DE69815659T2

DE69815659T2 - Zusammensetzung zur kontrollierten freisetzung

Info

Publication number: DE69815659T2
Application number: DE69815659T
Authority: DE
Inventors: Kare Larsson; Helena Ljusberg-Wahren; Niels Krog
Original assignee: GS Development AB
Current assignee: Sandberg Development AB
Priority date: 1997-01-13
Filing date: 1998-01-08
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2018-01-09
Also published as: EP0954287B1; EP0954287A1; AU5583298A; SE511313C2; WO1998030206A1; SE9700061L; CA2277377A1; ATE243024T1; DE69815659D1; US6660278B1; SE9700061D0; CA2277377C; JP2001508773A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung liegt innerhalb des Gebiets der Einkapselung biologisch wirksamer Materialien, um in erster Linie eine kontrollierte Freisetzung, einschließlich einer verlängerten Freisetzung, sowie eine erhöhte Aufnahme davon zu erzielen, wie sie in vielen verschiedenen technischen Gebieten, wie beispielsweise für eine länger anhaltende oder verzögerte Wirkung eines pharmazeutisch wirksamen Materials, wünschenswert ist. Insbesondere basiert die Erfindung auf einem neuen Einkapselungs- oder Trägermaterial oder -system, das mehrere interessante Merkmale besitzt.
Hintergrund der Erfindung
Seit den 60er Jahren ist bekannt, dass bestimmte Lipide und ihre Analoga verschiedene wässrige Phasen bilden können, und dass Moleküle, die lipophil, hydrophil oder amphiphil sind, in den Phasen gelöst oder dispergiert werden können. Dies ist die Basis für die Anwendung verschiedener Lipidphasen bei der Arzneistoffverabreichung. Die lamellare, flüssigkristalline Phase und ihre Dispersion als Liposomen in einem Wasserüberschuss ist vielleicht das am besten bekannte Beispiel in dieser Hinsicht, und in Liposome eingekapselte Arzneistoffe existieren heutzutage auf dem Markt. Gemäß einer neueren Entwicklung wurden kubische und umgekehrthexagonale Phasen verwendet. Ein dritter Typ eines Trägers, der Lipide und Lipidanaloga verwendet, ist eine Mikroemulsion, die kürzlich als Träger für Cyclosporin auf den Markt gebracht wurde. Ferner kann auf PCT/SE96/00893 Bezug genommen werden, das die Verwendung einer L2-Phase als Träger für ein Cyclosporin offenbart.
Die Trägersysteme, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, basieren im Allgemeinen auf Fettsäureglycerinestern. Wie nachstehend erklärt wird, basiert die vorliegende Erfindung jedoch auf einem neuen Trägersystem, nämlich einer bestimmten Klasse von Fettsäurediglycerinestern. In diesem Zusammenhang kann erwähnt werden, dass Fettsäurepolyglycerinester bisher als funktionelle Zusätze in Nahrungsmitteln und in kosmetischen Formulierungen verwendet wurden. Unseres Wissens wurden jedoch die Diglycerinester, auf denen die vorliegende Erfindung basiert, nie als Trägermaterialien offenbart oder sogar vorgeschlagen. Insbesondere wurden die Kennzeichen der Diglycerinester, die selbst Lipid-Wasser-Phasen bilden, nie zur kontrollierten Freisetzung biologischer Wirkstoffe verwendet. So wurden in Verbindung mit Anwendungen bei Nahrungsmitteln die vorstehenden Polyglycerinester verwendet, um während des Bratens Wasser in einem Öl zu binden, um eine Emulsion zu stabilisieren oder um die Nahrungsmittelbeschaffenheit zu beeinflussen. In Verbindung mit kosmetischen Formulierungen wurden die vorstehenden Polyglycerinester immer in Kombination mit anderen ähnlichen Molekülen, wie Zuckerestern oder Polyoxyethylenamphiphilen, verwendet. Die meisten Anwendungen betreffen die Stabilisierung der Emulsionsstruktur, jedoch manchmal auch von Gelen, Lösungen und sogar Feststoffen (Lippenstiften). Mit anderen Worten, die allgemeine Verwendung von "Emulgatoren/Stabilisatoren" dient nie dazu, um eine Freisetzung von Arzneistoffen oder ähnlichen biologisch wirksamen Verbindungen zu erzielen.
