KR0171218B1 - 입상물 및 그의 제조방법 - Google Patents

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KR0171218B1
KR0171218B1 KR1019910006449A KR910006449A KR0171218B1 KR 0171218 B1 KR0171218 B1 KR 0171218B1 KR 1019910006449 A KR1019910006449 A KR 1019910006449A KR 910006449 A KR910006449 A KR 910006449A KR 0171218 B1 KR0171218 B1 KR 0171218B1
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미노루 요시오까
히데또시 호리베
도시오 가시하라
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우메모또 요시마사
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤
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Abstract

목적 분체의 유효성분을 실활시킴이 없이, 안정하게 용출 및 방출시킴과 동시에, 유효성분의 용출성 및 방출성을 제어한다. 또, 진구상의 입상물을 얻는다.
구성 융점 40~80℃ 의 입상, 바람직하게는 구상 폴리글리세린 지방산 에스테르와, 분체를 부유시켜 유동층을 형성시키고, 전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점근방의 온도로 가열 ·유동시켜서 얻어지는 입상물, 분체는, 적어도 약물활성 성분을 함유한다. 폴리글리세린 지방산에스테르는, 결정다형성을 나타내지 않으며, 약물활성 성분을 실활시키는 일이 없다. 또한, 폴리글리세린 지방산에스테르의HLB를 변환시킴으로써, 약물활성 성분의 용출성 및 방출성을 제어할 수 있다.

Description

입상물 및 그의 제조방법
본 발명은, 식품, 농약 및 의약 등의 분야에 있어서, 산제, 과립제나 타정용분말 등으로 하여 적합하게 사용되는 입상물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
분체의 조립법으로서, 압출조립법, 파쇄조립법, 분무식조립법, 전동형조립법, 유동층조립법 등이 알려지고 있다. 이들의 조립법에 의해 분체를 조립할 경우에는, 일반적으로, 분체입자 사이의 결합을 강하고 단단하게 하기 의하여, 결합제가 병용되고 있다. 이 결합제의 첨가시에는, 통상, 유기용매나 물이 사용된다. 즉, 결합제를 유기용매나 물에 용해해서 분체에 첨가하거나, 분말상의 결합제를 분체에 첨가혼합 한후, 액체를 첨가하고 있다.
그러나, 유기용매를 사용할 경우에는, 작업환경, 대기오염 및 안전 위생등의 점에서 문제가 있다. 또, 물을 사용할 경우에는, 물에 의해 실활하는 약물, 예를들면, 단백질, 항생물질 등을 안정하게 조립하는 것이 곤란하다.
전기한 조립법에서 압출조립법이나 파쇄조립법에서는, 용매를 사용함이 없이 분체를 조립할 수 있다. 그러나, 압출 조립법에서는, 용융하여 압출할 필요가 있으므로, 열의 작용에 의해 약물의 활성이 손상되기 쉽고, 그 적용범위가 제한된다. 또, 파쇄조립법으로 얻어진 입상물의 입도분포는 넓고, 미분이 발생한다. 나아가서는, 파쇄조립법에 의한 입상물에, 다시 장내용해 코우팅 등의 코우팅을 시행할 경우에는, 입상물의 표면이 요철이기 때문에, 균일한 코우팅이 곤란하다.
한편, 유동층 조립법에 관하여, 특개소 48-34780 호 공보에는, 가소화가능한 분말상 결합제와, 과립화 하는 성분과의 혼합물을 유동층 반응기중에서 유동시키고, 가열하여 표면이 점착성으로된 결합제에 전기한 성분을 응집시키는 과립화 방법이 개시되고 있다. 또, 특개소 58-214333 호 공보에는, 분체와, 분립상의 저융점 물질과의 혼합물을 유동하에서 가열하고, 저융점 물질의 용융과정에서 분체를 저융점물질에 부착시킨 입상물이 개시되고 있다. 특공소 54-20571 호 공보에는, 정제물질에, 작용물질에 대해서 무해인 온도로 용융 또는 연화하는 분말상결합제를 혼입하고, 혼합물을 유동층에서 결합제의 융점이상으로 가열한후 이어서, 유동층의 기류를 중단함이 없이 결합제의 융점이하로 냉각하는 분체상 정제물질의 과립화 방법이 개시되고 있다. 이들 방법에서는, 비교적 평활한 표면을 갖는 입상물을, 분쇄공정을 거치지 않고, 비용매계로 수득률을 좋게 얻을수가 있다.
