NL1007696C1 - Omhulde stof met gecontroleerde afgifte. - Google Patents

Description

Omhulde stof met gecontroleerde afgifte

De uitvinding heeft betrekking op een omhulde stof, waarbij ten minste een deel van de stof op gecontroleerde wijze na een warmtebehandeling bij afkoeling vrij komt, in het bijzonder voor toepassing in voedingsmiddelen, schoonheidsmiddelen, geneesmiddelen S en diervoeders.

Uit Food Engineering, 1983, blz. 59, is het bekend rijstkorrels te bekleden met een laag bestaande uit methylcellulose en hydroxypropylcellulose, met het doel om het voortijdig wegspoelen van nuttige voedingstoffen uit de rijstkorrel tijdens het koken te voorkomen. Deze cellulosederivaten zijn bij lage temperatuur (omgevingstemperatuur en lichaams-io temperatuur) oplosbaar maar bij hoge temperatuur niet. Wanneer de rijst in kokend water wordt gebracht, zorgen de cellulosederivaten ervoor dat de voedingstoffen tijdens het koken de rijstkorrel in mindere mate kunnen verlaten, en dus minder met een overmaat kookwater worden weggegooid, terwijl daarna, bijvoorbeeld in het lichaam, de voedingstoffen wel vrij kunnen komen. Dit gedrag in water, hierna kortweg genoemd LCST-15 gedrag (LCST = Lower Critical Solution Temperature) is van dergelijke cellulosederivaten en andere polymeren bekend.

Een nadeel van deze wijze van omhullen van voedingsmiddelen en andere stoffen is dat bij contact met water of een ander oplosmiddel met een lage temperatuur, vóór de warmtebehandeling, de stoffen wel uit de omhulling kunnen treden, doordat het 20 materiaal met de LCST immers dan oplosbaar is. Daarnaast is het mogelijk dat het materiaal met de LCST loslaat van de omhulde stof en dus niet meer functioneel is. Ook kunnen de stoffen bij de hoge temperatuur door diffusie via het materiaal met de LCST ontsnappen.

Gevonden is nu een wijze van omhullen van voedingsmiddelen en andere stoffen, die 25 deze nadelen niet heeft. In het bijzonder leent deze nieuwe wijze van omhullen zich voor het bereiden van producten die pas na een warmtebehandeling en een daarop volgende afkoeling hun ingrediënten afgeven. De omhulde stof volgens de uitvinding is gedefinieerd als in de bijgaande conclusies.

1007696 2

De omhulde stof kan allereerst zijn bekleed met een hydrofoob filmvormend materiaal dat als functie heeft diffusiecontact tussen de omhulde stof en de laag met de LCST vóór beëindiging van de warmtebehandeling te voorkomen. Deze binnenste hydrofobe laag is vooral van nut als de omhulde stof een hydrofiele stof is. Het hydrofobe 5 materiaal voor deze laag wordt gekozen afhankelijk van de gebruiksomstandigheden. Het is bij voorkeur een materiaal dat bij omgevingstemperatuur vast of halfvast is, met een smeltpunt tussen 30 en 50°C. Geschikte materialen zijn vetten (halfharde vetten, cacaoboter e.d.) en mono- en diglyceriden, bepaalde vetzuren zoals laurinezuur of mengsels van palmitinezuur en stearinezuur e.d., lecithinen en derivaten en mengsels 10 daarvan. Deze hydrofobe laag kan vanuit de gesmolten toestand of vanuit een oplossing of dispersie op de te omhullen stof worden aangebracht, bijvoorbeeld vanuit een oplossing in een alcohol of een ether of vanuit een dispersie in water. De dikte van deze laag kan enkele pm bedragen, of wel, in gewichtsverhouding, 10-10.000 ppm ten opzichte van de omhulde stof.

is In plaats van het omhullen van de stof met een hydrofoob materiaal kan de omhulde stof ook in dit materiaal worden ingemengd, bijvoorbeeld als granulaat of in andere deeltjes-vorm. De functie van dit materiaal en de daaraan gestelde eisen zijn dezelfde als hierboven voor het hydrofobe materiaal zijn vermeld. Het mengsel moet enige vormvastheid hebben, zodat er een laag met LCST-materiaal op kan worden aangebracht. 20 Indien de omhulde stof zelf hydrofoob (niet in water oplosbaar) is, kan de binnenste hydrofobe laag achterwege blijven.

