DE3883227T2

DE3883227T2 - Feste arzneiform mit verzögerter freisetzung und methode für deren herstellung.

Info

Publication number: DE3883227T2
Application number: DE19883883227
Authority: DE
Inventors: Hiroyasu Kokubo; Yoshiro Onda; Fujio Sekigawa
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2008-03-12
Also published as: EP0347461A1; EP0347461B1; WO1989005634A1; DE3883227D1; JPH01165520A

Description

TECHNOLOGISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer verzögernd freisetzenden granularen festen Arzneimittelform, bei der die Konzentration des wirksamen pharmazeutischen Bestandteils im Blut auf einem wirksamen Wert gehalten werden kann, um den gewünschten medizinischen Effekt durch eine einzelne Einnahme über eine lange Zeit erzielen zu können.

TECHNOLOGISCHER HINTERGRUND

Feste Arzneimittelformen mit einer verzögerten Freisetzung umfassen im stand der Technik Körner bzw. Granulate, mit Körnern gefüllte Kapseln, Tabletten und dergleichen. Der größte Anteil der bislang verkauften Arzneimittelprodukte liegt in granularer bzw. körniger Form vor, was den Vorteil mit sich bringt, daß jede gewünschte Dosis des Medikaments dem Patient verabreicht werden kann, ohne daß die Arzneimittelform geteilt werden muß, wie es bisweilen bei der Einnahme von Tabletten notwendig ist. In einem Verfahren zur Herstellung einer typischen verzögert freisetzenden granularen Arzneimittelform wird die von einer Mischung aus einem wirkamen Bestandteil, einem Placebo und einem Binder gebildete Kornoberfläche mit einer Lösung eines wachsartigen Beschichtungsmaterials in einem organischen Lösungsmittel beschichtet und anschließend getrocknet. Die Faktoren, die eine genaue Auswahl der Position im Verdauungstrakt, wo der wirksame Bestandteil freigelassen wird und eine Steuerung der Verzögerbarkeit der Konzentration des Bestandteils im Blut über eine gewünschte Zeit inklusive des Anteils der Komponenten in der Mischung, die die Körner formen, ermöglichen, sind das Lösungsverhalten des Binders in den Verdauungsflüssigkeiten, die Menge des wachsartigen Beschichtungsmaterials und dergleichen. Ein anderer Typ einer verzögernd freisetzenden granularen Arzneimittelform ist bekannt, die im wesentlichen aus einem wirksamen Bestandteil und einem Wachs oder einer polymerischen Substanz besteht, die in Wasser unlöslich, jedoch in organischen Lösungsmitteln löslich ist. Beim Verfahren der Granulation ist es in der Tat unerläßlich, ein organisches Lösungsmittel zum Lösen des Wachses oder der Polymersubstanz zu verwenden.
Die verzögernd freisetzenden festen Arzneimittelformen aus dem Stand der Technik haben zahlreiche Probleme bezüglich der Wirksamkeit als Arzneimittel und bei der Herstellung. Zum Beispiel bringt die Verwendung eines organischen Lösungsmittels Probleme mit sich, einschließlich der Gefahr von Feuer und Explosion, der Giftigkeit für Arbeiter bei der Produktion des Arzneimittels und eventuell ein Restanteil des Lösungsmittels in der fertig hergestellten Arzneimittelform und dergleichen. Dieser verbleibende Restanteil des Lösungsmittels in der fertig gestellten Arzneimittelform kann lediglich durch eine wesentliche Verlängerung der Trocknungszeit beim Beschichtungsprozeß verringert werden, was die Nachteile eines Abfalls der Produktivität aufgrund des Ansteigens der gesamten Produktionszeit mit sich bringt. Weiterhin besteht zusätzlich der Nachteil einer möglichen Zersetzung des wirksamen Bestandteils durch langes Heizen.