특개소 48-56577 호 공보에는, 융점 45 ~ 100℃를 갖는 분말상담체 1 중량부와 활성물질 혹은 활성물질함유 분말 1 ~ 9 중량부를 사용하여 직경 2 ~ 10 mm
의 펠렛 입제를 건조상태에서 제조하고, 얻어진 펠렛 입제를, 고속회전 하는 나이프를 갖는 해쇄기를 사용하여, 분말담체의 융점보다 5 ~ 25℃ 낮은 온도로 파쇄하는 평균 입경 20 ~ 65 메시의 입상물의 제조방법이 개시되고 있다. 이 방법에서는, 펠렛 입제를 조제할때에 발생하는 마찰열을 이용하여, 분말상 담체를 용융시켜서 활성물질을 응집시켜 조립할수가 있으며, 미분말의 생성이 적다.
또한, 특개소 51-6869 호 공보에는, 분말상 기본물질과, 융해성 매봉물질로서된 혼합물을 가온하에서 건조가공하여 입자를 제조함에 있어서, 전기한 혼합물을 유동믹서 내에서 전기한 매봉물질의 융점 이하 또는 이융점 보다도 약간 높은 온도로 응집시켜 조립하는 입자를 제조방법이 개시되고 있다. 이 방법에서는, 유동믹서를 사용해서 혼합물을 혼합할때, 융해성 매봉물질에 가해지는 충돌작용과 마찰작용을 이용하여, 외부에서 열을 가하는일 없이, 융해성 매봉물질의 표면을 점착성으로 하고, 분말상 기본물질을 응집시켜 조립하고 있다.
그러나, 이들의 선행문헌에 기재되고 있는 결합제나 저융점물질을 사용하여 약물을 조립할 경우에는, 결합제 등이 결정다형성을 나타내기 때문에, 약물의 용출성 및 방출성이 저하되기 쉽다. 또, 약물과 결합제 등의 상호작용에 의해 약물이 실활하기 쉽고, 장기간에 걸쳐 약물을 안정화 할수가 없다. 이와 같은 문제는, 약물에 한하지 않고, 유효성분을 함유한 여러가지의 분체에서도 마찬가지로 생긴다.
따라서, 본 발명의 목적은, 분체의 유효성분을 안정하게 용출 및 방출할 수 있는 입상물을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 유효성분과의 반응을 억제할 수 있고, 유효성분을 장기간에 걸쳐 안정화할 수 있는 조립물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 유효성분의 방출성 및 용출성을 제어할 수 있는 입상물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 보다 진구에 가깝고, 균일한 코우팅 피막을 효율적으로 형성할 수 있는 입상물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기와 같은 뛰어난 특성을 갖는 입상물을 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명자들은, 상기한 목적을 달성하기 위하여, 여러가지로 검토한 결과, 폴리글리세린 지방산에스테르를 사용할 경우에는, 약물 등의 방출이 안정화하고, 또한 약물의 실활이 현저하게 억제된다는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본발명은, 융점 40 ~ 80℃ 의 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르와, 분체를 가열 ·유동시켜서 얻어지는 입상물을 제공한다.
또, 본 발명은, 융점 40 ~ 80℃ 의 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르와 분체를 부유시켜서 유동층을 형성함과 함께, 전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점근방의 온도로 가열·유동시켜 조립하고, 냉각하는 입상물의 제조방법을 제공한다.
한편, 폴리글리세린 지방산 에스테르가 혼합물인 경우, 명료한 융점을 나타내지 않으며, 특정의 온도로 연화할 경우가 있지만, 본 명세서에 있어서, 「융점」이란, 이와 같은 혼합물이 나타낸 연화온도까지도 포함하는 의미로 사용된다.