Was Diglycerin betrifft, wurde von Kumar et al. (JAOCS 66 (1989) 153) eine detaillierte Untersuchung berichtet. Diglycerin wurde zuerst aus polymerisiertem Glycerin isoliert und dann mit Fettsäuren verestert. Die Mono- und Diester wurden dann auf einer Silicasäule getrennt. Die Eigenschaften als oberflächenaktives Mittel wurden durch die Oberflächenspannung gekennzeichnet, und Untersuchungen der Emulsions- und Schaumstabilisierung wurden durchgeführt. Es wird jedoch nichts über irgendeine Bildung von flüssigen, wässrigen Phasen oder mizellaren Lösungen erwähnt. Der einzige Bericht über die Bildung von flüssigkristallinen Phasen in Verbindung mit Polyglycerinestern ist unseres Wissens ein Bericht von Hemker (JAOCS 58 (1981) 114). Die offenbarten Diagramme binärer Phasen umfassen jedoch nur Triglycerin- und Octaglycerinester und nicht die Diglycerinester. Auf alle Fälle offenbart die Referenz nicht die vorteilhaften Eigenschaften der in unserer Erfindung verwendeten Diglycerinester oder weist darauf hin. Ferner verhalten sich die Triglycerin- und Octaglycerinester, auf die speziell Bezug genommen wurde, anders als unsere Diglycerinester.
Es kann auch auf EP 0 455 391 als Stand der Technik Bezug genommen werden, das Fettsäurepolyglycerinester zur Verwendung, z. B. auf dem pharmazeutischen Gebiet, offenbart. Die darin offenbarten Zubereitungen sind jedoch granulierte, d. h. feste Zusammensetzungen und weisen nicht alle wertvollen Eigenschaften auf, welche die flüssige oder flüssigkristalline Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt. Ferner ist EP 0 455 391 nicht besonders auf beliebige Diglycerinester oder beliebige wertvolle Eigenschaften davon im Vergleich zu anderen Polyglycerinestern gerichtet.
Allgemeine Beschreibung der Erfindung
Somit basiert die vorliegende Erfindung auf der unerwarteten Erkenntnis, dass bestimmte Fettsäurediglycerinester sowohl als solche als auch in Kombination mit polaren Flüssigkeiten beim Lösen oder Dispergieren biologisch wirksamer Materialien äußerst wirksam sind. Insbesondere basiert die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, dass die hier definierten Fettsäurediglycerinester flüssige oder flüssigkristalline Lipidphasen der Typen bilden können, auf dies vorstehend im einleitenden Teil unserer Beschreibung Bezug genommen wurde. Erstens können diese Phasen verwendet werden, um ein biologisch wirksames Material, zum Beispiel gegenüber einer Zersetzung im Magenbereich oder gegenüber einer Oxidation und Hydrolyse, z. B. während der Lagerung zu schützen. Ferner kann die Aufnahme des biologisch wirksamen Materials, besonders das Eindringen durch Schleimhautschichten und Membranen, beispielsweise bei der oralen Verabreichung oder bei der topischen Verabreichung, verbessert werden, wobei ein großer Vorteil ist, dass die Systeme bioadhäsiv sind. Andere vorteilhafte Eigenschaften, die zu erwähnen sind, sind nicht-reizende und nicht-toxische Eigenschaften, die zumindest bis zu einem gewissen Grad anscheinend von der (den) Länge(n) der Kohlenwasserstoffketten abhängen. Zusätzlich dazu können die schon bekannten Lipidphasen auf einfache Art und Weise gemäß der vorliegenden Erfindung erzielt werden, nämlich indem nur die Zahl oder Länge der Kohlenwasserstoffketten pro Molekül verändert wird. Mit anderen Worten, die Phaseneigenschaften können auf sehr leichte und vorteilhafte Art und Weise nach und nach geändert werden, um die gewünschte Abgabe von beispielsweise einem besonderen Arzneistoff zu regulieren und optimieren.
