CN106309365A - 一种头孢氨苄油混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢氨苄油混悬剂，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：头孢氨苄2～30g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂1.0g‑5.0g、助悬剂7.5g～12.5g、抗氧化剂0％～0.1％，余量为油相。在采用特定辅料种类及用量配比的条件下，本发明制备得到的混悬剂物理稳定性、通针性及重分散性良好，且在4℃～60℃环境中贮存3个月未见质量下降的情况，表明其质量稳定。

Description

一种头孢氨苄油混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢氨苄油混悬剂及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
头孢氨苄，是一种β-内酰胺类抗生素，为白色或乳黄色结晶性粉末；微臭，它能抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，杀死细菌。头孢氨苄属第一代头孢菌素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，是一种常用的兽用药物。
油混悬剂系将难溶性药物分散于油相中形成的非均相液体制剂，其最大特点为使药物作用时间延长，减少用药次数，可降低劳动强度和减少对机体的应激。然而，油混悬剂尤其是注射用油混悬剂的制备较为困难，要得到物理稳定性、通针性和重分散性较好的产品，确定适宜的辅料种类及用量非常关键，而且，油混悬剂对贮存环境要求较高，提高其贮存稳定性也是制备过程中需要考虑的因素。
在农业部部颁标准中收载了头孢氨苄油混悬剂(农业部新兽药评审中心.兽药质量标准汇编[S].中国农业出版色，2013)，其规格为10％，但是市售的头孢氨苄油混悬剂中容易出现絮凝、通针性差、沉降后结块不能分散的问题，不稳定，经常会因为絮凝的问题不能使用，导致药品被大量浪费。
需要提供一种不易絮凝、通针性优良的、质量稳定的头孢氨苄混悬剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的头孢氨苄油混悬剂及其制备方法。
一种头孢氨苄油混悬剂，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：头孢氨苄2～30g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂1.0g-5.0g、助悬剂7.5g～12.5g、抗氧化剂0％～0.1％，余量为油相。
优选地，所述混悬剂每100mL含头孢氨苄2～15g，优选为10g。
优选地，所述表面活性剂为吐温-80、司班-80、大豆磷脂中的任意一种或者多种，优选地表面活性剂为吐温-80、司班-80和大豆磷脂的混合物，三者的重量比为1:1:1。
优选地，所述胶体保护剂为硬脂酸镁或者硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物；优选地，所述硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物中，硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1；优选地，所述胶体保护剂为硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物时，所述混悬剂每100mL含胶体保护剂1.0g～4.0g，进一步优选为用量为1.0g～3.0g，最优选用量为1.0g。
优选地，所述抗氧化剂为维生素C棕榈酯、叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯或维生素E。
优选地，所述油相为大豆油与苯甲酸苄酯或者肉豆蔻酸异丙酯的混合物，二者的体积比为(50～90)：(10～50)；优选体积比为(50～70):(30～50)大豆油与苯甲酸苄酯的混合物或者体积比为(50～80)：(20～50)的大豆油与肉豆蔻酸异丙酯的混合物；最优选体积比为70：30的大豆油与苯甲酸苄酯的混合物。
优选地，所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：头孢氨苄10g、大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g、司班-80 0.3g、硅酸铝镁0.5g、硬脂酸镁0.5g、助悬剂7.5g～12.5g、苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯30ml，余量为大豆油。
优选地，前述助悬剂在是泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠中的任意一种或者多种，优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物，进一步优选三者的重量配比为(1.0～5.0)：(2.5～5.0)：(1.0～5.0)，最优选三者的重量配比为5.0：2.5：1.0。
本发明还提供了前述头孢氨苄油混悬剂的制备方法，包括如下步骤：
将油相加热至60℃～70℃，加入胶体保护剂、表面活性剂、部分助悬剂，冷却后加入剩余助悬剂和头孢氨苄，拌匀，加入油相定容，均质，即得。