폴리글리세린 지방산 에스테르는, 폴리글리세린 지방산과의 에스테르 인한, 모노에스테르, 디에스테르 또는 폴리에스테르의 어느것이라도 좋다. 폴리글리세린 지방산 에스테르는, 경화유 등과는 다르며, 결정 다형성을 나타내지 않으며, 더구나, 약물 등의 유효성분과의 상호작용이 거의 없다고 하는 특성을 갖는다. 폴리글리세린은, 「 1 분자중에 n개 (환상) ~ n + 2걔 (직쇄, 분지상)의 수산기와, n - 1 개 (직쇄, 분지상) ~ n개 (환상)의 에테르 결합을 갖는 다가알콜」 [ 폴리글리세린에스테르 사까모도 야꾸힝 공업주식회사 편집, 발생(1986년 5월 2일 ) 제 12 페이지 ] 이며, 예컨데 하기식
( 식중, n 은 중합도를 나타내고, 2이상의 정수이다 )로 나타내는 화합물 등을 사용할 수 있다. n은, 통상, 2 ~ 50, 바람직하게는 2 ~ 20, 더 바람직하게는 2 ~ 10 이다. 그리고, 폴리글리세린은, 직쇄상에 한하지 않으며, 분지하여 있어도 좋다.
이와 같은 폴리글리세린의 구체예 로서는, 예를들면, 디글리세린, 트리글리세린, 테트라글리세린, 펜타글리세린, 헥사글리세린, 혭타글리세린, 옥타글리세린, 노나글리세린, 데카글리세린, 펜타데카 글리세린, 에이코사 글리세린, 트리아콘다글리세린 등을 들수있다. 이들의 폴리글리세린 중에서, 예를들면, 테트라글리세린, 헥사글리세린, 데카글리세린 등이 빈번하게 사용된다.
또, 지방산에는, 예를들면, 탄소수 8 ~ 40, 바람직하게는 12 ~ 22 의 포화 또는 불포화 고급지방산 등이 포함된다. 이와 같은 지방산으로서는, 예를들면, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 리놀산, 리노렌산, 밀리스틴산, 라우린산, 리시놀산, 카프릴산, 카프린산, 베헤닌산 등을 들수있다. 이들의 지방산중에서, 예를들면, 스테아린산, 올레인산, 라우린산, 리시놀산 등이 바람직하다.
폴리글리세린 지방산 에스테르의 구체예로서는, 예를들면, 카프릴산 모노(데카)글리세리드, 카프릴산디 (트리) 글리세리드, 카프릴산디(트리) 글리세리드, 라우린산 모노 (테트라) 글리세리드, 라우린산 모노 (헥사)글리세리드, 라우린산 모노 (데카) 글리세리드, 올레인산모노 (테트라) 글리세리드, 올레인산 모노 (헥사)글리세리드, 올레인산 모노 (데카) 글리세리드, 올레인산디(트리)글리세리드, 올레인산디 (테트라) 글리세리드, 올레인산세스퀴 (데카) 글리세리드, 올레인산 펜타 (테트라) 글리세리드, 올레인산펜타 (헥사) 글리세리드, 올레인산데카 (데카)글리세리드, 리놀산 모노 (헵타) 글리세리드, 리놀산디 (트리) 글리세리드, 리놀산디 (테트라) 글리세리드, 리놀산디 (헥사) 글리세리드, 스테아린산 모노 (테트라) 글리세리드, 스테아린산 모노 (헥사) 글리세리드, 스테아린산 모노 (데카) 글리세리드, 스테아린산트리 (테트라)글리세리드, 스테아린산 트리 (헥사)글리세리드, 스테아린산세스퀴 (헥사) 글리세리드, 스테아린산펜타 (테트라) 글리세리드, 스테아린산펜타 (헥사) 글리세리드, 스테아린산데카 (데카) 글리세리드, 팔미틴산모노 (테트라) 글리세리드, 팔미틴산 모노 (헥사) 글리세리드, 팔미틴산 모노 (데카) 글리세리드, 팔미틴산트리 (테트라) 글리세리드, 팔미틴산트리 (헥사) 글리세리드, 팔미틴산세스 (헥사) 글리세리드, 팔미틴산펜타 (테트라) 글리세리드, 팔미틴산 펜타 (헥사) 글리세리드, 팔미틴산데카 (데카) 글리세리드 등을 들수있다.