Was die Änderung der Phaseneigenschaften anbetrifft, kann hinzugefügt werden, dass es innerhalb der Erfindung möglich ist, die Diglycerinester-Wasser-Phasen (oder Phasen mit einer anderen polaren Flüssigkeit), die vom La-Typ bis zum L2-Typ mit kontinuierlicher Ölphase reichen, zu erzielen, wobei die flüssigkristallinen Phasen, die kubische und umgekehrthexagonale Phase, dazwischen liegen. Als Folge davon ist es auch möglich, die Zusammensetzung des Systems durch einfache Änderung der Kohlenwasserstoffketten so einzustellen, dass sie mehr oder weniger nahe an einem beliebigen dieser Phasenübergänge liegt. Als ein Beispiel eines interessanten Vorteils bei bestimmten Anwendungen kann erwähnt werden, dass eine Zusammensetzung oder Formulierung gerade kurz vor oder angrenzend an einen Übergang von einer lamellaren zu einer kubischen Phase eine Verschmelzung von Zellmembranen darstellt. Wenn eine Formulierung sehr nahe an einem Phasenübergang liegt, kann ferner eine kleine Verschiebung des Wassergehalts, zum Beispiel indem sie der wässrigen Magenumgebung ausgesetzt wird, eine schnelle Freisetzung eines eingekapselten Arzneistoffs durch einen erwünschten Phasenübergang auslösen. Sogar mizellare Lösungen können in Fällen von Diglycerinestern der kürzesten Vertreter der Fettsäuren, auf die Bezug genommen wurde, gebildet werden. So viel wir wissen, gibt es keine schon bekannten Trägersysteme, die derartige ausgedehnte Phasenänderungen ermöglichen. Ein anderes interessantes Beispiel wird durch den Fall dargestellt, in dem die Zusammensetzung eine L2-Phase ist, die besonders Fettsäurediglycerinmonoester enthält und beim Kontakt mit Wasser oder einer anderen polaren Flüssigkeit in eine flüssigkristalline Phase umgewandelt wird. Ein derartiger Kontakt mit Wasser (oder einer polaren Flüssigkeit) kann im menschlichen Körper oder Tierkörper oder außerhalb derselben stattfinden.
Noch ein anderer großer Vorteil, der nach der vorliegenden Kenntnis über die Beziehung zwischen der chemischen Zusammensetzung und der Lipidfunktionalität nicht erwartet werden konnte, ist die niedrige Schmelztemperatur der Ketten unserer Diglycerinester beispielsweise im Vergleich zu dem entsprechenden Monoglycerinester. Somit enthalten beispielsweise bei 15°C gehaltene Formulierungen mit Glycerinmonoestern Tallöl-Fettsäuren Kristalle, während die entsprechenden Diglycerinester bei dieser Temperatur überhaupt nicht kristallisieren. Dies ist ein sehr wichtiges Kennzeichen für die beabsichtigten Verwendungen unserer neuen Zusammensetzungen insofern als das allgemeine Stabilitätskriterium für eine Arzneistoffformulierung eine fehlende Kristallisation bei 15°C ist, um eine Lagerung oder Verwendung bei Raumtemperatur zu ermöglichen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch wirksamen Materials, wobei die Zusammensetzung flüssig oder flüssigkristallin ist und mindestens einen Diglycerinester einer Fettsäure mit mittlerer oder langer Kettenlänge als Träger für das biologisch wirksame Material umfasst, wobei die Fettsäure des Diglycerinesters aus C₆-C₁₈-Fettsäuren und Gemischen davon ausgewählt ist, und das biologisch wirksame Material in dem Träger gelöst oder dispergiert ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der beanspruchten Zusammensetzung können wie folgt dargestellt werden.
Besonders bevorzugte flüssige oder flüssigkristalline Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind aus den folgenden Gruppen ausgewählt: eine lamellare, flüssigkristalline Phase, eine kubische, flüssigkristalline Phase, eine umgekehrt-hexagonale, flüssigkristalline Phase und eine L2-Phase.