Om deze eventuele hydrofobe laag bevindt zich de laag met het materiaal met lage kritische oplostemperatuur (LCST). Dit LCST-materiaal kan een daartoe bekend materiaal zijn. De LCST ligt, afhankelijk van de gebruiksomstandigheden, tussen 25 omgevingstemperatuur en de behandelingstemperatuur, bijvoorbeeld tussen 40 en 100°C, in het bijzonder tussen 50 en 90°C. Het ontmengen of assembleren van het polymeer bij verhoging van de temperatuur is een eigenschap van elk polymeer dat polaire en apolaire residuen heeft in een geschikte rangschikking. Bruikbare materialen met een LCST zijn bijvoorbeeld gealkyleerde en/of gehydroxyalkyleerde polysachariden zoals hydroxy-30 propyl-methylcellulose (HPMC), bijvoorbeeld Celacol® of Klucel®, ethyl(hydroxy-ethyl)cellulose (EHEC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC) en 1007696 3 mengsels daarvan. Ook mengsels van cellulose-ethers met carboxymethylcellulose (CMC) vormen geschikte LCST-polymeren. Andere polymeren die LCST-gedrag vertonen in water en die geschikt zijn als coatingmateriaal zijn: polymeren van mono-of di-N-gealkyleerde acrylamiden, copolymeren van mono- of di-N-gesubstitueerde 5 acrylamiden met acrylaten en/of acrylzuren of mengsels en interpenetrerende netwerken van bovengenoemde (co-)polymeren. Verder zijn geschikt polyethyleenoxide of copolymeren daarvan zoals ethyleenoxide-propyleenoxide copolymeren en ent-copolymeren van gealkyleerde acrylamiden met polyethyleenoxide. Verder: poly-methacrylzuur, polyvinylalcohol en copolymeren daarvan, polyvinylmethylether, 10 bepaalde eiwitten, zoals poly(VAPGW), een repeterende eenheid in het natuurlijke eiwit elastine, en bepaalde alginaten. Ook kunnen mengsels van deze polymeren met zouten of oppervlakte-actieve stoffen als omhullende stof met een LCST gebruikt worden. Hierdoor kan de LCST-temperatuur aangepast worden. De laag met de LCST kan vanuit een eventueel verwarmde oplossing of dispersie worden opgesproeid, 15 bijvoorbeeld vanuit een oplossing van water en/of een alcohol. De dikte en massa van deze laag met de LCST is vergelijkbaar met die van de eventuele eerste hydrofobe laag.

De binnenste hydrofobe laag en de laag met het LCST-gedrag kunnen ook gelijktijdig op de te omhullen stof aangebracht worden in de vorm van een "hybride"-laag door te coaten of te sproeidrogen met een dispersie of oplossing van de hydrofobe stof en de 20 stof met het LCST-gedrag. De dikte van de resulterende laag bedraagt de som van de afzonderlijke lagen. Hierbij wordt erop gelet dat de hydrofobe stof en de stof met het LCST-gedrag in de juiste verhoudingen in de dispersie of oplossing worden ingemengd, opdat de gewenste massa's van beide stoffen op de te omhullen stof worden aangebracht.

Ter bescherming van de omhulde stof en de laag met de LCST tegen water of andere 25 oplossende media vóór de warmtebehandeling (tot een temperatuur boven de LCST van deze laag) kan de van de laag met de LCST voorziene stof nog met een buitenste hydrofobe laag zijn omhuld. Het materiaal van deze laag dient bij omgevingstemperatuur vast, althans niet vloeibaar, te zijn, en heeft bij voorkeur een smelt- of verwekings-temperatuur van ten minste de oplostemperatuur van de laag met de LCST. In het 30 bijzonder ligt de smelttemperatuur van deze laag tussen de LCST en de behandelings-temperatuur. Geschikte materialen zijn halfharde en harde vetten zoals geharde 1007696 4 ricinusolie, crambe-olie, of andere plantaardige, dierlijke of semisynthetische vetten, paraffinen, bijenwas, carnaubawas of andere wassen, polymeren met een UCST (Upper Critical Solution Temperature) die hoger is dan de LCST van de LCST-laag, bepaalde eiwitten of andere materialen die bij een temperatuur boven de LCST loslaten van de 5 ondergelegen laag. Deze buitenste hydrofobe laag zorgt ervoor dat de LCST-laag niet oplost wanneer de omhulde stof in koud water wordt gebracht. Deze buitenste laag is vooral van belang, wanneer de omhulde stof aan het te verwarmen product wordt toegevoegd bij een temperatuur beneden de LCST van de ondergelegen laag.