Alternativ hierzu ist ein Verfahren zur Filmbeschichtung auf Wasserbasis entwickelt worden, bei dem die Beschichtungslösung aus einem wasserlöslichen Polymermaterial ohne die Verwendung irgendeines organischen Lösungsmittels zubereitet worden ist. Dieses Verfahren wird im großen Umfang bei der Beschichtung herkömmlicher fester Arzneimittelformen wie Tabletten und Granulaten angewandt. Jedoch ist bis jetzt noch kein praktikables Verfahren zur Herstellung einer verzögernd freisetzenden festen Arzneimittelform mit einem Filmbeschichtungsverfahren auf Wasserbasis vorgeschlagen worden. Der Grund hierfür liegt darin, daß das Filmbeschichtungsverfahren hauptsächlich unter der Zielsetzung entwickelt worden ist, ein Nachlassen der Aktivität des wirksamen Bestandteils zu verhindern, die Bitterkeit zu reduzieren und die Erscheinungsform des Produkts zu verbessern, während das Ziel einer verzögert freisetzenden Arzneimittelform darin besteht, eine ausreichend hohe Konzentration des wirksamen Bestandteils im Blut über eine längere Zeit sicherzustellen, die allein dadurch erreicht wird, daß das wachsartige Material unlöslich oder schwer löslich in Wasser ist.
Andererseits offenbart das Japanische Patent Kokai Nr. 58-110 513 eine Zusammensetzung für verzögernd freisetzende feste Arzneimittelformen, bei denen das Trägermaterial eine Hydroxypropylmethylzellulose oder eine Mischung davon mit 30 Gew.-% oder weniger einer Ethylzellulose und/oder eines Sodiumsalzes einer Carboxymethylzellulose ist. Die dort gezeigten Arzneimittelform wird durch Formpressen hergestellt, so daß dort in erster Linie eine feste Arzneimittelform in Tablettenform angestrebt wird. Obwohl eine derartige feste Arzneimittelform für den Zweck einer verzögerten Freisetzung des wirksamen Bestandteils geeignet ist, besteht deren Nachteil darin, daß wenn die Tabletten zerteilt werden, um die Dosierung für einen Patienten einzustellen, die Wirksamkeit der Arzneimittelform mit Bezug auf die verzögerte Freisetzung des Bestandteils aufgrund der Zerteilung der Tabletten total verändert wird. Zusätzlich ist das dort gezeigte Material nicht für Granulate geeignet, weil daraus nur unzureichend dichte Körner hergestellt werden können, so daß der wirksame Bestandteil frühzeitig freigesetzt wird. Daher kann wiederum das Ziel einer verzögernd freisetzenden festen Arzneimittelform nicht erreicht werden.
In Verbindung mit dem Verfahren zur Filmbeschichtung von Körnern und Tabletten auf Wasserbasis, um diese durch die Verwendung eines Zelluloseethers als Basismaterial des Beschichtungsfilms mit einer verzögerten Freisetzbarkeit zu versehen, wurde nie eine ausreichende verzögerte Freisetzbarkeit erreicht, aufgrund der Probleme mit den Eigenschaften des Basismaterials und den Bedingungen des für eine Filmbeschichtung geeigneten Arbeitsverfahrens. Wenn Trägerkörner in konventioneller Weise beschichtet werden, bewirkt insbesondere die Klebrigkeit der Körner im Verlauf des Beschichtens eine sogenannte Agglomeration solange die Konzentration des Zelluloseethers in der Beschichtungslösung nicht extrem niedrig ist. So kann eine Filmbeschichtung von Körnern mit einem Zelluloseether industriell unter Lösung der oben genannten Probleme nicht durchgeführt werden. In diesem Zusammenhang haben die Erfinder bereits ein Verfahren zur Filmbeschichtung unter Verwendung einer Heißwasserdispersion eines hochmolekularen Zelluloseethers vorgeschlagen, der als Stand der Technik jedoch kaum für eine Filmbeschichtung verwendet werden kann.
EP-A-0 164 959 zeigt eine verzögernd freisetzende Zusammensetzung in Perlenform in einer Gelatinekapsel oder dergleichen. Jede Perle oder Kugel enthält ein Placeboherz mit einer Beschichtung von Arzneimittelpartikeln, die wiederum durch eine weitere Beschichtung von drei unterschiedlichen Polymeren mit unterschiedlichen Löslichkeitsprofilen beschichtet ist.
EP-A-0 013 566 offenbart ein Verfahren zum Aufbringen einer darmlöslichen Beschichtung auf eine feste Darreichungsform, welche die Bildung einer wässrigen Beschichtungsflüssigkeit beinhaltet durch Dispergieren eines Pulvers eines Hydroxypropylmethylzellulosephtalats in einem wässrigen Medium, das Triacetin enthält.
Die EP-A-0 210 540 beschreibt ein Verfahren, das mit "zeitkontrollierten Explosionssystem" bezeichnet ist. Hierbei wird ein Arzneimittel aus einer beschichteten Perle oder Kugel durch die Explosion einer Membran nach einer vorbestimmten Zeit freigesetzt.
WO-A-88/00046 offenbart die verzögerte Freisetzung eines aktiven Bestandteils, der in oder auf Kügelchen verteilt ist, durch Beschichten der Kugeln mit einer permeablen Membran.