In vielen Fällen kann es vorteilhaft oder sogar notwendig sein, nicht die Fettsäurediglycerinester als solche als Träger zu verwenden, sondern auch eine polare Flüssigkeit in der Zusammensetzung einzuschließen. In dieser Hinsicht kann Wasser oft eine günstige polare Flüssigkeit sein; aber auch andere polare Flüssigkeiten sind gemäß der Erfindung verwendbar, solange sie die vorstehend erwähnte Fähigkeit aufweisen, eine beliebige der schon bekannten gut definierten Lipidphasen mit dem (den) Fettsäurediglycerinester(n) zu bilden. Da die erfinderische Idee nun offenbart wurde, sollte es somit für einen Fachmann möglich sein, durch einfaches Experimentieren eine polare Flüssigkeit für den angegebenen Zweck auszuwählen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird jedoch die polare Flüssigkeit aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol und Gemischen davon ausgewählt.
Die erfinderische Idee ist im Allgemeinen auf eine beliebige Fettsäure mit mittlerer oder langer Kette, die bei der Veresterung des Diglycerins verwendet werden soll, anwendbar. Auch in dieser Hinsicht sollte es somit für einen Fachmann möglich sein, zu untersuchen, ob eine spezielle Fettsäure zufriedenstellend funktioniert oder nicht. Wie vorstehend angegeben, sind jedoch die in der beanspruchten Zusammensetzung oder vielmehr in den Diglycerinestern zu verwendenden Fettsäuren (eine) Fettsäure(n) mit insgesamt 6–18 Kohlenstoffatomen.
Da in gewisser Hinsicht Unterschiede bestehen können, was die Kennzeichen und erzielbaren Ergebnisse zwischen Fettsäuren mit mittlerer oder langer Kette anbetrifft, ist eine günstige Gruppe von Fettsäuren die Gruppe von Fettsäuren, die C₆-C₁₄-Fettsäuren umfasst, während eine andere bevorzugte Gruppe von Fettsäuren als die Gruppe von C₁₆-C₁₈-Fettsäuren angesehen werden kann. Die Fettsäuren können im Allgemeinen gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren sein.
Unter Bezugnahme auf die C₆-C₁₄-Fettsäuren werden jedoch die Säuren bevorzugt aus Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure und Myristinsäure.
Die C₁₆-C₁₈-Fettsäuren werden bevorzugt aus ungesättigten Fettsäuren ausgewählt, wobei bevorzugte Beispiele davon Ölsäure, Ricinusölsäure, Linolsäure und Linolensäure sind.
Da Diglycerinester an sich schon bekannt sind, kann hinsichtlich der Herstellung derartiger Ester auf den Stand der Technik Bezug genommen werden. Im Allgemeinen kann jedoch gesagt werden, dass die fraglichen Verbindungen durch Molekulardestillation, ausgehend von Diglycerin und (einer) freien Fettsäure(n) in geeigneten Verhältnissen im Hinblick auf den gewünschten Substitutionsgrad, hergestellt werden können. Das Diglycerinmolekül kann höchstens mit vier Fettsäuremolekülen und mindestens mit einem derartigen Molekül verestert sein. Die verschiedenen Ester weisen verschiedene Siedepunkte auf, und daher kann die Destillation mit dem gewünschten Gemisch oder der gewünschten Zusammensetzung durch entsprechende Änderung der Destillationstemperatur durchgeführt werden. Mono-, di-, tri- und tetraveresterte Diglycerine können alle in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, obwohl die Mono- und/oder Diester im Allgemeinen bevorzugt sind. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform wird durch ein verestertes Diglycerin dargestellt, wobei der Monoester der Hauptbestandteil ist, d. h. zu mehr als 50 Gew.-%, bevorzugt zu mehr als 70 Gew.-%, stärker bevorzugt zu mehr als 80 Gew.% und insbesondere zu mehr als 90 Gew.-% vorliegt.
Das biologisch wirksame Material kann, wie erforderlich, ein beliebiges lipophiles, hydrophiles oder amphiphiles Material sein. Es ist jedoch bevorzugt ein lipophiles oder amphiphiles Material, besonders ein pharmazeutisches Material. Beispiele derartiger pharmazeutischer Materialien oder Verbindungen in Verbindung mit denen die Erfindung besonders bevorzugt ist, sind Antibiotika, Proteine, Peptide, Steroide, Vitamine, Nucleinsäuren und Impfstoffe. Peptide oder peptidartige Moleküle und Proteine sind von speziellem Interesse, da sie oft eine geringe oder veränderliche Bioverfügbarkeit aufweisen.
