可提供与水基注射剂(aqueousbased injectable)类似的生物利用度或生物等效性。
本发明的组合物通过使用油性媒介物有利地避免了活性物质的水解。初始研究证明，即使在30℃下储存超过180天后，也基本上没有PNT活性物质的降解或其它稳定性问题。
这是明显优于例如PenethajectTM的现有技术制剂的优点，PenethajectTM在复原后在25℃下储存时贮存期限仅为约两天(或在2-8℃下储存时，仅为一周)。使用者可将本发明的组合物以即用型液体制剂形式储存在例如预先准备好的注射器中。在大的乳牛场，特别是在产奶季节期间，本发明为本领域提供了优于目前在工业中使用的其它组合物的显著贡献。
本领域中先前已知各种用于递送作为注射用液体的抗生素的油基组合物。使用油来避免由使用水性基质引起的活性物质的水解(即降解，并因此导致差的稳定性)。然而，油的使用已被用于提供活性物质在相对长的时间段的持续释放曲线。
令人惊讶地，本发明提供PNT的快速释放和短的残留期(WHP)。用于治疗/预防泌乳期期间的乳腺炎的水基组合物PenethajectTM可提供这两个有利的特征。这与预期的相反。
先前可用的油性注射用制剂具有显著更长的持续释放曲线。
因此，本发明可特别地用于治疗或预防泌乳动物的例如乳腺炎的病症，其中期望快速释放、短的持久性和短的WHP。
另外，还令人惊讶地发现，使用本发明具有类似于且可能优于例如PenethajectTM的现有技术水基制剂的生物利用度曲线。由于所需的生物利用度，现有技术一直集中在提供在水基体系中的PNT制剂。同时也预期油性制剂会导致较慢的释放和较长的残留期。
因此，本发明人已经确定了解决适于SC/IM注射用于治疗乳腺炎的PNT组合物的差的稳定性和贮存期限的当前问题的解决方案。本发明还提供用于与通常用于治疗或预防动物泌乳期期间的乳腺炎的其它兽药组合物相比改善WHP和生物利用度特性的方法。
此外，尽管油性媒介物已被用于苄基青霉素(青霉素G)和/或普鲁卡因青霉素(参见中国专利第1517090号)，但本发明人的测试已经表明，这些在储存时是化学不稳定的。因此，PNT与三醋精(或其它油性媒介物)的长期稳定性非常出乎预料。
具体地，本发明人的试验已经确定，当用普鲁卡因青霉素代替本发明的优选制剂中的喷沙西林时，所得组合物是化学不稳定的。加速稳定性一个月之后，所述组合物的组分看来似乎快速降解，导致颜色从灰白色变成深黄色，并且形成暗褐色淤泥。降解组分似乎包含气体，从而导致容器由于所得压力而膨胀。因此，认为CN 1517090中描述的制剂不是储存稳定的。
三醋精的使用提供了在化学上和在物理上均储存稳定的制剂。单独的三醋精有利地防止了其它油性媒介物制剂的结块问题。加入表面活性剂进一步改善了组合物在储存时的再悬浮性。
发现残留期等同于被称为Mamyzin的已知但不稳定的产品的残留期，并且它是生物等效的。
在整篇本说明书中，术语喷沙西林(PNT)应理解为意指苄基青霉素(BP)的二乙基氨基乙酯前药。BP是本发明中所依赖的抗菌活性剂，并且在工业中已熟知。
已发现，与目前可用的水基喷沙西林组合物相比，油性媒介物在WHP和生物利用度曲线方面给出期望的结果。
油性媒介物的类型和量可选自提供期望的药物释放和/或残留期的任何合适的油性媒介物及其量。
优选地，PNT与油性媒介物的比率为1:1-1:4w/v。
然而，本发明的组合物也可用于治疗类似于用PenthajectTM治疗的那些的其它细菌感染，例如牛和马的子宫炎、呼吸道感染和腐蹄病。
优选地，油性媒介物是油酸乙酯、中链甘油三酯或三醋精。
在初始试验期间，例举油酸乙酯以证明本发明的有利特性，即与PenethajectTM相比增加的稳定性、以及保持的(如果不是改善的)WHP和生物利用度。
现有技术文献CN 101822637公开了使用油酸乙酯作为β-内酰胺抗生素的载体。所述组合物包含2-5％的活性物质、2％的助悬剂、0.1-3％的增稠剂以及例如苄醇的防腐剂。所述助悬剂包括会增加粘度的硬脂酸铝，并且所述增稠剂据称包括Tween 80。
本发明与这篇文献的区别在于它特别地使用氢碘酸喷沙西林，氢碘酸喷沙西林作为β-内酰胺的酯可预期具有不同的性质和载体要求。抗生素的量显著不同，因为当前制剂中的20％PNT的最小量与现有技术文献的2-5％导致不同的问题。当使用油酸乙酯作为媒介物时，本发明不使用增稠剂作为助悬剂，而是依赖于表面活性剂来提供组合物的再悬浮性，而不是试图阻止悬浮液的沉降。当使用油酸乙酯时，发现本发明具有长达三个月的长期稳定性。
然而，随后的试验表明，三醋精是远远更好的媒介物，其适于注射并且较不可能引起悬浮PNT的结块。
然而，应理解，可以使用许多不同的油性媒介物，但仍然满足可达成如本文所述的有益结果的要求。