Offenbarung der Erfindung

Im Laufe der Forschungen, die zu dem oben beschriebenen Verfahren einer Filmbeschichtung durch Verwendung einer Heißwasserdispersion von hochmolekularen Zelluloseether geführt haben, wurde überraschenderweise entdeckt, daß eine durchaus ausreichende verzögernd freisetzende granulare feste Arzneimittelform erhalten werden kann, wenn die Trägerkörner mit der oben genannten Beschichtungsdispersion beschichtet werden, die ebenfalls den wirksamen pharmazeutischen Bestandteil darin gelöst oder dispergiert enthält. So können Trägerkörner mit einer dichten Beschichtungslage erhalten werden, die aus dem heißwasserunlöslichen Zelluloseether und dem wirksamen Bestandteil bestehen, aus der der wirksame Bestandteil in einer wirksam kontrollierbaren Rate freigesetzt wird.
Somit ist das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellte Produkt eine verzögernd freisetzende feste granulare Arzneimittelform, wobei jedes Granulat oder Korn aus folgenden Bestandteilen zusammengesetzt ist:
(a) einem Kornkern, der aus einem Träger gebildet ist, der wenigstens einen überwiegenden Anteil eines Placebos enthält; und
(b) einer Beschichtungslage auf der Oberfläche der Körner, welche Beschichtungslage aus einem Zelluloseether besteht, der in Wasser oberhalb einer vorbestimmten Temperatur unlöslich ist und welche Beschichtunglage weiterhin einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt folgende Verfahrensschritte:
(A) Granulieren eines Trägers, der zumindest überwiegend aus dem Placebo besteht, um den Kornkern zu bilden;
(B) Herstellen einer Beschichtungsflüssigkeit, die 5 bis 30 Gew.-% des darin dispergierten Zelluloseethers enthält durch Dispergieren des Zelluloseethers und durch Dispergieren oder Lösen des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, beide in Wasser bei einer Temperatur über der vorbestimmten Temperatur;
(C) Beschichten der Körnerkerne mit der Beschichtungsflüssigkeit, um beschichtete Körner zu erzeugen und
(D) Trocknen der beschichteten Körner.