De omhulde stof volgens de uitvinding kan elke stof zijn die bij een gewenst 10 temperatuur-regiem in een doelomgeving dient te worden afgegeven. Daartoe behoren geneesmiddelen, schoonheidsmiddelen, conserveermiddelen, voedingsmiddelen, groei-regulatoren, kleurstoffen, geurstoffen, smaakstoffen, bestrijdingsmiddelen en dergelijke, voor toepassing bij mens en dier, planten, in grond, water, enz.

De te omhullen stof kan variëren van micrometerdeeltjes in de ordegrootte van 15 bijvoorbeeld 30 tot 1000 pm tot deeltjes in de ordegrootte van centimeters, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten. Om een gesloten omhullende laag te krijgen dient de te omhullen stof een glad en egaal oppervlak te hebben. De hydrofobe lagen kunnen worden aangebracht met technieken zoals die bekend zijn voor lipide stoffen. Een vet kan vanuit een smelt of vanuit een oplossing of dispersie op de te omhullen stof 20 gesproeid worden. De te omhullen stof bevindt zich hierbij op een fluide bed of in een drageerketel. De te omhullen stof kan ook gedispergeerd worden in een gesmolten vet om vervolgens via sproeien tot granules verwerkt te worden. Hiervoor kunnen bekende sproeikoel-, sproeivries- of rotating disk-technieken gebruikt worden. De LCST-laag kan vanuit een waterige of ander voedselveilig oplosmiddel met behulp van sproeicoaten 25 aangebracht worden. De te omhullen stof bevindt zich hierbij in een drageerketel of op een fluide bed. Ook is het mogelijk de te omhullen stof te dispergeren in de oplossing met het LCST-polymeer en de dispersie vervolgens te sproeidrogen. De coating- en sproeidroogtechnieken kunnen ook gebruikt worden voor het aanbrengen van de hybride laag door uit te gaan van een oplossing of dispersie van de hydrofobe stof en de stof 30 met het LCST-gedrag.

Andere technieken die gebruikt kunnen worden om meerdere lagen aan te brengen zijn 1007696 5 capillaire extrusietechnieken. Hierbij wordt de te omhullen stof gedispergeerd of opgelost in een lipide stof en door een capillair geleid, waarbij de omhullende laag om het kernmateriaal wordt gecoëxtrudeerd.

Voorbeeld 1 5 2,5 g zout wordt geperst tot een cilindervormig tablet. Van het tablet worden de hoeken bijgewerkt (schuren) totdat er een ovaalrond tablet ontstaat. Het tablet wordt op een wervelbed gecoat en gedroogd. Coaten gebeurt door middel van sproeien vanuit een spuitbus. Er worden twee lagen opgebracht. De eerste laag bestaat uit Emuldan KS60 (5-10 mg) en wordt opgebracht vanuit een ethanoloplossing (2,5% Emuldan KS60, 10 97,5% ethanol). De tweede laag bestaat uit Celacol (5-10 mg), een hydroxypropyl- methylcellulose met een LCST rond 70°C. De Celacol wordt tevens vanuit een ethanoloplossing aangebracht (0,5% Celacol, 7,5% water, 92% ethanol).

Het gecoate tablet wordt in een bekerglas met 200 ml water van 90-95eC gebracht (tijdstip 0). Het water wordt 25 minuten op 90-95°C gehouden, waarna binnen 15 15 minuten wordt afgekoeld tot 20°C. Vanaf tijdstip 0 worden de geleidbaarheid en de temperatuur gemeten en uitgezet tegen de tijd. De resultaten zijn weergegeven in figuur 1.