显然，本领域技术人员能够认识到，无需过度实验，可使用其它油性媒介物作为油酸乙酯、中链甘油三酯、三醋精或至少两种油性媒介物的组合的替代。
认为适合使用的媒介物的其它实例包括大豆油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油和石蜡油。其它油性媒介物被认为在本发明的范围之内。
优选地，PNT在组合物中的浓度为15％-55％w/v。
最优选地，PNT在组合物中的浓度为20％-35％w/v。
本发明人确定，组合物中PNT的这些优选量可足以以给定的剂量向动物提供约5g活性物质。在先前的研究中，确定该量的PNT可提供类似于PenethajectTM的治疗效果。
优选地，PNT的粒径d50为1-100微米。
最优选地，PNT的粒径d50为8-30微米，其中95％小于50微米。
这是目前可用的PenthajectTM制剂中的PNT的近似粒径。这个特征对于帮助提供或改善组合物的生物利用度曲线非常重要。
在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包含至少一种防止结块的赋形剂。
令人惊讶的是，包含额外的赋形剂例如某些表面活性剂可以显著改善PNT非水性混悬剂的物理稳定性。例如，在一个优选的实施方案中，聚山梨酯80特别适用。
通常，通过加入标准的抗结剂或增稠剂例如胶体二氧化硅或硬脂酸铝而使混悬剂在物理上稳定化。然而，胶体二氧化硅不应被肠胃外给药(Handbook of PharmaceuticalExcipients)，而硬脂酸铝增稠混悬剂，从而减慢从媒介物的药物释放。这些物质未提供在物理上稳定化PNT混悬剂的实用解决方案。
已发现，三醋精是显著改善PNT混悬剂的物理稳定性并且同时提供令人满意的化学稳定性的媒介物。这是令人惊讶的，因为三醋精部分溶于水(但仍然被认为是油性媒介物)，其被预期会导致活性物质的水解。
另一方面，非油性媒介物例如水和丙二醇提供PNT混悬剂的良好的物理稳定性，但对于丙二醇，此类PNT混悬剂在储存期间仅在化学上稳定数天(例如水基Mamyzin)或不到2个月。并且，这不能提供具有可接受的贮存期限的即用型PNT组合物的实用的解决方案。
令人惊讶的是，还发现，油性媒介物例如油酸乙酯或中链甘油三酯与特定赋形剂的组合改善PNT混悬剂的物理稳定性，而不损害化学稳定性。
疏水-亲脂平衡(HLB)值是表面活性剂的溶解度的指示。HLB值越低，表面活性剂的亲脂性或油溶性越强。HLB值越高，表面活性剂的水溶性或亲水性越强。HLB值仅用于非离子表面活性剂。
在不使用三醋精作为油性媒介物(例如代之以油酸乙酯)的制剂中，表面活性剂(surface active agent)例如乳化剂和表面活性剂(surfactant)则是防止结块(颗粒的团块附聚)所必不可少的。
具有4.3的相对低的HLB值的Span 80(脱水山梨醇单油酸酯)可溶于油性媒介物中，但所提供的PNT混悬剂的物理稳定性的改善很少。具有15.0的相对高的HLB值的Tween80(聚山梨酯80)几乎不溶于油性媒介物中，并且显著改善PNT混悬剂的物理稳定性。在油性媒介物中不溶的表面活性剂PEG12油酸酯(HLB为13.7)也显著改善物理稳定性。
令人惊讶的是，已经发现，某些类型的卵磷脂可以显著改善PNT混悬剂的物理稳定性，而其它类型的卵磷脂则不会这样。例如，在油性媒介物中几乎不溶(在室温下)的氢化大豆卵磷脂对PNT混悬剂的物理稳定性具有正性影响，但在油性媒介物中溶解的大豆卵磷脂不会这样。
还发现，向由中链甘油三酯和氢化大豆卵磷脂组成的油性媒介物中加入Span 80不会负性地影响PNT混悬剂的物理稳定性，但可以增加PNT的生物利用度。
然而，应理解，可用许多不同的表面活性剂代替上述的那些，但仍提供物理上稳定的PNT混悬剂，而不会损害化学稳定性(其达成如本文所述的有益结果)。本领域技术人员能够容易地确定任何特定的表面活性剂稳定化PNT混悬剂的能力。
另外，包含表面活性剂不会有害地影响组合物的有益的稳定性，也不会影响其短的WHP。
与预期和从油性媒介物的药物释放的典型性质相反，发现从本发明的油性媒介物的PNT释放可与对照的水基制剂一样迅速或甚至更迅速。
该从油性媒介物的快速释放曲线可为重要的，因为它允许PNT的快速吸收，因此提供快速的治疗效果。
优选地，对于非三醋精基制剂，表面活性剂选自疏水-亲脂平衡(HLB)约为7-16的化合物。
更优选地，表面活性剂的HLB高于12。
在以三醋精作为油性媒介物的优选实施方案中，表面活性剂是氢化大豆卵磷脂。应注意，由于卵磷脂含有离子组分，因此不能适当地应用HLB体系。
证明该表面活性剂大幅改善给药后PNT从油性基质的释放(参见最佳实施方式部分中的实施例3)。鉴于本文所例示的结果，本领域技术人员预期，例如HLB在7-16的范围内的与氢化大豆卵磷脂类似的一种或多种表面活性剂也会为当前的组合物提供类似的有益效果。
