CN101822637A - 一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将β-内酰胺类抗生素均匀混悬于溶剂中，分散性好，生物利用度高。同时为扩大化生产提供了可行性途径。

Description

一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂及其制备方法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素最初由真菌产生，含有青霉核环或头孢烯核的一类抗生素。以青霉素和头孢菌素为代表，主要对革兰氏阳性菌有抑制活性。产生菌由霉菌发展到放线菌乃至细菌。近代以6-氨基青霉烷酸(6-APA)、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为母核通过化学方法加上不同侧链获得大量半合成产物，抗菌谱扩大到革兰氏阴性菌，抗菌作用更强。若干氧青霉烷具有抗真菌活性，G-0069、苄棒丝氨酸等又有杀伤癌细胞作用。单环β-内酰胺中的YM-14673等具有促甲状腺的释放激素作用。最近发现的β-内酰胺增强剂MC-270252等可使β-内酰胺抗生素的最低抑菌浓度大幅度下降。因此被广泛用于治疗多种感染性疾病。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点。各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBPS)，从而阻止细菌细胞壁黏肽合成，使细胞壁缺损，菌体膨胀裂解死亡。

本发明所述β-内酰胺类抗生素，包括头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。

这几种抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，半衰期延长，无肾毒性。对革兰阴性菌具有抗菌作用，对革兰阳性菌的作用增强，对β-内酰胺酶稳定。适于非肠道给药，β-内酰胺类抗生素在猪肌肉和脂肪组织中消除较快，在肝脏和肾脏组织中消除较慢。

但在畜禽上应用，存在只能口服给药，包括饮水或拌料，存在效价降低，治疗效果缓慢，往往不能达到迅速治疗的目的。本发明所述混悬剂，解决了β-内酰胺类抗生素只能口服用药的弊端，解决了β-内酰胺类抗生素在水中易降解，不易于做成针剂的缺点。本方法使用方便，便于养殖户直接给予病猪注射，更有利于病猪能够及时有效的缓解病情。达到治疗效果。

发明内容

基于以上原因，本发明公开了一种含有β-内酰胺类的混悬注射剂及其制备工艺，本发明通过特殊工艺将β-内酰胺类混悬于油酸乙酯中，其分散性好。解决目前使用不方便的目的。

为实现上述目的，发明人经过长期试验，付出创造性劳动，获得了如下实施方式：

1、一种含有β-内酰胺类的混悬注射剂，其特征在于所述组合物是由下述组分组成：β-内酰胺类抗生素、助悬剂、增稠剂、柠檬酸钠、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂、油酸乙酯。

2、上述含有β-内酰胺类的混悬注射剂，各组分的含量范围为：β-内酰胺类抗生素2％-5％(W/V)、助悬剂2％±0.5％(W/V)、增稠剂0.1-3％(V/V)、柠檬酸钠0.1-2％(W/V)、混合甲酚0.1-2％(V/V)、苯甲醇0.1-2％(V/V)、抗氧化剂1-10％(V/V)、油酸乙酯加至100％。

3、上述含有β-内酰胺类的混悬注射剂，各组分的含量范围优选，β-内酰胺类抗生素：2.5％(W/V)、助悬剂：2％(W/V)、增稠剂0.5％(V/V)、柠檬酸钠0.3％(W/V)、混合甲酚0.5％(V/V)、苯甲醇0.5％(V/V)、抗氧化剂5％(V/V)、油酸乙酯加至100％。

4、所述β-内酰胺类抗生素包括：头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。

5、助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝中的一种或几种混合物，优选硬脂酸铝。

6、所述增稠剂包括吐温-80，司盘-80，优选吐温-80.

7、所述抗氧化剂包括焦性没食子酸，维生素E油，优选维生素E油。

工业化生产实施步骤：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热30-45分钟。

C、取出约1/3，放冷至60-80℃，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。

D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。

E、取处方量的β-内酰胺类抗生素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在30℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

本发明的有益效果是：

1、动物用β-内酰胺类液体混悬剂不但保持了原料药的全部有效成分，由于“粒径”极大地缩小，有效成分的释出量和释出速度大为提高，生物利用度高。

2、由于生物利用度的提高，疗效确切。

3、使用方便，生产工艺简单，易于扩大化生产。

具体实施方式：

实施例一：

组方：

组分                用量

硫酸头孢喹肟        2500g±5％

硬脂酸铝            200g±5％

司盘-80             30g±5％

柠檬酸钠            50g±5％

混合甲酚            30g±5％

苯酚                0.1L±5％

VE油                0.5L±5％

油酸乙酯            加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热30-45分钟。

C、取出约1/3，放冷至60-80℃，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。

D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。

E、取硫酸头孢喹肟，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯酚、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在30℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例二：