Optimierte Ausführungsformen der Erfindung

Der Mechanismus, aufgrund dessen die oben beschriebene granulare feste Arzneimittelform die verzögerte Freisetzbarkeit der wirksamen Bestandteile aufweist, ist nicht ganz klar. Es wird angenommen, daß wenn die hauptsächlich aus Zelluloseether bestehende Beschichtungslage, die die wirksamen Bestandteile enthält, in Kontakt mit der Verdauungsflüssigkeit gebracht wird, der Zelluloseether die Flüssigkeit absorbiert und in eine Schicht eines Hydrogels umgewandelt wird, die allmählich in der Verdauungsflüssigkeit gelöst wird, wodurch der wirksame Bestandteil freigesetzt wird oder durch welche der wirksame Bestandteil langsam in die Verdauungsflüssigkeit hindurchsickert. Demgemäß kann die verzögerte Freisetzbarkeit des wirksamen Bestandteils aus den Körnern durch geeignete Auswahl des heißwasserunlöslichen Zellulosethers gesteuert werden, der die Hydrogelschicht bildet, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit des wirksamen Bestandteils und nach Wunsch, durch bedarfsweises Vorsehen einer Überschicht mit einem wachsartigen Beschichtungsmaterial. Die Körnerkerne, die hauptsächlich aus einem Placebo bestehen, dienen zur Steuerung der gesamten Auflösungszeit der Arzneimittelform im Verdauungstrakt.
Als im heißen Wasser unlöslicher Zelluloseether für die Anwendung in der Erfindung sind mehrere Arten von Zelluloseethern geeignet, z.B. Hydroxypropylethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylmethylzellulose und dergleichen. Eine der wichtigsten Charakteristika dieser Zelluloseether besteht darin, daß sie in heißem Wasser unlöslich, jedoch in kaltem Wasser löslich sind, so daß wenn eine wässrige Dispersion des pulverförmigen Zelluloseethers bei einer ausreichend hohen Temperatur schrittweise abgekühlt wird, eine Lösung der Zelluloseetherpartikel bei einer vorbestimmten Temperatur stattfindet und die Dispersion sich in eine wässrige Lösung mit einer schnell ansteigenden Viskosität umwandelt. Die oben genannte kritische Temperatur unterhalb der der Zelluloseether in Wasser gelöst wird, wird die "Löslichkeitstemperatur" genannt, welche ein für jeden Typ eines Zelluloseether-Produkts typischer Wert ist. Zum Beispiel haben Methylzellulose und Hydroxypropylzellulose eine Löslichkeitstemperatur von 35º bis 45º, während unterschiedliche Stufen von Hydroxypropylzellulose unterschiedliche Löslichkeitstemperaturen von 45º bis 55ºC für den Typ 2910, 50º bis 60ºC für den Typ 2906 und 60º bis 70º C für den Typ 2208 einer Hydroxypropylmethylzellulose gemäß der Klassifikation in der japanischen Pharmakopöe aufweist.
Die wässrige Dispersion des heißwasserunlöslichen Zelluloseethers wird hergestellt durch Zugabe des pulverförmigen Zelluloseethers zu Wasser bei einer Temperatur höher als die oben genannte Löslichkeitstemperatur des entsprechenden Zelluloseethers unter Rühren. Die wässrige Dispersion eines einmal präparierten Zelluloseethers sollte bei einer Temperatur gehalten werden, die nicht unterhalb der Löslichkeitstemperatur des Zelluloseethers liegt, bis die Dispersion als Beschichtungsflüssigkeit für die Körnerkerne verwendet wird. Hingegen sollten Zelluloseetherpulver niemals zur Dispersion in kaltes Wasser gegeben werden, weil die Partikel des Zelluloseethers, die in dem kalten Wasser dispergiert sind, sich im Verlauf einer Temperaturerhöhung der Dispersion zumindest teilweise in dem Wasser lösen, so daß die Dispersion eine gelartige Konsistenz annimmt und nicht länger als Beschichtungsflüssigkeit für die Körnerkerne verwendet werden kann. Die wässrige Dispersion des als Beschichtungsflüssigkeit verwendeten Zelluloseethers sollte 5 bis 30 Gew.-% des pulverförmigen Zelluloseethers enthalten. Wenn der Gehalt in der wässrigen Lösung zu hoch ist, kann die Dispersion eine schlammartige Konsistenz bekommen, was eventuell ein Verstopfen der Spraydüsen beim Beschichten bewirkt. Wenn der Gehalt auf der anderen Seite zu gering ist, können Beschichtungslagen einer gewünschten Dicke nur bei Beschichtung über einen unmäßig langen Zeitraum gebildet werden, was wirtschaftlich unvorteilhaft ist.
Die heißwasserunlöslichen Zelluloseether, die in dem erfindungsgemäß Verfahren Anwendung finden, sollten vorzugsweise eine derartige Korngrößenverteilung haben, daß zumindest 90 Gew.-% durch ein Nr. 100-Sieb passen, das eine Maschenweite von 149 um, spezifiziert in der japanischen Pharmakopöe, aufweist. Wenn das Pulver gröbere Partikel in einem übermäßig großen Anteil aufweist, können aufgrund einer unvollständigen Verschmelzung der Partikel in der Beschichtungslage auf den Körnerkernen keine zufriedenstellenden Beschichtungsfilme gebildet werden.