然而，当以三醋精作为媒介物时，Tween 80表现出显著更好的结果。它适合作为抗结块化合物，并且不具有增稠性质。
在优选的实施方案中，包含至少一种防腐剂。例如，可以使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯或苄醇作为防腐剂。
对于三醋精基制剂，苄醇是优选的，因为它与三醋精充分混合，在油性媒介物中保持其活性，以及适合于注射剂。
防腐剂对于产品的有用性非常重要，因为它允许在多个场合使用即用型组合物。进行研究以测试本发明的产品在从容器取出剂量后的稳定性和无菌性：
在该项研究中，使用具有16G皮下注射针头的10mL无菌一次性注射器钻孔汲取在室温下储存的包装在100mL透明PET小瓶中的喷沙西林混悬剂(根据优选的制剂)，每周进行一次，持续四周。每次取出适当量的样品，并在第28天之后，针对物理、化学和微生物特性对剩余的样品进行分析。结果表明，所述喷沙西林混悬剂在室温下经28天重复钻孔汲取后仍然在物理上和在化学上保持稳定。
此外，在28天的使用中的稳定性试验阶段后，重复钻孔汲取并未损害样品的无菌性。
治疗方法
根据本发明的另一个方面，提供用基本上如本文所述的组合物治疗动物以治疗或预防微生物感染的方法，其中所述方法包括将所述组合物肌内或皮下注射到有此需要的动物。
优选地，所述微生物感染是临床前或临床乳腺炎。
优选地，所述治疗方法包括每天5g PNT，重复约3天的剂量方案。
替代的剂量方案可包括在第一天递送10g PNT作为第一剂量，然后在第二天递送5g PNT的另一剂量。这样的剂量类似于目前对于PenthajectTM建议的剂量。
根据本发明的另一个方面，提供制备用于治疗或预防动物的微生物感染的基本上如本文所述的组合物的用途。
制备方法
根据本发明的另一个方面，提供制备基本上如本文所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)通过以下方式制备油性媒介物：(i)提供油，或(ii)将油和一种或多种表面活性剂在容器中混合，以形成均质的油混合物；以及
b)将活性剂分散在所述油性媒介物中。
任选地，在步骤a)中向所述油性媒介物中加入至少一种防腐剂。优选地，将步骤a)的油性媒介物通过过滤进行杀菌。
优选地，步骤b)利用高剪切分散设备。
组合物的优选的低粘度的附加优点对制备过程有益。
同样，较低的粘度使得在制备组合物后更容易填充例如小瓶或注射器的容器。
优选地，将活性剂微粉化。使用微粉化的活性剂可有助于防止固体在组合物中迅速沉降。
附图说明
根据随后的描述参照附图会清楚本发明的其它方面，随后的描述仅作为实例给出，其中：
图1在肌内给药Mamyzin后的平均苄基青霉素血浆和乳浓度；
图2根据Edwards 1965，在肌内给药PNT后的苄基青霉素乳浓度；
图3在肌内给药不同的PNT组合物后的苄基青霉素乳浓度；
图4在肌内给药不同的PNT组合物后的苄基青霉素血浆浓度；
图5在肌内给药Mamyzin和组合物OT11PNTRTU-d后的苄基青霉素乳浓度；
图6在肌内给药组合物OT11PNTRTU-e、-f和-g后乳中的抑制物质浓度；
图7在肌内给药组合物OT11PNTRTU-f和-h后乳中的抑制物质浓度；
图8在肌内给药组合物OT11PNTRTU-i和-j后乳中的抑制物质浓度；
图9在肌内给药Penethaject以及组合物OT11PNTRTU-e和-k后的苄基青霉素乳浓度；
图10在肌内给药不同剂量方案的组合物OT11PNTRTU-e后的苄基青霉素乳浓度；
图11在肌内给药Penethaject以及组合物OT11PNTRTU-e和-k后的苄基青霉素血浆浓度；
图12相对于Penethaject，在肌内给药组合物OT11PNTRTU-e和-k后苄基青霉素的相对生物利用度；
图13相对于Penethaject，在肌内给药组合物OT11PNTRTU-l、-d、-a和-b后苄基青霉素的相对生物利用度；
图14在稳定性试验期间PNT从组合物OT11PNTRTU-l、-d和-n的回收百分比；
图15在稳定性试验期间PNT从组合物OT11PNTRTU-o和-p的回收百分比；
图16来自实施例6的苄基青霉素在乳中的消耗。
最佳实施方式
下文给出了例示本发明的多种制剂。
实施例1：本发明的例示性制剂，实施例1中的所有百分比均为％w/w。
OT11PNTRTU-a
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 31.3
Span 80 0.080 0.50
对羟基苯甲酸丙酯 0.003 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.013 0.08