组方：

组分                用量

头孢噻肟            2500g±5％

硬脂酸铝            200g±5％

吐温-80             30g±5％

柠檬酸钠            50g±5％

焦性没食子酸        30g±5％

苯甲醇              0.1L±5％

油酸乙酯            加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热30-45分钟。

C、取出约1/3，放冷至60-80℃，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。

D、-向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。

E、取头孢噻肟，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、焦性没食子酸、苯甲醇，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在30℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例三：

组方：

组分            用量

头孢氨苄        2500g±5％

硬脂酸铝        200g±5％

吐温-80         30g±5％

柠檬酸钠        30g±5％

混合甲酚        40g±5％

苯甲醇          0.2L±5％

VE油            0.3L±5％

油酸乙酯        加至10L

制备方法：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热30-45分钟。

C、取出约1/3，放冷至60-80℃，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。

D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。

E、取头孢氨苄，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、VE-油，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在30℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。

实施例四：本发明混悬剂的沉降体积比试验

1.材料与方法

1.1材料：上述实施例一所制得的混悬剂。

1.2方法

检测方法为2005版《中国兽药典》混悬剂项下标准：

注射用混悬剂照下述方法检查，沉降体积比应不低于0.90。

检查法：除另有规定外，用具塞量筒取供试品50ml，密塞，用力阵摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H。

按下式计算：

沉降体积比＝H/H₀

照上法检查沉降体积比，应符合规定。

2.实验结果

表1营养散剂与混悬剂的混悬情况及沉降体积比

从表1可见，本发明所述的一种含有头孢喹肟的动物用混悬剂，沉降体积比符合混悬剂的规定，适用于动物直接注射使用。

Claims (8)

1.一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂由下述组分组成：β-内酰胺类抗生素、助悬剂、增稠剂、柠檬酸钠、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂、油酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂各组分含量范围为β-内酰胺类抗生素2％-5％(W/V)、助悬剂2％±0.5％(W/V)、增稠剂0.1-3％(V/V)、柠檬酸钠0.1-2％(W/V)、混合甲酚0.1-2％(V/V)、苯甲醇0.1-2％(V/V)、抗氧化剂1-10％(V/V)、油酸乙酯加至100％。

3.根据权利要求1或2所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述混悬剂各组分含量范围优选：β-内酰胺类抗生素2.5％(W/V)、助悬剂2％(W/V)、增稠剂0.5％(V/V)、柠檬酸钠0.3％(W/V)、混合甲酚0.5％(V/V)、苯甲醇0.5％(V/V)、抗氧化剂5％(V/V)、油酸乙酯加至100％。

4.根据权利要求1所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述β-内酰胺类抗生素包括：头孢氨苄、头孢噻肟、阿莫西林、头孢噻呋、硫酸头孢喹肟中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，乙基纤维素，硬脂酸铝中的一种或几种混合物，优选硬脂酸铝。

6.根据权利要求1所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述增稠剂包括但不限于吐温-80，司盘-80，优选吐温-80.    

7.根据权利要求1所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于所述抗氧化剂包括焦性没食子酸，维生素E油，优选维生素E油。

8.根据权利要求1-7所述的一种含有β-内酰胺类抗生素的混悬注射剂，其特征在于：其制备是通过下述技术路线实现的：

A、按处方量取各组分，备用。

B、将油酸乙酯，加入高压锅或高压灭菌柜中加热至120-125℃，加热30-45分钟。

C、取出约1/3，放冷至60-80℃，加入硬脂酸铝，加热制成凝胶。

D、向上述制备的凝胶中加入剩余的油酸乙酯，制备成油胶，备用。

E、取处方量的β-内酰胺类抗生素，加入适量油胶，置高速搅拌器中搅拌，边研搅拌边加入柠檬酸钠。

F、将上述搅拌好的液体转移至定量容器中，将处方量的吐温-80、混合甲酚、苯甲醇、抗氧化剂，加入容器中，用剩余油胶加至10L，边加边搅拌。

G、将定量好的上述溶液转移至搅拌器中，搅拌30分钟，将其充分混匀，过高压均质机温度控制在30℃以下，压力控制范围为30-40千帕。最后将所得溶液边搅拌边倒入已灭菌好的安瓿瓶封口，即得。