其中，每100ml混悬剂按照如下步骤制备：取大豆油,加入苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯，加热至60℃-70℃，混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁的混合物，溶解，再加入泊洛沙姆188和聚乙二醇6000，熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂，冷却后加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入头孢氨苄，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质，即得。
采用本发明特定辅料种类及用量配比的条件下，本发明制备得到的头孢氨苄油混悬剂物理稳定性、通针性及分散性良好，稳定好，且样品合格率高，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等问题，可以克服现有头孢氨苄油混悬剂易出现絮凝、通针性差、沉降后结块而导致的药品浪费、人力物力资源的浪费等问题，应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明头孢氨苄油混悬剂的制备
取大豆油30ml,加入苯甲酸苄酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆188 5.0g、聚乙二醇6000 2.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠1.0g)，搅拌均匀，加入头孢氨苄10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％头孢氨苄油混悬液。
实施例2本发明头孢氨苄油混悬剂的制备
取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸异丙酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆188 1.0g、聚乙二醇6000 2.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g和司班-80 0.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠5.0g)，搅拌均匀，加入头孢氨苄10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％头孢氨苄油混悬液。
实施例3本发明头孢氨苄油混悬剂的制备
取大豆油30ml,加入肉豆蔻酸异丙酯30ml，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁(1:1)混合物1.0g，溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆188 2.5g、聚乙二醇6000 5.0g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g和司班-80 0.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠5.0g)，搅拌均匀，加入头孢氨苄10g，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质即得10％头孢氨苄油混悬液。
以下用实验例的方式来说明本发明的有益效果：
实验例1本发明混悬剂的性质检测
1材料
头孢氨苄，华北制药集团；苯甲酸苄酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁试剂有限公司；泊洛沙姆-188，北京凤礼国际贸易有限公司；硬脂酸铝，硬脂酸镁，吐温-80，司班-80、甲醇、磷酸二氢钠等化学试剂，西陇化工有限公司；甲醇，赛默飞世尔(中国)有限公司，均质机，上海恒川机械设备有限公司。
2方法与结果
2.1混悬剂的考察方法
参考《中国兽药典》对混悬液的要求，拟用以下方法检查制备的头孢氨苄混悬液。
2.1.1沉降体积比
用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：
沉降体积比＝H/H0
沉降体积比不小于0.90。
2.1.2通针性
取供试品，振摇后用用12号针头吸取，1分钟内吸取体积不少于2ml。2.1.3分散性
参考乳剂的离心标准，将供试品以4000r/min的转速离心15min后振摇，应易分散。
2.2混悬液的制备
取溶剂适量，按拟定的比例加入表面活性剂、抗氧化剂、增稠剂溶解，冷却后加入头孢氨苄搅拌均匀，定容，用均质机均质即得。
2.3溶剂
2.3.1溶剂种类
常用的油混悬溶剂主要为植物油、矿物油及酯类化合物，根据试验时的实际情况使用了大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯，并配合表面活性剂司盘-80(5％，注：5％是指司盘-80与溶剂的质量体积比为5g：100mL，后面的百分比的含义相同)、抗氧化剂对羟基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％)，增稠剂硬脂酸铝(1％)及主药头孢氨苄(10％)制备不同的混悬剂，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表1。
表1 不同溶剂的效果
由表1可以看出：
采用本发明的溶剂，即将大豆油与苯甲酸苄酯或者肉豆蔻酸异丙酯，在特定体积比下((50份～90份)：(10份～50份))组合使用，可以制备得到沉降体积比和通针性优良、且能分散的头孢氨苄油混悬剂，其中，优选体积比为(50～70):(30～50)的大豆油与苯甲酸苄酯的组合、体积比为(50～80)：(20～50)的大豆油与肉豆蔻酸异丙酯的组合，最优选体积比为70：30的大豆油与苯甲酸苄酯的组合。
而单独使用油类或者脂类或者采用大豆油与其他脂类组合使用，则无法同时兼顾沉降体积比、通针性和分散性。