油酸乙酯 3.271 20.45
芝麻油 7.63 47.71
总计 16.00 100.0％
OT11PNTRTU-b
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 31.3
Span 80 0.080 0.50
对羟基苯甲酸丙酯 0.003 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.013 0.08
芝麻油 10.90 68.15
总计 16.00 100.0％
OT11PNTRTU-c
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 31.3
PEG12油酸酯 0.048 0.30
对羟基苯甲酸丙酯 0.003 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.013 0.08
Aerosil R972 0.160 1.00
Miglyol 812 10.78 67.35
总计 16.00 100.0％
OT11PNTRTU-d
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 33.3
PEG12油酸酯 0.075 0.50
对羟基苯甲酸丙酯 0.003 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.012 0.08
油酸乙酯 9.91 66.07
总计 15.00 100.0％
OTPNTRTU-e
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
Tween 80 0.022 0.15
油酸乙酯 9.28 64.89
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-f
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 34.96
Span 80 0.022 0.15
油酸乙酯 9.28 64.89
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-g
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
Tween 80 0.022 0.15
Span 80 0.022 0.15
油酸乙酯 9.26 64.74
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-h
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
Span 80 1.430 10.00
油酸乙酯 7.87 55.03
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-i
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
Tween 80 0.143 1.00
油酸乙酯 9.16 64.0
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-j
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
Tween 80 1.430 10.0
油酸乙酯 7.87 55.0
总计 14.30 100.0％
OTPNTRTU-k
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 35.0
油酸乙酯 9.30 65.0
总计 14.30 100.0％
OT11PNTRTU-l
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 22.7
Tween 80 0.110 0.50
对羟基苯甲酸丙酯 0.004 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.018 0.08
丙二醇 16.87 76.67
总计 22.00 100.0％
OT11PNTRTU-m
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 31.3
Span 80 0.080 0.50
对羟基苯甲酸丙酯 0.003 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.013 0.08