Im Fall von geladenen amphiphilen, biologisch wirksamen Materialien können derartige Materialien die Bildung der wünschenswerten Lipidphasen günstig beeinflussen. Ein Beispiel eines derartigen Materials ist Lidocain. Um in einem derartigen Fall die Eigenschaften der Diglycerinesterphase zu regulieren oder aufrechtzuerhalten, wird bevorzugt eine Fettsäure zugegeben, um die Ladungswirkung zu regulieren oder zu neutralisieren.
Somit enthält gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung die Zusammensetzung auch eine Fettsäure in einer Menge, die zur Neutralisierung der Ladungswirkung oder zur Regulierung der Phaseneigenschaften der Zusammensetzung ausreicht. Man nimmt an, dass die Wirkung der Fettsäure von der Tatsache herrührt, dass sie in den Diglycerinesterphasen, auf die Bezug genommen wurde, gelöst wird. In der Praxis kann die Zugabe der Fettsäure als irgendeine Titrationsart gegen die gewünschte Phase durchgeführt werden.
Die Fettsäure, auf die Bezug genommen wurde, wird bevorzugt aus denselben Fettsäuren ausgewählt, wie sie für die in der Zusammensetzung vorliegenden Diglycerinester verwendet werden, d. h. im Allgemeinen aus Fettsäuren mit 6–18 Kohlenstoffatomen, z. B. 6–14 Kohlenstoffatomen oder 16–18 Kohlenstoffatomen.
Obwohl pharmazeutische Verbindungen von einem speziellen Interesse sein können, ist die Erfindung natürlich auch auf ein beliebiges anderes biologisch wirksames Material anwendbar, für das die erfinderischen Ideen in einer beliebigen Anwendung genutzt werden können.
Das biologisch wirksame Material liegt in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung bevorzugt in einer Menge von 0,1–20 Gew.-% und stärker bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor, wenn es in dem Träger gelöst ist. Wenn das biologisch wirksame Material in dem Träger dispergiert ist, liegt es in der Zusammensetzung bevorzugt in einer Menge von 0,1–40 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,2–20 Gew.-% und am meisten bevorzugt 1–15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Allgemein gesagt, kann die Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf eine beliebige herkömmliche Art und Weise, d. h. gemäß einem beliebigen der Verfahren, die schon für Lipidträger, besonders für Fettsäuremonoglycerinester, verwendet wurden, hergestellt werden. Weitere Einzelheiten, was die Verstellung anbetrifft, können jedoch in den nachstehend dargestellten Arbeitsbeispielen gefunden werden.
Was die genaue Zusammensetzung des flüssigen oder flüssigkristallinen Produkts der Erfindung anbetrifft, kann sie einem Phasendiagramm für jede zu verwendende spezielle Kombination entnommen werden. Im Allgemeinen liegt jedoch die Menge des Wassers (oder einer anderen polaren Flüssigkeit), die eine lamellare, flüssige Phase enthält, im Bereich von 0–50%, während eine kubische, flüssigkristalline Phase 20–50% davon enthält, eine umgekehrt-hexagonale, flüssigkristalline Phase 20–40% davon enthält, und eine L2-Phase 0–10% davon enthält, wobei alle Prozente als Gew.-% ausgedrückt sind. Die Gegenwart kleiner Mengen geladener Lipide kann das Quellen der Lipidstruktur in polaren Flüssigkeiten im Fall von kubischen und lamellaren Phasen erhöhen.
Da die neue Zusammensetzung in Verbindung mit medizinischen Verwendungen von speziellem Interese ist, wird ein anderer Aspekt der Erfindung durch eine Zusammensetzung dargestellt, wie sie schon für die Verwendung als Medikament zur kontrollierten Freisetzung des biologisch wirksamen Materials, d. h. in Form eines Arzneistoffs, definiert wurde.
Die Verwendung der Zusammensetzung ist besonders für die orale oder topische Verabreichung des Arzneistoffs interessant, wobei ein sehr vorteilhaftes Kennzeichen oder eine sehr vorteilhafte Eigenschaft der Zusammensetzung ist, dass sie bioadhesiv ist, wie beispielsweise in Verbindung mit den Arbeitsbeispielen offenbart ist.