바람직한 폴리글리세린 지방산 에스테르는, 예를들면, 스테아린산 펜타 (테트라) 글리세리드 (예를들면, 사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 PS-310 등), 스테아린산모노 (테트라) 글리세리드 (예를들면, 사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 MS-310 등), 스테아린산 펜타 (헥사) 글리세리드 (예를들면, 사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 PS-500 등 ), 스테아린산세스퀴 (헥사) 글리세리드 (예를들면, 사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 SS-500 등 ), 스테아린산 모노 (데카) 글리세리드 등이다.
이들의 폴리글리세린 지방산 에스테르는, 1종 또는 2종이상의 혼합물로서 사용된다.
폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점은 40 ~ 80℃, 바람직하게는 40 ~ 60℃ 정도이다.
폴리글리세린 지방산 에스테르의 분자량은, 통상, 2000 ~ 5000, 바람직하게는 300 ~ 2000 이다. HLB(Hydrophile-lipophile balance : 친수성 친유성 밸런스 )는 1 ~ 22, 바람직하게는 1 ~ 15의 것이 사용되며, HLB를 조정하므로, 분체의 유효성분의 용출성을 제어할 수 있다. 즉 HLB가 큰 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용하면, 분체의 유효성분의 방출성 및 용출성이 높아지며, HLB 가 작은 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용하면, 분체의 유효성분의 방출성 및 용출성이 낮아진다. HLB 는, HLB 가 다른 2종이상의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 혼합해서 조정하여도 좋다.
폴리글리세린 지방산 에스테르는, 지질과 함께 사용하는것도 가능하다. 지질로서는, 제제 등의 용도에 따라서 허용할 수 있는 수불용성물질이 사용된다. 바람직한 지질의 연화점 또는 융점은, 40 ~ 120℃, 특히 40 ~ 90℃ 정도이다.
지질의 구체예로서, 예를들면, 피마자유, 면실유, 대두유, 채종유, 우지등의 유지의 경화유 : 밀랍, 카르나바랍, 고래랍, 레시틴, 파라핀, 마이크로크 리스탈린왁스 : 스테아린산, 팔리틴산 등의 지방산, 또는 나트륨염, 칼륨염 등의 지방산염 : 스테아릴알콜, 세틸알콜 등의 지방 알콜 : 글리세리드 등을 들수있다. 이들의 지질중에서, 예를들면, 경화 면실유, 경화피마자유, 경화대듀유, 카르나바랍, 마이크로크리스탈린 왁스, 스테아린산, 스테아릴 알콜등이 바람직하다.
폴리글리세린 지방산 에스테르에 대한 지질의 비율은, 통상, 폴리글리세린 지방산 에스테르 100 중량부에 대하여, 지질 100 중량부 이하이며, 상기 범위내에서 적당히 선택할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 폴리글리세린 지방산 에스테르에 분체를 다량으로 부착 내지 포함시킴과 동시에, 폴리글리세린 지방산 에스테르의 형아 및 입경에 대응한 입상물을 얻기위해, 입상, 바람직하게는 구상의 폴리글리세린 지방산 에스테르가 사용된다. 구상의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용할 경우에는, 유동조립에 의해 다량의, 예를들면 입상물 전체중 80 중량 % 정도의 분체를 혼입할 수 있으며, 또한 표면이 비교적 평활하고, 더구나 입도분포가 좁은 구상의 입상물을 얻을 수 있다. 경우에 따라서는, 분체는 입상물 전체중 80 중량 % 이상, 예를들면, 85 중량 % 정도 혼입할 수 있다. 구상의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용하면, 보다 진구에 가까운 입상물이 얻어지며, 이 입상물에 장내 용해 코우팅등에 의해 균일한 코우팅 피막을 효율적으로 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 입상물에는, 코우팅이 실시되어도 좋다.