Miglyol 840 10.90 68.15
总计 16.00 100.0％
OT11PNTRTU-n
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 22.7
Tween 80 0.077 0.35
Span 80 0.033 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.004 0.02
对羟基苯甲酸甲酯 0.018 0.08
油酸乙酯 16.87 76.67
总计 22.00 100.0％
OT12PNTRTU-q
g ％
氢碘酸喷沙西林 5 20.5
苄醇 0.2443 1
Tween 80 1.222 5.00
Span 80 0.024 0.10
三醋精 17.94 73.43
总计 24.43 100％
OT12PNTRTU-r
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 23.9
苄醇 0.20 1.0
Tween 80 0.073 0.35
Span 80 0.031 0.15
Lipoid 90H 0.076 0.36
Miglyol 812 15.50 74.23
总计 20.88 100％
OT12PNTRTU-s
g ％
氢碘酸喷沙西林 5.0 24.4
苄醇 0.2 1.0
Tween 80 0.072 0.35
Span 80 0.031 0.15
油酸乙酯 12.1 59.0
三醋精 3.1 15.1
总计 20.503 100.0％
实施例2：短的残留期的例证
令人惊讶地发现，通过控制组合物OT11PNTRTU-a和-b的粘度，在注射部位从组合物的药物释放足够快速，以实现等于或小于60小时的乳中WHP，或考虑到监管当局所要求的置信区间至多72小时，如图3中所示。
两种组合物都作为10g PNT剂量给予。WHP(残留期)在这里定义为，当浓度曲线与MRL线相切时，后跟12的下一个倍数。例如，计算的52小时的WHP会提供60小时的注册WHP。这还包括世界各地的一些监管当局要求测定WHP时考虑置信区间。如果将图3中所示的结果与来自Edwards,S.J.(1964),The Veterinary Record，第78卷，第17期，583-5的数据(如图2中对于5MioIU(等效于5g PNT)油基制剂所示)进行比较，这些结果特别令人惊讶。
Edwards数据表明在仅一半的剂量(5g PNT)下远远更长的超过84小时的WHP。Edwards所使用的油性媒介物的组合物未在已公布的文献中公开，然而，Edwards的发现与油基媒介物的常识一致，即预期活性物质的释放会较缓慢。
PNT的吸收速率是泌乳乳牛的乳腺炎治疗的重要组成部分。作为注射剂的油基组合物通常被视为缓释剂型。通常，注射用组合物的吸收速率对于含有具有亲水性的药物的水溶液较快速，而对于含有具有亲脂性的药物的油性溶液较缓慢。对从油性混悬剂中的药物的吸收速率的预测通常基于药物的性质。
与OT11PNTRTU-a和-b相比粘度远远较高的组合物OT11PNTRTU-c的WHP长于96小时。表1列出了所测试的组合物的粘度。图4表明，OT11PNTRTU-c与图4中的所有其它组合物相比在10g PNT剂量后更缓慢地吸收到血液中，并且在最后一次治疗后36小时和48小时仍然具有升高的血浆BP浓度，从而导致与其它组合物相比较长的WHP。
表1：测试组合物-a、-b、-c和Penethaject的粘度
组合物 在20℃和1/s的剪切速率下的粘度(mPas)
Penethaject 280
OT11PNTRTU-a 380
OT11PNTRTU-b 770
OT11PNTRTU-c 3270
预期，US 4,446,144中作为实施例51-53公开的PNT组合物由于大量呈12-羟基三硬脂酸甘油酯(12-hydroxystearin)和单硬脂酸铝形式的增稠剂也具有类似的缓慢释放和长的残留期。
此外，已发现，对于10g PNT剂量，油基组合物OT11PNTRTU-d的乳WHP几乎与水基MamyzinTM组合物(在复原后)相同，如图5中所示。考虑到油基制剂通常被视为缓释制剂，特别是考虑到PNT的亲脂性，这是令人惊讶的。
还发现，随着表面活性剂浓度的增加，WHP可进一步缩短。如图7中所示，对包含0.15％Span 80的OT11PNTRTU-f和包含10％Span 80的OT11PNTRTU-h进行比较。类似地，图8对包含1.00％Tween 80的OT11PNTRTU-i和包含10％Tween 80的OT11PNTRTU-j进行比较。很明显，表面活性剂的增加对应于残留期的缩短。