Der in der wässrigen Dispersion des Zelluloseethers gelöste oder dispergierte pharmazeutisch wirksame Bestandteil ist nicht auf spezielle Fälle begrenzt, so daß alle medizinischen Stoffe verwendet werden können, wenn diese in gewünschter Weise verzögert in dem Verdauungstrakt für medizinische Zwecke freigesetzt werden sollen. Beispiele für einen medizinischen Wirkstoff, der in der Erfindung Anwendung finden kann, umfassen Theophylin, Aspirin, Nifedipin, Chlorpheniraminmaleat, Propanthelinbromid, Trihexyphenylhydrochloride, Natriumdiclofenal, Indomethacin, Nitroglycerin, Kalziumchlorid, Eisen(II)sulfat, Eisen(II)fumarat und dergleichen. Der Anteil bzw. die Menge des in der Beschichtungsflüssigkeit gelösten oder dispergierten pharmazeutisch wirksamen Bestandteils sollte selbstverständlich geeignet gewählt werden, unter Berücksichtigung der gewünschten verzögerten Freisetzungsrate des medizinischen Wirkstoffs, der gesamten Dosierung und anderer Faktoren. Er liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf den Anteil des darin dispergierten Zelluloseethers. Wenn der pharmazeutisch wirksame Bestandteil in neutralem Wasser unlöslich ist, wird er selbstverständlich zur Erzielung einer Beschichtungsflüssigkeit in Wasser dispergiert, wenn notwendig nach einer Pulverisierung, um so die Absorbierbarkeit des medizinischen Wirkstoffes im Verdauungsorgan zu erhöhen. Der pharmazeutisch wirksame Bestandteil kann der Beschichtungsflüssigkeit in jeder beliebigen bekannten Weise ohne bestimmte Beschränkungen zugesetzt werden. Zum Beispiel kann er einer heißen wässrigen Lösung des vorher präparierten Zelluloseethers zugegeben oder alternativ dazu in heißem Wasser gelöst oder dispergiert werden und erst daraufhin mit der wässrigen Dispersion des Zelluloseethers gemischt weden.
Die Beschichtungsflüssigkeit, die eine wässrige Lösung des Zelluloseethers darstellt und einem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil entweder gelöst oder darin dispergiert enthält, kann entsprechend dem Bedürfnissen gegebenenfalls unterschiedliche Arten von Additiven enthalten, einschließlich wasserlöslicher Polymere und oberflächenwirksamer Reagentien, um die Dispergierbarkeit der Zelluloseetherpartikel und eines wasserunlöslichen effektiven Bestandteils zu erhöhen, Farbstoffe, wie z.B. Lebensmittelfarben und Lebensmittellackpigmente, Füllpigment wie Talk und feinverteiltes Siliciumpulver, Plastifizierer wie z.B. Polyethylenglycol und Triethylcitrat, Aromastoffe wie Vanilleextrakt und Menthol und andere. Die verzögerte Freisetzbarkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils kann kontrolliert werden durch Mischung der Beschichtungsflüssigkeit mit Sachariden, z.B. Lactose, und Waschen z.B. Bienenwachs und Kanauberwachs.
Die Körnerkerne als Träger der oben beschriebenen Beschichtungslage sind aus einem Placebo wie Lactose, Stärke, mikrokristalliner Zellulose und dergleichen gebildet oder aus einer Mischung, die hauptsächlich aus einem derartigen Placebo besteht, mit optionaler Zugabe eines Teils des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, eines Farbstoffes, Geschmacks- und Geruchsverbesserer und dergleichen. Diese Bestandteile werden unter Zugabe eines geringen Wasseranteils zusammengeknetet und durch Extrusion in Säulenform unter Verwendung eines Extrusionsgranulators granuliert. Es folgt eine Trocknung im Wirbelbetttrockner. Jedoch ist das Granulationsverfahren nicht hierauf beschränkt. Die Körnerkerner haben vorzugsweise eine derartige Korngrößenverteilung, daß zumindest 85 Gew.-% der Partikel ein Netz Nr. 42 passieren können, das eine Maschenweite von ungefähr 355 um spezifiziert in der japanischen Parmakopöe aufweist. Wenn die Korngrößenverteilung der Kornkerne oder Granulatkerne grober als der oben beschriebene Bereich ist, wird die Handabung der Darreichungsform verschlechtert und die Arzneimittelform ist weniger akzeptabel für den Patienten. Wenn auf der andered Seite die Körner zu fein sind, könnte die so gebildete feste Arzneitmittelform unzureichend sein im Hinblick auf die verzögerte Freisetzung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils.