Uit de figuur blijkt dat bij 92°C (gedurende 25 minuten) en tijdens het afkoelen (15 minuten) slechts een klein deel van het zouttablet oplost (± 10%). Echter bij lagere 20 temperatuur (na het afkoelen) lost het tablet binnen 20 minuten volledig op. Een ongecoat tablet in 200 ml water is bij een temperatuur van 90-95°C in 4,5 minuut en bij een temperatuur van 20°C in 20 minuten opgelost.

Voorbeeld 2 2,500 g NaCl werd vermengd met 7,48 van de wateroplosbare en hittestabiele kleurstof 25 Brilliant Blue en fijn gemalen in een mortier. Hiervan werd een tablet geperst en bewerkt als in voorbeeld 1. Na aanbrengen van de binnenste hydrofobe laag (Emuldan KS60) en de Celacol-laag zoals in voorbeeld 1 is aangegeven, werd de buitenste hydrofobe laag aangebracht. Deze laag bestaat uit gedeeltelijk geharde crambe-olie met een smeltpunt van 72°C, die vanuit een verwarmde 2%-ige oplossing in π-hexaan door 30 middel van sproeien werd opgebracht. De poedervormige coating (32 mg) werd ver- 1007696 6 volgens aan beide zijden van het tablet met behulp van een hot-gun verwarmd tot de smelt, zodat een tablet verkregen werd met een sluitende hydrofobe laag.

Het gecoate tablet werd in een bekerglas met 200 ml water van 26°C gebracht en gedurende 17 minuten bij deze temperatuur geroerd. Vervolgens werd het water binnen 5 13 minuten verwarmd tot 95-99°C en gedurende 15 minuten op deze temperatuur gehouden, waarna het geheel binnen 10 minuten werd afgekoeld tot kamertemperatuur. Er werd doorgeroerd tot volledig oplossen van het tablet. Gedurende het experiment werden monsters genomen waarvan de concentratie kleurstof spectrofotometrisch werd bepaald. De resultaten van dit experiment staan weergegeven in figuur 2.

10 Uit deze figuur blijkt dat er geen afgifte plaats vindt gedurende het roeren bij kamertemperatuur. Na smelten van de buitenste laag vindt er enige afgifte van kleurstof plaats door diffusie, maar dit is minder dan 10%. Na koelen lost de LCST-laag op en komt de kleurstof vrij in de oplossing. (De totale afgifte van kleurstof is groter dan 100%, omdat door verdamping van water het totale volume kleiner wordt dan 200 ml).

15 Voorbeeld 3

Een tablet als in voorbeeld 2 werd gecoat met een mengsel van Celacol (0,5 g) en Emuldan KS60 (0,5 g) in alcohol/water (92,5g/7g). Op het tablet werd middels sproeien 10,9 mg coating aangebracht.

Het tablet werd in een bekerglas met 200 ml water van 95 tot 99°C ondergedompeld en 20 16 minuten bij deze temperatuur verwarmd. Vervolgens werd het water in 10 minuten afgekoeld tot kamertemperatuur en gedurende 25 minuten op deze temperatuur geroerd. Gedurende het experiment werden monsters genomen waarvan de concentratie kleurstof spectrofotometrisch bepaald werd. Het resultaat van dit experiment is uitgezet in figuur 3. Duidelijk is een verloop te herkennen dat veel gelijkenis vertoont met voorbeeld 1. 25 Dit duidt erop dat de binnenste hydrofobe laag zowel vóór als gelijktijdig met de LCST-laag aangebracht kan worden.

Voorbeeld 4 2,112 g NaCl werd vermengd en vermalen met 0,405 g van de wateroplosbare en hitte-instabiele kleurstof Bietenrood, en geperst tot een tablet. Dit tablet werd behandeld en 10P7696 7 gecoat zoals beschreven in voorbeeld 2. De coatinglaagjes die op dit tablet werden aangebracht, bedroegen van binnen naar buiten respectievelijk: 7,8 mg, 6,2 mg, 31,4 mg. Dit tablet werd in 200 ml water gebracht en onderworpen aan dezelfde temperatuur-cyclus als beschreven in voorbeeld 2. Ter controle werd eenzelfde tablet zonder coating 5 onderworpen aan een identieke temperatuurcyclus van verwarmen en koelen. De resultaten van dit experiment staan grafisch weergegeven in figuur 4.