图9示出了在三次注射(根据所提出的剂量方案)后本发明的组合物随时间的乳中BP浓度，其中对OT11PNTRTU-e、OT11PNTRTU-k和PenethajectTM进行了比较。如可以看到的，遵循测试组合物的ACVM准则所计算的WHP与当前市面上出售的PenethajectTM类似(约为42-46小时)。令人惊讶地发现，不含任何表面活性剂的油酸乙酯基组合物(OT11PNTRTU-k)可实现该短的残留期。
此外，令人惊讶地发现，对于10g PNT接着在第二天5g PNT以及3×每天5g PNT剂量的剂量方案，所计算的WHP都短于48小时，因此遵循新西兰ACVM准则的计算具有48小时的WHP，如图10中所示。这令人惊讶地优于水性混悬剂MamyzinTM，MamyzinTM在10g+5g PNT剂量方案后具有60小时的WHP。
实施例3：生物利用度的例证
图3示出了对于各种测试组合物、MamyzinTM和PenethajectTM在10g PNT剂量后乳中的BP浓度。再次，可以看出，组合物OT11PNTRTU-a和-b与MamyzinTM的释放曲线基本上对齐。
生物等效性在这里定义为，均以相同剂量给予的参照产品(水基PNT组合物)和测试产品(油基PNT组合物)之间的曲线下面积差(相对生物利用度)不大于20％(生物等效性＝1；限值为0.9-1.1)(ACVM REGISTRATION STANDARD AND GUIDELINE FOR THERAPEUTICEQUIVALENCE OF TRADE NAME PRODUCTS)。
图4示出了在10g PNT剂量后与PenethajectTM相比组合物OT11PNTRTU-a、-b和-c的血浆中BP浓度。再次，可以看出，组合物OT11PNTRTU-a和-b与PenethajectTM的释放曲线基本上对齐。
BP血浆结果的相对生物利用度在表2中示出。组合物OT11PNTRTU-a和b满足如上文所定义的生物等效性或甚至更高的生物利用度的要求，而高粘度的制剂OT11PNTRTU-c未表现出生物等效性。
表2：测试组合物-a、-b和-c的相对生物利用度
如表3中所示，在等效剂量下，Edwards所研究的油基PNT组合物的AUC24h显著低于水基PNT组合物。粘性制剂OT11PNTRTU-c与Edwards的5MioIU油性制剂的相对生物利用度结果相当。尽管Edwards数据涉及乳，而图4中示出的数据涉及血浆，但仍适用于比较相对生物利用度，因为如图1中所示，关于曲线下面积，血浆和乳的BP浓度之间具有直接相关性。
表3：Edwards组合物的相对生物利用度
此外，还发现，具有不同的HLB值的不同表面活性剂(Span 80和Tween80)或其组合导致类似的乳中BP浓度(图6)。
令人惊讶地发现，当用于三次5g PNT日剂量的剂量方案时，如图9中所示，油基组合物OT11PNTRTU-e和-k与基于水溶液(在复原时)的PenethajectTM具有几乎相同的乳中BP浓度。
另一个令人惊讶的结果是，对于油基组合物OT11PNTRTU-e和-k，在三次5g PNT日剂量的最后一次治疗后，血浆中BP的平均最大浓度cmax大于Penethaject，如图11中所示。此外，还发现油基组合物OT11PNTRTU-e和-k的相对生物利用度大于1.0，这意味着这些油基组合物与PenethajectTM相比具有24小时内和总体较高的生物利用度，如图12中所示。
油基组合物OT11PNTRTU-l、-d、-a和-b在10g PNT剂量后的血浆中的相对生物利用度在图13中示出。结果表明，所述组合物与PenethajectTM至少生物等效，或者具有甚至更高的生物利用度。
非常令人惊讶地发现，与水基PNT组合物相比，油性组合物的生物利用度更高，或至少满足实现生物等效性的生物利用度的下限。因此，由于如图1中所示的血液与乳之间的直接相关性，这也会对BP乳浓度具有正性影响。这使得可以降低PNT剂量，同时仍然实现相同的生物利用度和功效。PNT剂量的降低也可实现更短的残留期。
实施例4：储存稳定性特性的例证
已发现，尽管在专利文献US 4,446,144中主张，但PNT在所有非水性制剂中都不是化学稳定的。图14示出了丙二醇中的PNT(OT11PNTRTU-l)在约两个月后降解约30％w/w，而在制剂OT11PNTRTU-d和-m中，在40℃的温度和未受控制的湿度条件下，PNT化学稳定约6个月。
进一步令人惊讶地发现，即使PNT可能在水/湿气存在下水解，OT11PNTRTU-d和-n也在40℃和75％rH下化学稳定至少3个月。两个月后的PNT回收率在表4中示出。
表4：组合物OT11PNTRTU-d和-n中的PNT的稳定性
组合物 PNT回收％
OT11PNTRTU-d 100.5
OT11PNTRTU-n 100.2