Die Körnerkerne werden dann mit der Beschichtungsflüssigkeit beschichtet, die als heiße wässrige Dispersion des Zelluloseethers vorliegt, in der der pharmazeutisch wirksame Bestandteil gelöst oder dispergiert enthalten ist. Es kann ein konventionelles Beschichtungsverfahren unter Verwendung irgendeiner bekannt Beschichtungsmaschine nach den Stand der Technik verwendet werden, wie z.B. Fluidbett- oder Wibelbettbeschichtungsmaschinen, Pfannenbeschichter mit einem Belüftungsmechanismus zum Trocknen und dergleichen, wie er im Filmbeschichtungsverfahren von Granulat im Stand der Technik bekanntermaßen verwendet wird. Die Beschichtungsflüssigkeit muß bei einer ausreichend hohen Temperatur gehalten werden, um eine frühzeitige Lösung des Zellulosethers zu verhindern, so daß die Beschichtungsvorrichtung vorzugsweise mit einer geeigneten Einrichtung zum Heizen oder einer Wärmeisolierung der beschichtungsflüssigkeit versehen sein sollte. Die Beschichtungsmenge der Beschichtungslage, die den effektiven Bestandteil enthält, liegt vorzugsweise im Bereich von 5 bis 20.-% bezogen auf die Könerkerne.
Das granulare Arzneimittel, das in obiger Weise erhalten wird, genügt in den meisten Fällen in seiner Eigenschaft als verzögernd freisetzende feste Arzneimittelform. Sie kann jedoch optional weiterhin mit einer dünnen Überschicht eines wachsartigen Materials versehen werden, wenn eine verstärkte Steuerung der verzögerten Freisetzbarkeit erwünscht ist. So können die Körner nach dem oben beschriebenen Beschichtungsverfahren mit einer geringen Menge eines wachsartigen Materials gemischt werden und einer Hitzebehandlung bei einer Temperatur über der Schmelztemperatur des wachsartigen Materials unterzogen werden. In diesem Zusammenhang hat das als Überbeschichtungsmaterial verwendete wachsartige Material vorzugsweise einem Shmelzpunkt im Bereich von 40 bis 90ºC oder vorzugsweise von 55 bis 70ºC. Es unfaßt Wachse, z.B. Paraffine, Bienenwachse und Kanuberwachs, höhere Alkohole, höhere Fettsäuren und deren Ester, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglycol und dergleichen. Wenn der Schmelzpunkt des wachsartigen Materials zu gering ist, kleben die überbeschichteten Körner eventuell aneinander, wenn sie unter herkömmlichen Bedingungen gelagert werden. Wenn der Schmelzpunkt des wachsartigen Beschichtungsmaterials andererseits zu hoch ist, muß das Beschichtungsverfahren unter Erhitzung der Mischung der Körner und des wachsartigen Materials bei einer unnötig hohen Temperatur durchgeführt werden, was mit dem Risiko einer eventuellen Denaturierung des in der Beschichtungslage des Zelluloseethers enthaltenen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil aufgrund dessen thermischen Stabilität einhergeht. Die Hitzebehandlung wird durchgeführt unter Verwirbelung der Körnermischung und des wachsartigen Beschichtungsmaterials mit heißer Luft in einer Wirbelbettbeschichtungsmaschine oder durch Einblasen heißer Luft in die Mischung bei Drehung in einer Beschichtungspfanne eines Pfannenbeschichters. Obwohl das wachsartige Beschichtungsmaterial in die Beschichtungsmaschine in jeglicher gewünschten Form wie z.B. als feines Pulver, Granulat, blockartiges Material und dergleichen eingeführt werden kann, wird eine granulare Form wegen der besseren Handhabbarkeit bevorzugt. Die Temperatur der für die Fluidisierung oder das Aufblasen auf die Mischung verwendeten heißen Luft liegt üblicherweise im Bereich des Schmelzpunktes des wachsartigen Beschichtungsmaterials, ohne darauf beschränkt zu sein. Durch diese Wachsbehandlung wird eine dünne Überschicht des wachsartigen Beschichtungsmaterials auf der Oberfläche der Körner gebildet, was einen Retardeffekt auf die Freisetzungsrate des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils in der Unterschicht mit sich bringt. Demgemäß wird der Retardeffekt auf die Freisetzungsrate des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils aus der erfindungsgemäßen granularen Arzneimittelform erhöht durch Erhöhung der Stärke der Überbeschichtung mit dem wachsartigen Beschichtungsmaterial. Üblicherweise liegt der Anteil der Überbeschichtung mit dem wachsartigen Beschichtungsmaterial im Bereich von ungefähr 0,2 bis ungefähr 30 Gew.-% bezogen auf die granulare feste Arzneimittelform der Erfindung. Ohne Berücksichtigung der oben beschriebenen Überbeschichtung mit dem wachsartigen Beschichtungsmaterial kann die erfindungsgemäße granulare verzögernd freisetzende Arzneimittelform optional auch mit einer anderen Sorte einer Überbeschichtungslage versehen werden, wie z.B. magen- und darmlösliche Beschichtungsfilme entsprechend den speziellen Erfordernissen an das Arzneimittel.
Im folgenden wird die verzögernd freisetzende granulare feste Arzneimittelform der Erfindung und das Verfahren zur Herstellung derselben detaillierter durch Ausführungsbeispiele beschrieben, bei denen die Ausdrücke "Prozent" und "Teile", "Gew.-%" und "Gewichtsteile" bedeuten.