구상의 폴리글리세린 지방산 에스테르는, 예를들면, 분무냉각 등에 의해 얻을 수 있다. 분무냉각은, 예를들면, 알루미늄제의 회전디스크를 회전시켜, 회전중의 디스크상에, 융점이상으로 가열하여 용융한 폴리글리세린 지방산 에스테르를 적하하므로서 행할 수 있다. 회전디스크의 크기는, 특별히 제한되지 않지만, 예를들면, 직경 5 ~ 100 cm, 바람직하게는 10 ~ 20 cm 정도이다. 또, 회전디스크의 회전속도 및 폴리글리세린 지방산 에스테르의 적하속도는, 원하는 분체의 지름 등에 따라서 결정할 수 있다. 회전디스크의 회전속도는, 통상, 10~6000 회전/분, 바람직하게는 900~6000 회전/분, 더 바람직하게는 1000 ~ 3000 회전/분 정도이다. 폴리글리세린 지방산 에스테르는, 일정유속하, 예를들면, 2 ~ 200 g/분, 바람직하게는 5 ~ 100 g/분 정도의 속도로 적하할 수 있다.
입상 폴리글리세린 지방산 에스테르의 입경은, 원하는 상품의 입경에 따라서 선택할 수 있으며 특별히 제한되지는 않지만, 통상, 10 ~ 150 메시, 바람직하게는 25~100 메시 정도이다.
전기한 입상의 폴리글리세린 지방산 에스테르에 의해 조립하는 분체는, 입상물의 용도에 따라서 선택할 수 있으며, 예를들면, 사료 및 식품과, 각종 비타민류, 미네랄류, 아미노산류 등의 그들의 첨가물, 살충제, 살균제 등의 농약, 인간을 포함한 동물에게 적용되는 항생물질, 화학용법제 등을 함유한 각종 질환의 치료·예방용 의약 등의 여러가지의 재료를 사용할 수 있다. 바람직한 분체는, 농약, 의약 등의 적어도 약물활성 성분을 함유하고 있다. 보다 바람직한 성분은, 의약성분이다. 분체로서, 약물활성 성분은 함유한 분체나, 약물활성 성분으로된 분체를 사용할 경우에는, 전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르가 결정다형성을 나타내지 않으므로, 약물을 안정화하여 용출시켜 방출시킬수 있다. 또 폴리글리세린 지방산 에스테르와의 상호작용이 생기지 않기 때문에, 약물의 활성을 장기간에 걸쳐 유지할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 유동층 조립법에 의해 조립하므로, 분체는, 그 융점의 여하에 불구하고 사용할 수 있다. 또 입상의 폴리글리세린 지방산 에스테르에는, 유동조립에 앞서서, 미리 분체성분의 일부, 바람직하게는 비교적 융점이 낮은 분체성분이 함유되어 있어도 좋다. 분체 성분의 일부를 입상의 폴리글리세린 지방산 에스테르에 미리 함유시킬 경우, 분체성분은, 분체의 조립을 방해하지 않는 범위에서 함유시킬 수 있다. 바람직한 분체는, 약물활성 성분을 함유하고 있다. 약물활성 성분의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 전기한 바에 따라 명확한것처럼, 비교적 융점이 높은 의약, 비교적 융점이 낮은 의약, 및 펩다이드나 단백질 등의 어느것이든 사용할 수 있다.
비교적 융점이 높은 의약 (예를들면, 융점 121℃ 이상)으로서는, 예를들면, 염산페닐프로판올아민, 말레인산클로르페니라민, 염산페니레프린, 테오피린, 카페인, 염산프로카인아미드, 술파닐아미드, 세파렉신, 암피실린, 몰시드민, 인도메타신, 술피속사졸, 술파다이아진, 디아제팜, 바르프로산, 황산키니딘, 아스피린, 3,4 - 디히드로 - 2,8 -디이소프로필 - 3 - 티옥소 - 2H - 1,4 - 벤즈옥사딘 - 4 - 아세트산, 염산데라프릴, 이프리프라본, 트레핍톤, N -에틸 - N - 데메틸 - 8,9 - 안히드로 에리스로마이신 A 6,9 -헤미케탈, 2, 2‘ - [ ( 2 - 아미노에틸 ) 이미노 ] 디에탄올 비스 (부틸카르바메이트) 디히드로클로라이드, 염산세포 티암 헥세틸 등을 들수있다.
비교적 융점이 낮은 의약 (예를들면, 융점이 약 0 120℃, 바람직하게는 약 40 120℃ 정도)로서는, 예를 들면, 질산이소소르바이드, 케토프로펜, 시크란데레이트, 이데베논 [즉, 6 - (10 - 히드록시데실 - 2,3 -디메톡시 - 5 - 메틸 - 1,4 - 벤조퀴논 ] 등을 들수있다.