Da die Erfindung nicht auf das Einbringen eines pharmazeutisch wirksamen Materials in die Zusammensetzung beschränkt ist, wird noch ein anderer Aspekt der Erfindung durch die Verwendung der Zusammensetzung dargestellt, wie sie schon für die kontrollierte Freisetzung eines biologisch wirksamen, nicht-medizinischen Materials in einer beliebigen Anwendung definiert wurde, bei der die Vorteile; die durch die Erfindung erzielt wurden, genutzt werden konnten.
BEISPIELE
Ein Träger in einer Arzneistoffverabreichung wird in der Regel einem Wassermedium ausgesetzt, und daher ist die Phase, die durch den Träger in einem Wasserüberschuss gebildet wird, wesentlich. Wenn man die Ölsäurediglycerinester als Beispiel nimmt, bilden diese Ester in einem Wasserüberschuss vier Typen von wässrigen Phasen. Mit einer Fettsäurekette wird die lamellare, flüssigkristalline Phase (L_α) gebildet. Wenn die Zahl der Ketten erhöht wird, bewegt man sich nach und nach auf die L_α-Phase + kubische Phase, die reine kubische Phase, die kubische Phase + hexagonale Phase (H_Π-Phase), die reine H_Π-Phase, die H_Π-Phase + L2-Phase und schließlich die reine L2-Phase zu. Es kann auch hinzugefügt werden, dass ein Öl gebildet wird, das keine Fähigkeit zur Wasseraufnahme aufweist, wenn alle vier Hydroxylgruppen des Diglycerins verestert sind. Mit einem abnehmenden Veresterungsgrad geht das Öl nach und nach in eine L2-Phase über. Auf diese Art und Weise ist es möglich, eine L2-Phase zu bilden, welche nur eine sehr geringe Wassermenge, beispielsweise 5% (Gew./Gew.), aufnehmen kann. Dieselben Phasen und sehr ähnliche Phasengrenzen werden erhalten, wenn das Wasser durch eine beliebige der anderen angegebenen polaren Flüssigkeiten, d. h. Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol oder Ethanol, ersetzt wird. Daher wird in 1 ein Phasendiagramm gezeigt, das Wasser als polare Flüssigkeit darstellt, das jedoch somit in dieser Hinsicht typisch ist. Wie aus diesem Diagramm ersichtlich ist, ist es ein Phasendiagramm, das sich auf Wasser, Ölsäurediglycerinmonoester und ein Gemisch aus Ölsäurediglycerindiester und Ölsäurediglycerinmonoester bei Raumtemperatur bezieht, wobei die Prozente% Gew./Gew. sind. Wenn es nicht angegeben ist, sind alle hier angegebenen Prozente Werte in Gew.-%.
BEISPIEL 1
Herstellung des Fettsäurediglycerinesters
Ein Caprinsäurediglycerinester mit der nachstehend dargestellten Zusammensetzung wurde durch eine herkömmliche Veresterung von Caprinsäure (98% Gew./Gew.) und Diglycerin (95% Gew./Gew.), gefolgt von einer Kurzwegdestillation unter Hochvakuum, die als Molekulardestillation bezeichnet wird, hergestellt.
BEISPIEL 2
Orale Formulieren von Cyclosporin A
In dem Diglycerinester von Beispiel 1 wurden 10% Cyclosporin A gelöst. Die Formulierung kristallisierte in einem Tiefkühlschrank, schmolz jedoch erneut bei 15°C zu einer homogenen Flüssigkeit, was zeigt, dass der Diglycerinester von Beispiel 1 ein gutes Vehikel oder ein guter Träger für Cyclosporin A war, da eine therapeutisch interessante Menge des Arzneistoffs bei Raumtemperatur löslich war und von der früheren Einwirkung einer niedrigen Temperatur unabhängig war.