Beispiel 1

Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde hergestellt durch Zugabe und Dispersion von 15 Teilen einer Hydroxypropylzellulose in 82 Teilen heißen Wassers bei 80ºC unter Rühren und weiterer Zugabe von 3 Teilen Indomethacin unter fortgesetztem Rühren. Die Hydroxypropylmethylzellulose war ein kommerzielles Produkt (60 SH 4000, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co.), deren 2% wässrige Lösung eine Viskosität von 4,25 Pa*s (4250 Centipoise) und eine derartige Korngrößenverteilung, daß 99% der Partikel ein No. 100-Sieb gemäß der japanischen Pharmakopöe passieren konnte und eine Löslichkeitstemperatur von 48ºC aufwies.
Separat wurde eine Mischung von 97 Teilen einer Lactose und 3 Teilen einer Hydroxypropylzellulose (HPC-EFP, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co.) unter Zugabe eines geringen Anteils von Wasser geknetet und in säulenartige Körner unter Verwendung eines Extrusionsgranulators granuliert. Das Granulat wurde durch ein Netz mit 0,8 mm Durchmesser hindurchgeleitet und nachfolgend 2 Stunden in einer Flüssigbett-Trocknungsmaschine mit einer Temperatur der Fluidisierungsluft von 80ºC getrocknet und der Länge nach in einem Granulatsortierer sortiert.
Die in obiger Weise präparierten Körner wurdeng mit der Beschichtungsflüssigkeit beschichtet. So wurden 3 kg des Granulats in einen Flüssigbettbeschichter (Modell Glatt WSG-5 hergestellt von Ohgawara Seisakusho Co.) gegeben und mit der Beschichtungsflüssigkeit 200 min unter folgenden Bedingungen beschichtet: Die Temperatur der Fluidisierungsluft betrug 80ºC, die Ablufttemperatur betrug 47 bis 50ºC, und die Zufuhrrate der Beschichtungsflüssigkeit betrug 50 g/min., gefolgt von einem 30-minütigen Trocknungsvorgang mit der Fluidisierungsluft bei 80ºC. Auf diese Weise wurde eine verzögernd freisetzende granulare feste Arzneimittelform erhalten, die 61 mg Indomethacin pro Gramm enthielt.
Zum Vergleich wurde ein schnell freisetzendes Granulat von Indomethacin für einen Kontrolltest in folgender Weise präpariert. Das Granulat wurde präpariert aus einer Mischung von 61 Teilen Indomethacin, 630 Teilen Lactose, 279 Teilen Kornstärke und 30 Teilen dergleichen Hydroxypropylzellulose wie oben in der im wesentlichen gleichen Weise wie es bei dem oben beschriebenen Granulationsverfahren der Körnerkerne von Lactose und der Hydroxypropylzellulose beschrieben worden ist. Auch dieses Granulat enthielt 61 mg Indomethacin pro Gramm.
Aus Gelatine hergestellte Kapseln wurden jeweils mit 410 mg der oben präparierten erfindungsgemäßen Körner oder der Vergleichskörner gefüllt und einem Test bezüglich der Freisetzung des Indomethacins unterworfen, gemäß dem Verfahren für den Freisetzungstest in Indomethacinkapseln spezifiziert in der japanischen Pharmakopöe, um die prozentuale Freisetzung des Bestandteils als Funktion der Zeit darzustellen. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt, woraus klar ersichtlich ist, daß die Körner der Erfindung den Anforderungen an eine verzögernd freisetzende feste Arzneimittelform gut genügen. Tabelle 1 Freigesetztes Indomethacin,% Versuchszeit Minuten Verzögernd freisetzendes Granulat (Erfindung) Schnell freisetzendes Granulat (Kontrolle)