또 펩타이드나 단백질로서는, 예를들면, 인슐린, 바소프레신, 인타페론, IL - 2, 우로키나아제, aFGF, bFGF 등을 들수있다.
이들의 전기한 약물활성 성분은, 필요에 따라서 2종이상 사용할 수 있다.
또, 분체로서는, 예를들면, 유당, 콘스타치, 결정셀룰로오스 (아비셀등), 분당, 스테아린산마그네슘 등의 부형제 : 전분, 자당, 젤라틴, 아라비아 고무말, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 카르복시메틸셀루로오스칼슘, L - 히드록시프로필셀룰로오스 (이하, L - HPC 라 한다 ) 등의 분괴제 : 착색제 : 교미제 : 흡착제 : 방부제 : 습윤제 : 대전방지제 : 붕괴연장제 등을 사용할 수 있다. 이들의 분체는, 전기한 약물활성 성분과 함께 희석제로서 사용하는 것이 바람직하다.
전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르와 분체와의 비율은, 원하는 입상물의 입경 및 약물활성 성분의 함유량 등에 따라서 설정할 수 있으나, 통상 폴리글리세린 지방산 에스테르 100 중량부에 대해서, 분체 10~1000 중량부, 바람직하게는 50~500 중량부이다.
가열 ·유동에 의한 조립은, 관용의 유동층 조립법에 따라서 행할 수 있다. 이 조립법에 의한 가열온도는, 전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점근방, 바람직하게는 폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점에서, 융점을 5℃ 밀도는 온도범위이다. 가열 온도가 지나치게 높은 경우에는, 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르 자체가 융착하여 합체하여, 입도분포가 넓은 입상물로 되기쉽고, 낮은 경우에는, 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르에 의해 분체를 조립하는 것이 곤란하다.
조립은, 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르와 분체를 부유시켜서 유동층을 형성시킴과 동시에, 소정의 온도로 가열 ·유동시킴으로서 행할 수 있다. 유동층내에서 부유하는 분체입자의 유무에 따라, 조립이 완료했는지의 여부를 확인할 수 있다. 조립후, 통상, 입상물은 유동하에서 냉각된다.
이와 같은 유동층 조립법으로 조립할 경우에는, 유기용매를 사용할 필요가 없으므로, 대기오염의 우려가 없고, 또 작업환경을 개선할 수 있다. 또, 물을 사용할 필요가 없으므로, 물에 대해 불안정한 약물도 함유하여 넓은 범위의 분체에 적용할 수 있다. 나아가서는, 제조공정이 간편하기 때문에, 특별한 장치를 필요로 하지 않고, 효율적으로 조립할 수 있다.
이와같이 하여 얻어진 본 발명의 입상물은, 통상, 세립 또는 과립상이다.
그리고, 본 발명의 입상물을 주사형 전자현미경으로 관찰하면, 통상, 폴리글리세린 지방산 에스테르의 형상에 대응한 형상이며, 분체가, 입상의 폴리글리세린 지방산 에스테르에 적어도 부분적으로 매설되고 바람직하게는 내포되어 일체화하고 있는것 같기도 하다.
본 발명의 입상물은, 그대로 산제, 과립제로서 사용할 수 있으며, 또, 정제, 당의정, 캅셀제 등의 타정용말 등으로서도 사용할 수 있다. 본 발명의 입상물은, 특히 장내용해 코우팅 등의 코우팅을 시행한 제품을 얻고자할 경우에 알맞게 적용할 수 있다.
본 발명의 입상물은, 특정 융점을 갖는 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용하므로, 분체의 유효성분을 안정하게 용출 및 방출시킬 수 있음은 물로, 유효성분과 하등 반응함이 없이, 유효성분을 장기간에 걸쳐 안정화시킬 수 있다.
또, 본 발명의 입상물로서는, 폴리글리세린 지방산 에스테르의 HLB 를 조정하므로서, 유효성분의 방출성 및 용출성을 제어할 수 있다.
또한, 본 발명의 입상물이, 보다 진구에 가까운 형상인 경우에는, 균일한 코우팅 피막을 효율적으로 형성할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 상기와 같은 뛰어난 특성을 갖는 입상물을 효율적으로 제조할 수 있다.