BEISPIEL 3
Teilchengröße von mit Wasser verdünnten Formulierungen von Cyclosporin A
Zwei Formulierungen von Cyclosporin A, die beide Diglycerinester enthielten, wurden bei einem pH-Wert von 2,9 und 37°C mit Wasser (99% Gew./Gew.) verdünnt. Die Formulierungen waren leicht dispergierbar, und die Teilchengrößen der Dispersionen wurden auf einem Mastersizer S gemessen. Die mittlere Teilchengröße betrug für Formulierung A 2,3 um und für Formulierung B 1,5 μm.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Zusammensetzung leicht selbstemulgierend war, was eine Bedingung für eine gute orale Aufnahme ist.
BEISPIEL 4
Herstellung des Diglycerinesters
Die in diesem Beispiel verwendeten Rohmaterialien waren kommerzielles Diglycerin mit einer Reinheit von 92–95% Diglycerin (linear) und nahrungsmittelgeeignete pflanzliche Fettsäuren mit einer Mindestreinheit von 92%.
Der erste Syntheseschritt war eine Veresterungsreaktion der Fettsäuren mit Diglycerin, was zu einem Gleichgewichtsgemisch aus Diglycerinmonoestern, Diglycerindiestern, Diglycerintriestern und möglicherweise Spuren von Diglycerintetraestern in Kombination mit einer kleinen Menge an freiem Diglycerin und freien Fettsäuren führte.
Die Entfernung des freien Diglycerins und das nachfolgende Konzentrieren der Diglycerinmonoester wurden in mehreren Schritten durchgeführt, während Kurzwegdestillationsverfahren unter Hochvakuum verwendet wurden, wobei sich ein Produkt der folgenden Zusammensetzung (in Gew.-%) ergab:
Die in diesem Beispiel verwendete Fettsäurezusammensetzung des Diglycerinmonooleats war:
Die chemischen Kennzeichen des Produkts sind:
BEISPIEL 5
Bioadhesion der Zusammensetzung
Die hexagonale Phase des Ölsäurediglycerinmonoesters, ein Gemisch aus Ölsäurediglycerinmonoester und Ölsäurediglycerindiester und Wasser 15/75/10% Gew./Gew., wurde in einer Menge von ungefähr 0,2–0,5 g auf menschliche Haut auf der Oberseite der Hand aufgetragen. Die Hand wurde 15 min in Wasser mit einer Temperatur von ungefähr 30°C gehalten. Die Phase wurde dann mit einem Spatel von der Haut entfernt. Die hexagonale Phase enthielt 10% Wasser und quoll in einem Wasserüberschuss. Die von der Haut gesammelten Materialien wurden über Phosphorpentoxid bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt:
BEISPIEL 6 Topische Formulierung mit Progesteron
Die Lipide wurden zusammen geschmolzen. Das Progesteron wurde zur Bildung einer homogenen, weichen Paste in dem Lipid dispergiert. Die Zusammensetzung war leicht zu einem Film streichbar, der bei der Zugabe von Wasser härter wurde. Die Zusammensetzung wurde leicht in eine Tube gefüllt.
BEISPIEL 7
Erhöhte orale Bioverfügbarkeit des Nonapeptids dDAVP
Zwei Gruppen von Ratten (n = 4 in jeder Gruppe) wurden unter Verwendung einer weichen Magensonde mit zwei Formulierungen des Nonapeptids dDAVP (106,8 μg/g), entweder als Kochsalzlösung oder als Lipidvehikel, basierend auf Caprinsäurediglyceridestern, zwangsernährt. Die Zusammensetzung des Lipidvehikels ist in Tabelle 1 gezeigt. Direkt nach der Zwangsernährung mit den dDVAP-Formulierungen (1,0 ml × kg^–1 Körpergewicht) wurde durch dieselbe Sonde Kochsalzlösung (9,0 ml × kg^–1 Körpergewicht) gespült.
Die Tiere wurden in metabolische Käfige gesetzt, gefolgt von 24-stündigem Sammeln des Urins. Frühere Untersuchungen wurden durchgeführt und zeigen, dass die Uringewinnung ein zuverlässiger Parameter der Darmabsorption dieses Peptids ist. Die Ergebnisse der Gewinnung von dDAVP aus dem Urin betrugen 0,447 ± 0,274% für das Lipidvehikel und 0,059 ± 0,057% für die Kochsalzlösung, was eine fast 8-fache Erhöhung der dDAVP-Absorption für das Lipidvehikel im Vergleich zu der Kochsalzlösung zeigt.