2.4表面活性剂
油性表面活性剂吐温-80、司班-80和卵磷脂作为表明活性剂，上述试验选择的溶剂(大豆油70％+苯甲酸苄酯30％)制备10％的头孢氨苄混悬液。并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表2。
表2 不同表面活性剂的效果
由表2的实验结果可以得出，在本发明特定溶剂条件下，采用本发明表面活性剂(吐温-80、司班-80、大豆磷脂三者单用或者两者、三者联合使用)，总用量为0.9～1％，均可以制备得到合格的头孢氨苄油混悬剂，其中，优选0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂，其制备的沉降体积比最大，通针性优良且能分散，同时，用量最小。
2.5胶体保护剂
油用胶体保护剂主要为硬脂酸铝、硅酸铝镁等，本次试验拟用硬脂酸镁作为胶体保护剂，并按上述试验选择的溶剂(大豆油70％+苯甲酸苄酯30％)和表面活性剂(0.3％吐温-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制备10％的头孢氨苄混悬液。并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表3。
表3 不同胶体保护剂的效果
由表3的实验结果可以得出：
在本发明特定溶剂条件下，采用本发明油用胶体保护剂，即单用硬脂酸镁1.0～5.0％或者采用硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合(硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1)1.0～4.0％时，均可以制备得到合格的头孢氨苄油混悬剂，其中，优选用量为1.0％～2.0％的硬脂酸镁或者用量为1.0％～3.0％的硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合(硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1)，最优选用量为1.0％的硬脂酸镁与硅酸铝镁的组合；
而采用其余油用胶体保护剂，则导致头孢氨苄混悬液颜色均超出了质量标准规定的颜色范围，质量不佳。
2.6助悬剂
选择药用大分子物质作为助悬剂，包括泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30，通过预实验(单一物质在大豆油中的分散实验)得出泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30四种物质分散性较好，并按上述试验得到的最优条件制备10％的头孢氨苄混悬液，考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表4。
表4 不同助悬剂及用量的效果
由表4的实验结果可以得出，在本发明特定溶剂条件下，采用本泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的组合，总用量为7.5～12.5％，可以制备得到的头孢氨苄油混悬剂分散性能优良(易分散)的头孢氨苄混悬液，其分散性能显著由于其他助悬剂制备的混悬液，其中，泊洛沙姆188 5.0％+聚乙二醇6000 2.5％+羧甲基纤维素钠1.0％最佳。
2.7抗氧化剂
脂溶性抗氧化剂主要为维生素C棕榈酯(0.01％-0.02％)、叔丁基对羟基茴香醚(0.005％-0.02％)、没食子酸丙酯(0.05％-0.1％)、维生素E(0.05％-0.075％)，按上述优选的溶剂、表面活性剂、胶体保护剂、助悬剂，制备不同的头孢氨苄油混悬液，并用空白对照，于60℃水浴中放置12小时。
结果表明，加入抗氧化剂的混悬液与不加抗氧化剂的混悬液质量均合格，且颜色相近。
实验结果说明，本发明在特定溶剂、表面活性剂、胶体保护剂、助悬剂以及用量的条件下，在不加氧化剂的情况下，质量也较佳。
2.8制备工艺
将泊洛沙姆188、聚乙二醇6000加热后混合优于二者直接加入油相中，本品的最佳制备工艺为：
取大豆油30ml,加入苯甲酸苄酯30ml(或肉豆蔻酸异丙酯30ml，或混合物30ml)，加热(60℃-70℃)混合均匀后，加入胶体保护剂(硅酸铝镁硬脂酸镁混合物1.0g)溶解，再加入助悬剂(泊洛沙姆188 5.0g、聚乙二醇6000 2.5g)熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g和司班-800.3g，冷却后加入助悬剂(羧甲基纤维素钠1.0g)，搅拌均匀，加入头孢氨苄10g，搅拌均匀后用大豆油定容，均质即的10％头孢氨苄油混悬液。
2.9制备工艺的耐用性试验
按照上述最佳制备工艺分别制备2％、5％、10％、15％、20％、30％的头孢氨苄油混悬液，并考察其沉降体积比、通针性、离心后的分散情况，结果见表5。
表5 制备工艺的耐用性试验
添加量及配比 沉降体积比 通针性(ml) 离心后再分散
2％ 0.95 4.5 易分散
5％ 0.94 4.4 易分散
10％ 0.99 4.1 易分散
15％ 0.99 4.0 易分散
20％ 0.99 2.9 易分散
30％ 0.99 2.6 易分散
由上表可以得出，该工艺可以用于2％-30％头孢氨苄油混悬液的制备，但含量低于15％混悬效果更优。
2.10稳定性试验
用“2.9项”中10％的头孢氨苄有混悬液，分别置于4℃、25℃、40℃和60℃环境中放置3个月，另外，60℃环境中放置3个月再检测了10个批次样品。
参照头孢氨苄注射液的质量标准(农业部新兽药评审中心.兽药质量标准汇编[S].中国农业出版色，2013)检测含量，其中，产品在60℃放置3个月的含量合格、易分散、不变色，说明产品在常温(25℃)下可放置2-3年，含量合格、易分散、不变色。