Beispiel 2

Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde hergestellt, indem zuerst 10 Teile einer Hydropropylmethylzellulose in 89 Teilen heißen Wassers bei 80ºC unter Rühren dispergiert wurden, und anschließend 1 Teil Chlorphenylmaleat unter fortgesetztem Rühren zugegeben und gelöst wurde. Die Hydroxypropylmethylzellulose war ein handelsübliches Produkt (90SH8000, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co.), dessen 2% wässrige Lösung eine Viskosität von 8,86 Pa.s (8860 Centipoise) bei 20ºC und eine derartige Korngrößenverteilung aufwies, daß 98% der Partikel ein No. 100-Sieb gemäß der japanischen Pharmacopoeia passieren konnten und eine Löslichkeitstemperatur von 64ºC aufwies.
Diese Beschichtungsflüssigkeit wurde für die Beschichtung der gleichen Körnerkerne wie in Beispiel 1 verwendet. So wurden 3 kg der Granulatkerne in den gleichen Flüssigbettbeschichter wie in Beispiel 1 gegeben und mit der Beschichtungsflüssigkeit 200 Minuten lang beschichtet unter folgenden Bedingungen: Die Temperatur der Fluidisierungsluft betrug 80ºC; die Temperatur der Abluft betrug 46 bis 48ºC und die Zufuhrrate der Beschichtungsflüssigkeit betrug 50 g/Minute, gefolgt von einem 30-minütigen Trocknen mit der Fluidisierungsluft bei 80ºC und anschließender Wachsbehandlung mit Fluidisierung unter den gleichen Bedingungen nach Zuführung von 400g eines gebleichten Bienenwachses gemäß der japanischen Pharmakopöe mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 67ºC als wachsartiges Beschichtungsmaterial in mehreren Teilen. Die so erhaltene verzögernd freisetzende granulare Arzneimittelform enthielt 22 mg Chlorpheniraminmaleat pro Gramm.
Zum Vergleich wurde ein schnell freisetzendes Chlorpheniraminmaleat zu Kontrollzwecken aus einer Mischung von 22 Teilen Chlorpheniraminmaleat, 848 Teilen Lactose, 100 Teilen einer gering substituierten Hydroxypropylzellulose (LH-21, hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co.) und 30 Teilen der gleichen Hydroxypropylzellulose wie in Beispiel 1, hergestellt im wesentlichen wie bei der Granulierung der Körnerkerne in Beispiel 1. Das Vergleichsgranulat enthielt 21 mg Chlorpheniraminmaleat pro Gramm.
Kapseln aus Gelatine wurden jeweils mit 364 mg des in obiger Weise präparierten erfindungsgemäßen Granulats oder 381 mg des Vergleichsgranulats gefüllt und einem Freisetzungstest bezüglich des Chlorpheniraminmaleats unterzogen durch das erste Verfahren eines Freisetzungstests spezifiziert in der japanischen Pharmakopöe unter Verwendung des ersten Fluids als Testlösung. Die Menge des freigesetzten Bestandteils wurde durch spectrophotometrische Messung der Testlösung bei einer Wellenlänge von 262 nm bestimmt. Es wurden die unten in Tabelle 2 dargestellten Ergebnisse an freigesetztem Chlorpheniraminmaleat in % erhalten, aus denen klar hervorgeht, daß das erfindungsgemäße Granulat in seiner Eigenschaft als verzögernd freisetzende feste Arzneimittelform sehr zufriedenstellend ist. Tabelle 2 Freigesetzes Chlorpheniraminmaleat, % Versuchszeit Minuten Verzögernd freisetzendes Granulat (Erfindung)) Möglichkeit einer industriellen Verwendung Schnell freisetzendes Granulat (Kontrolle)

Möglichkeit einer industriellen Verwendung

Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung zusammenzufassen, wurden die beim Stand der Technik auftretenden Probleme von verzögernd freisetzenden festen Arzneimittelformen unter Verwendung organischer Lösungsmittel komplett gelöst. Zusätzlich hat die Erfindung folgende Vorteile.
(1) Die verzögernd freisetzende granulare feste Arzneimittelform kann mit einer gut gesteuerten Freisetzbarkeit des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils versehen werden, womit exakten medikamentösen Anforderungen genügt werden kann.
(2) Das Beschichtungsverfahren kann fast ohne das Problem der Agglomeration des Granulats durchgeführt werden und Granulate mit jeder gewünschten Beschichtungsstärke können in einer kurzen Zeit einfach hergestellt werden.
(3) Die Aktivität des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils kann verzögernd mit einer guten Steuerbarkeit aufrechterhalten werden, weil ein Zelluloseether mit jedem gewünschten Molekulargewicht ohne spezielle Probleme beim Beschichtungsverfahren verwendet werden kann.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer verzögernd freisetzenden granularen festen Arzneimittelform, wobei jedes Korn bzw. Granulat aus folgenden Komponenten besteht:

(a) einem aus einem Träger gebildeten Kornkern, der einen zumindest überwiegenden Anteil eines Placebos enthält; und

(b) einer Beschichtungslage auf der Oberfläche des Korns, welche aus einem Zelluloseether besteht, der oberhalb einer vorbestimmten Temperatur wasserunlös -lich ist und welche weiterhin einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält;

welches Verfahren folgende Schritte umfaßt:

(A) Granulieren eines Trägers, der zumindest aus einem überwiegenden Anteil aus dem Placebo besteht, zum Bilden der Kornkerne;

Präparation einer Beschichtungsflüssigkeit, die 5 bis 30 Gew.-% des darin dispergierten Zelluloseethers enthält, indem der Zelluloseether dispergiert wird und der pharmazeutische wirksame Bestandteil dispergiert oder gelöst wird, beide in Wasser bei einer Temperatur über der vorbestimmten Temperatur;

(c) Beschichten der Kornkerne mit der Beschichtungsflüssigkeit, um beschichtete Körner zu erhalten; und

(D) Trocknen der beschichteten Körner

2. Verfahren nach Anspruch 1,

bei dem das Pulver des Zelluloseethers eine derartige Korngrößenverteilung hat, daß zumindest 90 Gew.-% der Partikel durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 149 um passiert.

3. Verfahren nach Anspruch 1,

bei dem die Beschichtungsflüssigkeit 0,1 bis 50 Gew.-% des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils enthält, bezogen auf das Gewicht des Zelluloseethers.