Tabelle 1

Claims

Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven Materials, wobei die Zusammensetzung flüssig oder flüssigkristallin ist und mindestens einen Diglycerinester einer Fettsäure mit mittlerer oder langer Kettenlänge als einen Träger für das biologisch aktive Material umfasst, wobei die Fettsäure des Diglycerinesters aus C₁₈-Fettsäuren und Gemischen davon ausgewählt ist und die biologisch aktive Substanz in dem Täger gelöst oder dispergiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, welche weiterhin eine polare Flüssigkeit umfasst, welche die Fähigkeit aufweist, eine wohldefinierte Lipidphase mit dem/den Diglycerinfettsäureester(n) zu erzeugen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die polare Flüssigkeit aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Fettsäure aus C₆ ₁₄-Fettsäuren und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei die C_6-14-Fettsäuren und die Gemische davon im Wesentlichen gesättigte Fettsäuren sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei die Fettsäuren aus Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Gemischen davon ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Fettsäure aus C_16-18Fettsäuren und Gemischen davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die C_16-18-Fettsäuren und Gemische davon im Wesentlichen ungesättigte Fettsäuren sind.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei die Fettsäuren aus Ölsäure, Ricinusölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Gemischen davon ausgewählt sind.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Diglycerinfettsäureester zu mehr als 50 Gew.-%, bevorzugt zu mehr als 70 Gew.-%, stärker bevorzugt zu mehr als 80 Gew.-%, insbesondere zu mehr als 90 Gew.-%, den Monoester davon umfasst.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das biologisch aktive Material aus amphiphilen und lipophilen Materialien, bevorzugt pharmazeutischen Substanzen ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, wobei das biologisch aktive Material aus Peptiden und Proteinen ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das biologisch aktive Material in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 10 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, anwesend ist, falls sie in dem Träger gelöst ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die biologisch aktive Substanz in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt 1 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt, wenn sie in dem Träger dispergiert ist.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüchen, wobei die Mengen der Bestandteile, welche in der Zusammensetzung vorliegen, so ausgewählt sind, dass eine Formulierung nahe eines Phasenübergangs, bevorzugt nahe eines Übergangs von einer lamellaren zu einer kubischen Phase, erhalten wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, welche den Diglycerinfettsäureester als Diglycerinmonoester der Fettsäure enthält und eine homogene flüssige Formulierung ist, wobei die Zusammensetzung so beschaffen ist, dass sie in eine flüssigkristalline Phase oder in eine mizellare Lösung überführt wird, wenn sie mit Wasser oder einer anderen der polaren Flüssigkeiten in Kontakt gebracht wird.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, welche eine Fettsäure, bevorzugt eine Fettsäure, welche 6 bis 18, wie 6 bis 14 oder 16 bis 18, Kohlenstoffatome aufweist, in einer Menge enthält, die ausreicht, um die Phaseneigenschaften der Zusammensetzung zu kontrollieren.
Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die flüssige oder flüssigkristalline Phase aus einer lamellaren flüssigkristallinen Phase, einer kubischen flüssigkristallinen Phase, einer umgekehrt-hexagonalen flüssigkristallinen Phase und einer L2 Phase ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, welche a) eine lamellare flüssigkristalline Phase ist, wobei die Menge der polaren Flüssigkeit in dem Bereich von 0 bis 50 Gew.-% liegt; b) eine kubische flüssigkristalline Phase ist, wobei die Menge der polaren Flüssigkeit in dem Bereich von 20 bis 50 Gew.-% liegt; c) eine umgekehrt-hexagonale flüssigkristalline Phase ist, wobei die Menge der polaren Flüssigkeit 20 bis 40 Gew.-% beträgt; oder d) eine L2 Phase ist, wobei die Menge der polaren Flüssigkeit 0 bis 10 Gew.-% beträgt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung als ein Medikament zur kontrollierten Freisetzung des biologisch aktiven Materials in der Form einer pharmazeutischen Substanz.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, welche an eine orale oder topische Abgabe der pharmazeutischen Substanz angepasst ist.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven nicht-medizinischen Materials.