[실시예]
이하에, 실시예에 의거하여 본 발명읠 보다 상세하게 설명하지만, 이러한 실시예로 인해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
스테라린산펜타 (테트라) 글리세라이드 (사까모드야꾸힝 공업(주)제, 상품명 PS - 310 ) 500 g 에, 스테아린산모노 (테트라) 글리세라이드 (사까모도야꾸힝공업(주)제 : MS - 310 ) 500 g 을 첨가하고, 90℃ 로 가온, 용융하여, 2000rpm 로 회전하고 있는 직경 15cm의 알루미늄제 디스크에 20g/분의 속도로 적하한후, 42 메시의 체를 통과시키고, 또한 60 메시의 체를 통과하지 않은 (이하, 42/60 M 라 약기함 )구형의 폴리글리세린 지방산에스테르를 얻었다.
전기한 42/60 M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 50g, 및 유당 200g 을 유동조립기 (후지산업(주)제, FD - 3S 형)에 투입하고, 공급온도를 54℃ 로 설정하여 가열유동시킨후, 유동층내에서 부유하는 유당입자가 없어졌다는것을 확인하고나서, 열원을 정지하여 냉각하므로서, 과립을 얻었다. 그리고, 상기 공급 온도는, 폴리글리세린 지방산 에스테르를 연화시키는데 충분한 온도이다. 또, 얻어진 과립에 있어서, 유당은 구형의 폴리글리세린 지방산 에스테르에 부착, 포함되어 있었다. 얻어진 과립의 입도 분포는 다음과 같았다.
[실시예 2]
디스크의 회전수를 3000 rpm 으로 제어하는 이외, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 60/80 M 의 구형의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 조제하였다.
얻어진 60/80M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 50 g 과, 옥수수 전분 150 g 을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서 세립을 얻었다. 세립의 입도분포는 다음과 같았다.
[실시예 3]
실시예 2 에서 얻어진 60/80M의 폴리글리세린 지방산 에스테르 300 g 과, 결정셀룰로오스 (아사히가세이공업(주), 아비셀) 150g 을 사용하고, 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 과립을 얻었다. 과립의 입도분포는 다음과 같았다.
[실시예 4]
실시예 2 에서 얻어진 60/80M 의 폴리글리세린 지방산에스테르 100g과, 아토마이저로 분쇄한 백당 500g을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하여 과립을 얻었다. 과립의 입도분포는 다음과 같았다.
[실시예 5]
실시예 2 에서 얻어진 60/80 M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 100g, 옥수수전분 260 g, 및 N - 에틸 - N - 데메틸 - 8,9 -안히드로 에리스로마이신 A 6,9 - 헤미케탈 40 g 을 사용하여 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서, 세립을 얻었다. 세립의 입도분포는 다음과 같았다.
얻어진 세립의 약물은 그 안정성이 우수하였다.
[실시예 6]
디스크이 회전수를 1000 rpm 로 제어하는 이외, 실시예 1 과 마찬가지로 하여, 32/42 M 의 구상의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 조제하였다.
얻어진 32/42 M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 100 g과, L-HPC 100 g [ 유럽특허제 28/822 호 공보에 기재된 실시예 1 에 의해 제조된 bFGF (재조합 인체 염기성 선유아세포성장인자 뮤테인 CS 23)을 100 mg 함유 ]를 사용하여, 실시예 1과 마찬가지로 조작하므로서, 과립을 얻었다.
얻어진 과립의 bFGF 는 그 안정성이 뛰어났다.
[실시예 7]
실시예 2 에서 얻어진 60/80M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 50g 과, 염산페닐프로판올아민 150 g을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서, 세립을 얻었다.
얻어진 세립의 염산 페닐 프로판올아민은 그 안정성이 뛰어났다.
[실시예 8]
실시예 2 에서 얻어진 60/80 M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 50 g 과, 2,2' - [ ( 2 - 아미노에틸 ) 이미노 ] 디에탄올 비스 (부틸카르바메이트 )디하이드로 클로리드 150 g 을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서, 세립을 얻었다.
얻어진 세립에 있어서, 2,2' - [ (2-아미노에틸) 이미노 ]디에탄올 비스 (부틸카르바메이트) 디하이드로 클로리드는 안정성이 뛰어났다.