Reeds bij kamertemperatuur komt het verschil tussen de twee tabletten duidelijk tot uiting. Het ongecoate tablet begint op te lossen en geeft de kleurstof binnen 14 min. af, terwijl het gecoate tablet geen kleurstof afgeeft. Gedurende het opwannen en roeren bij ïo 98°C wordt de vrijgekomen kleurstof volledig afgebroken. Het afbraakproduct heeft echter nog enige absorptie bij dezelfde golflengte als de uitgangsstof waardoor het lijkt alsof er na verwarmen nog enige uitgangsstof aanwezig is. Echter uit het volledige UV-Vis spectrum blijkt dat na afloop van de vcrhittingsstap in geval van het ongecoate tablet alleen nog maar afbraakproduct aanwezig is. Ook bij het gecoate tablet vindt afbraak 15 van kleurstof plaats, maar alleen van die stof, die door lekkages in het water is opgelost. De bulk van de kleurstof komt onaangetast vrij na afkoelen.

Voorbeeld 5

Een tablet van KC1 (2,5 g) en een Briljant Blue (8,8 mg) werd behandeld als in voorbeeld 2, met weglating van het binnenste hydrofobe laagje. De pil werd in 200 ml 20 water gebracht en verwarmd en afgekoeld als in voorbeeld 2. Het afgifteprofiel staat weergegeven in figuur 5.

Na smelten van het buitenste hydrofobe laagje (±70°C) vindt er een verhoogde afgifte plaats van kleurstof. Na 16 min. verwannen bij meer dan 90°C is ca. 30% van de kleurstof afgegeven. Dit is significant meer dan de kleurstofafgifte van een pil waarbij 25 een Celacol + vet-laag is aangebracht, zoals beschreven in voorbeelden 2 en 3. Beneden de LCST-temperatuur lost het celacol op en wordt het restant van de kleurstof afgegeven. Dit voorbeeld toont aan dat de barrière-eigenschappen van een polymeer met LCST-gedrag in water verbeterd worden door dit polymeer over of tegelijk met een hydrofobe laag aan te brengen.

i ü 0 7 6 9 6

Claims (9)

1. Omhulde stof, waarbij ten minste een deel van de stof na een warmtebehandeling bij afkoeling vrij komt, met het kenmerk dat de stof is omhuld met een laag van een hydrofoob filmvormend materiaal en een laag van een materiaal met een lage s kritische oplostemperatuur (LCST) beneden de behandelingstemperatuur.

2. Omhulde stof volgens conclusie 1, waarbij de laag met het hydrofobe materiaal zich binnen de laag met de LCST bevindt en een smelttemperatuur beneden de LCST daarvan heeft.

3. Omhulde stof volgens conclusie 1, waarbij de laag met het hydrofobe materiaal 10 zich buiten de laag met de LCST bevindt en een smelttemperatuur boven de LCST van deze laag heeft.

4. Omhulde stof volgens een der conclusies 1-3, waarbij zich zowel een eerste laag met hydrofoob materiaal binnen de laag met de LCST bevindt als een derde laag met hydrofoob materiaal buiten de laag met LCST bevindt.

5. Omhulde stof volgens een der conclusies 1-4, waarbij het materiaal met een LCST een gealkyleerd en/of gehydroxyalkyleerd polysacharide is.

6. Omhulde stof volgens conclusie 5, waarbij het materiaal met een LCST een hydroxypropylmethylcellulose is.

7. Omhulde stof volgens een der conclusies 1-6, waarbij de LCST een tempera-20 tuur tussen 40 en 100°C is.

8. Omhulde stof volgens een der conclusies 1-7, waarbij de behandelingstemperatuur een temperatuur tussen 50 en 150°C, in het bijzonder tussen 60 en 120°C is.

9. Omhulde stof volgens een der conclusies 1-8, waarbij de laag van het hydrofobe materiaal en de laag met de LCST tegelijk zijn aangebracht. i 1007696