结果见表6和表7。
表6 不同温度的稳定性性试验
添加量及配比 沉降体积比 通针性(ml) 离心后再分散 含量(％)
4℃ 0.98 4.2 易分散 99.5
25℃ 0.97 4.3 易分散 99.3
40℃ 0.98 4.5 易分散 99.7
60℃ 0.98 4.3 易分散 99.0
表6的结果可以得出本品的稳定性良好，在不同环境下放置3个月，起含量、通针性、沉降体积比及分散性差异不显著。
表7 10批样品60℃环境中放置3个月的稳定性实验
批次 沉降体积比 通针性(ml) 离心后再分散 含量(％)
1 0.98 4.3 易分散 99.0
2 1.00 4.7 易分散 99.4
3 99.7 4.4 易分散 100.0
4 0.98 4.5 易分散 99.5
5 0.99 4.4 易分散 99.9
6 1.00 4.6 易分散 99.2
7 0.97 4.7 易分散 99.4
8 0.99 4.6 易分散 99.3
9 0.99 4.3 易分散 99.1
10 1.00 4.8 易分散 99.2
实验结果说明，本发明头孢氨苄有混悬液在60℃放置3个月后，含量均合格、易分散且不变色，10批样品通过检测发现，每个样品均品质优良，全部合格，说明本发明产品在常温(25℃)条件下可放置2-3年，其含量合格、易分散、不变色，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等现象，说明本发明产品的重量明显优于现有头孢氨苄油混悬剂。
综上，本发明制备得到的头孢氨苄油混悬剂物理稳定性、通针性及分散性良好，稳定好，且样品合格率高，不会出现絮凝、通针性差、沉降后结块等问题，可以克服现有头孢氨苄油混悬剂易出现絮凝、通针性差、沉降后结块而导致产品无法使用的问题。

Claims (10)

1.一种头孢氨苄油混悬剂，其特征是：所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：头孢氨苄2～30g、表面活性剂0.9g～1.0g、胶体保护剂1.0g-5.0g、助悬剂7.5g～12.5g、抗氧化剂0％～0.1％，余量为油相。
2.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述混悬剂每100mL含头孢氨苄2～15g，优选为10g。
3.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述表面活性剂为吐温-80、司班-80、大豆磷脂中的任意一种或者多种，优选地表面活性剂为吐温-80、司班-80和大豆磷脂的混合物，三者的重量比为1:1:1。
4.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述胶体保护剂为硬脂酸镁或者硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物；优选地，所述硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物中，硬脂酸镁与硅酸铝镁的重量配比为1:1；优选地，所述胶体保护剂为硬脂酸镁与硅酸铝镁的混合物时，所述混悬剂每100mL含胶体保护剂1.0g～4.0g，进一步优选为用量为1.0g～3.0g，最优选用量为1.0g。
5.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述抗氧化剂为维生素C棕榈酯、叔丁基对羟基茴香醚、没食子酸丙酯或维生素E。
6.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述油相为大豆油与苯甲酸苄酯或者肉豆蔻酸异丙酯的混合物，二者的体积比为(50～90)：(10～50)；优选体积比为(50～70):(30～50)大豆油与苯甲酸苄酯的混合物或者体积比为(50～80)：(20～50)的大豆油与肉豆蔻酸异丙酯的混合物；最优选体积比为70：30的大豆油与苯甲酸苄酯的混合物。
7.根据权利要求1所述的混悬剂，其特征是：所述混悬剂每100mL含有如下原辅料：头孢氨苄10g、大豆磷脂0.3g、吐温-80 0.3g、司班-80 0.3g、硅酸铝镁0.5g、硬脂酸镁0.5g、助悬剂7.5g～12.5g、苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯30ml，余量为大豆油。
8.根据权利要求1或7所述的混悬剂，其特征是：所述助悬剂在是泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠中的任意一种或者多种，优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物，进一步优选三者的重量配比为(1.0～5.0)：(2.5～5.0)：(1.0～5.0)，最优选三者的重量配比为5.0：2.5：1.0。
9.一种权利要求1～8任意一项所述头孢氨苄油混悬剂的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
将油相加热至60℃～70℃，加入胶体保护剂、表面活性剂、部分助悬剂，冷却后加入剩余助悬剂和头孢氨苄，拌匀，加入油相定容，均质，即得。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征是：每100ml混悬剂按照如下步骤制备：取大豆油,加入苯甲酸苄酯或肉豆蔻酸异丙酯，加热至60℃-70℃，混合均匀后，加入胶体保护剂硅酸铝镁硬脂酸镁的混合物，溶解，再加入泊洛沙姆188和聚乙二醇6000，熔化后搅拌均匀，加入表面活性剂，冷却后加入羧甲基纤维素钠，搅拌均匀，加入头孢氨苄，搅拌均匀后用大豆油定容至100ml，均质，即得。
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