玻璃容器通常提供最佳的防潮保护。尽管PNT粉末在PET小瓶中是稳定的，但令人惊讶的是，PNT非水性混悬剂也是稳定的，因为在液体中的扩散系数与粉末相比显著更高。
显然，本发明表现出PNT在长时间内的非常好的储存化学稳定性。
实施例5：物理稳定的非水性PNT混悬剂的例证
对于牛乳腺炎的治疗，注射用组合物中的PNT浓度可为20％w/v或更大。尽管此类不含任何其它赋形剂的PNT和油的混悬剂似乎在受控实验室条件下或在储存期间物理上稳定，但在典型的运输和处理下，所述混悬剂可表现出结块行为。
通过使样品经受真实的运输条件进行沉降和/或结块特性的初始测试。使用特制的机械搅拌设备进行更受控且方便的测试。发现受控实验室实验与真实条件的结果一致。
已发现，对于一些组合物，悬浮的PNT颗粒沉降在小瓶或其它容器的底部上，从而形成沉淀物。尽管对于混悬剂而言沉降并形成沉淀物司空见惯，但为在实际产品中可用，此类沉淀物应相对容易地再悬浮，并且应避免结块。现有技术文献US 4,446,144提出植物油应提供最高程度的稳定性。然而，在油性媒介物例如芝麻油中的PNT混悬剂例如OT11PNTRTU-b在实用的期限内不能通过振荡再悬浮。
在一些情况下，使结块的组合物再悬浮所花费的时间超过30分钟。优选地，使组合物的沉降的颗粒再悬浮所花费的时间至多为约数分钟。最优选地，如果需要再悬浮，它应花费小于1分钟。
因此，期望在本发明的组合物中包含抗结剂。
为避免长的残留期和差的生物利用度，本发明的制剂使用基本上不增加组合物的粘度的抗结剂。非限制性地，此类非增稠抗结剂包括溶剂、表面活性剂和乳化剂。这些试剂可能对组合物的粘度具有极小影响，但与已知为增稠剂的抗结剂胶体二氧化硅和硬脂酸铝相比并不明显。
已发现，例如Tween 80(聚山梨酯80)和PEG12油酸酯的表面活性剂提供更稳定的混悬剂，即更容易再分散。
令人惊讶的是，已发现，通过使用具有低水溶性的例如三醋精的媒介物，PNT混悬剂在储存和运输期间的物理稳定性明显改善。在一项试验中，将100mL PNT混悬剂组合物OT12PNTRTU-q包含在100mL PET小瓶中。
用基于中链甘油三酯媒介物的OT12PNTRTU-r给出第二个令人惊讶的实例。向PNT混悬剂中加入氢化大豆卵磷脂显著改善物理稳定性。
优选的组合物是OT12PNTRTU-s，其包含作为媒介物和抗结剂的三醋精和作为抗结剂的Tween 80，以及也被认为对稳定性和再悬浮性有益的苄醇。
实施例6：
以下给出优选的制剂：
在最终的制剂中，选择喷沙西林的量(33.33％)，以匹配水基新产品MamyzinTM中喷沙西林的浓度(复原时)。所述浓度相对于其它注射剂较高，因为喷沙西林需要相当高的剂量，而可在一个部位注射到动物中的液体的体积实际上极小。该高比例的悬浮固体加剧了结块的问题，因为大块的固体块状物比少量更难再悬浮。
苄醇的量为用作防腐剂时的标准量。
聚山梨酯80和phospholion H90的量是标准量，并且用于协助活性物质在储存后的再悬浮。单独的三醋精在很大程度上克服了结块问题，但加入这些物质仍可改善分散和再悬浮(即更快速地再悬浮)。
表面活性剂(聚山梨酯80)也改善制备过程，因为它有助于三醋精载体更快速地“润湿”活性物质，从而实现更快速的分散。在没有表面活性剂的情况下，活性物质最初往往浮在液体载体的顶部上，并且需要大量混合来将其彻底分散成悬浮液。在大批量制备过程中，这相当不方便。
其它数据
最终制剂的稳定性尚未完成，但看来在室温下的贮存期限至少为12个月。
稳定性试验：
稳定性参数
稳定性数据：
批号：T1958 包装：100mL透明PET小瓶
*未进行测试；-不需要测试
残留期
进行研究，以测定优选实施方案(即实施例6)的残留期。该研究使用22头乳牛，其中连续三天肌内注射5g(15mL)喷沙西林。每天两次从所有乳牛收集乳样品，直到最后一次注射后120小时。针对青霉素残留对来自在12、36、48、60和72小时挤乳的乳进行分析。图16中所示的结果表明，在最后一次注射后约41小时时，乳中的苄基青霉素残留降低到低于0.004mg/kg的MRL(最大残留限值)。基于每天两次挤乳，这会提供48小时的残留期。
这等效于作为水性复原混悬剂的产品MamyzinTM的48小时的残留期。
生物等效性
进行研究，以测定实施例6与MamyzinTM的生物等效性。
使用20头小母牛进行2×2交叉研究。所有小母牛在第0天和第14天接受作为实施例6中的制剂或‘Mamyzin’的15mg/kg氢碘酸喷沙西林的肌内剂量。在14天的清除期后，交换治疗。收集血液进行预处理，然后在每次处理后1、2、3、4、5、6、9、12、18、24和36小时收集血液。将血液离心并冷冻血浆样品，然后派送到实验室用于苄基青霉素分析(LC/MS/MS测定)。使用测定结果来计算药代动力学参数，以研究生物等效性。根据血液中的药物浓度随时间的“曲线下面积”(AUC)，优选的治疗与MamyzinTM生物等效。
优选的制备方法如下：
配制方法
●将56％三醋精加入合适尺寸的制备容器中；
●在混合下加入苄醇和聚山梨酯80；
●将混合物通过无菌的0.2μm过滤器过滤到无菌罐中；
●加热到约55℃，检查温度，并保持该温度；
●加入Phosholipon H90，悬浮并充分均质化。检查均质性；
●加入氢碘酸喷沙西林(微粉化的，无菌)，悬浮并充分均质化。检查均质性；
●将混悬剂冷却到约25℃。检查温度；
●用三醋精补足体积；
●均质化为均质悬浮液，检查均质性。
这种配制方法制备了稳定的非结块注射用产品，其至少与常规的PNT治疗一样适用。
在具有LV1转子的布氏粘度计上，在30rpm及20℃下，它的粘度为77cps。密度为1.224g/cm3。
本发明的各方面仅通过实施例进行了描述，并且应理解，可在不背离所附权利要求的范围的情况下对其作出修改和添加。

Claims (19)

1.用于肌内或皮下注射的即用型(RTU)快速释放组合物，其包含：
浓度为15-55％w/v的喷沙西林(PNT)的固体颗粒；
至少一种油性媒介物；以及
选自以下的抗结剂：三醋精、聚山梨酯80、PEG12油酸酯和卵磷脂，
其中所述组合物在20℃的温度和1/s的剪切速率下的粘度低于3000mPas；并且
其中所述抗结剂起到所述喷沙西林的固体颗粒的再悬浮剂的作用。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗结剂是聚山梨酯80。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗结剂是脂不溶性卵磷脂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述脂不溶性卵磷脂是phospholipon H90。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗结剂包括三醋精。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中喷沙西林(PNT)在所述组合物中的浓度为20-35％w/v。
7.用于肌内或皮下注射的即用型(RTU)快速释放组合物，其包含：
浓度为15-55％w/v的氢碘酸喷沙西林(PNT)的固体颗粒；
至少一种油性媒介物；以及
抗结剂，
其中：
所述油性媒介物包括油酸乙酯；
所述抗结剂包括卵磷脂；并且
所述抗结剂起到所述喷沙西林的固体颗粒的再悬浮剂的作用。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈液体形式。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述喷沙西林(PNT)的粒径d50为8-30微米。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其包含防腐剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述防腐剂是苄醇。
12.注射器，其包含根据权利要求1-11中任一项所述的组合物。
13.根据权利要求12所述的注射器，其包含5g喷沙西林。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防微生物感染的药物中的用途，其中所述治疗或预防微生物感染包括将所述药物肌内或皮下注射到有此需要的动物。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述微生物感染是临床前或临床乳腺炎。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述治疗或预防微生物感染包括每天5g喷沙西林重复3天的剂量方案。
17.制备根据权利要求1-11中任一项所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)通过以下方式制备所述油性媒介物：(i)将油和所述抗结剂在容器中混合，以形成均质的油混合物；以及
b)将喷沙西林分散在所述油性媒介物中。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中在步骤a)中向所述油性媒介物中加入防腐剂。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其中在步骤b)中使用高剪切分散设备。
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