[실시예 9]
스테아린산 펜타 (테트라) 글리세라이드 (사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 PS-310) 498 g에, 스테아린산 모노 (테트라) 글리세라이드 (사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 MS-310 ) 498 g 및 이데베논, 즉6 - (10 - 히드록시데실 - 2,3 - 디메톡시 - 5 - 메틸 - 1,4 - 벤조퀴논 4 g 을 첨가하여, 90℃ 로 가온, 용해하고, 3000 rpm 로 회전하고 있는 직경 15cm 의 알루미늄제 디스크에 20 g/분의 속도로 적하하여, 60/80M 의 약물을 함유한 구형의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 얻었다.
얻어진 폴리글리세린 지방산 에스테르 80 g 과, 옥수수전분 220g 을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서, 세립을 얻었다.
얻어진 세립에 있어서, 실험예 1 에 나타낸것처럼 이데베논은 안정성이 뛰어났다.
[비교예]
스테아린산 펜타 (테트라) 글리세라이드 및 스테아린산 모노 (테트라) 글리세라이드 대신에 스테아린산 (와꼬준야꾸공업(주)제) 996 g 을 사용한것 이외는, 실시예 9 와 마찬가지로 조작하므로서, 세립을 얻었다.
[실험예 1]
실시예 9 에서 얻어진 세립 및 비교예에서 얻어진 세립을, 40℃, 50℃, 60℃로, 각각 표 1 에 나타낸 바와 같이 기간 보존후, 약물 (이데베논)의 함량을 고속액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 조사하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다. 표중, 수피는 세립제조직후의 이데베논의 함량을 100 으로 했을때, 측정시에 세립에 잔존하고 있는 약물의 백분률을 나타낸다.
표 1 에서, 폴리글리세린 지방산 에스테르를 사용한 세립은, 스테아린산을 사용한 세립에 비해서, 약물의 실활이 없고, 그 안정성이 높다.
[실험예 2]
실시예 5 에서 얻어진 세립 200 g 에, 장내용해성 코우팅제인, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 (신에쓰가가꾸공업(주), HP-55S ) 100g 을 코우팅하고, 장내용해성 세립제를 조제하였다. 얻어진 장내용해성 세립제를 40℃ 로 보존하고, 보존기간의 경과에 따르는 약물의 용출률을 다음과 같이 하여 측정하였다.
용출률의 측정은, 제 11 개정 일본 약국방의 용출시험법 제 2 법 (패돌법)에 준하여, 패돌회전수 100 rpm 으로 행하였다. 장내용해성 세립제를 0.1 N 염산 750 ml 에 1시간 용출한후, 0.2 M 인산 3 나트륨 250 ml 를 pH 6.8 로 하고, 용출시험을 행하였다. 인산 3 나트륨의 첨가시를 시간 0 분으로 하여, 경시적으로 샘플링하고, HPLC 로서 약물농도를 측정하였다. 당초의 장내용해성 세립제중의 약물함유량을 100 으로 했을때, 측정시에 용출한 백분률을 용출률로서 산출하였다. 장내용해성 세립제의 보존기간 및 용출시간과 함께, 결과를 표 2 에 나타낸다.
표 2 에서, 본 발명에 따라서 얻어진 장내용해성 세립제는, 40℃ 의 가속시험조건하에서 12주간에 걸쳐 보존하여도, 장내용해성을 유지하고, pH 6.8에서의 용출성은 제조직후의 장내용해성 세립제와 하등 변하는 바가 없었다.
[실시예 10 ~ 12]
스테라린산 모노 (테트라) 글리세라이드 (사까모도 야꾸힝 공업 (주) 제, 상품명 MS-310, HLB = 8.4 )와, 스테아린산 펜타 (테트라) 글리세라이드 (사까모도 야꾸힝 공업 (주)제, 상품명 PS-310, HLB = 2.6 )와의 비율을, MS-310/PS-310 = 500 g / 500 g (실시예 10 ), 300g/700g (실시예 11), 100g/900g (실시예 12) 로 하는 이외, 실시예 2와 마찬가지로 하여 3종류의 60/80 M 의 구형의 폴리글리세린 지방산 에스테르를 조제하였다.
얻어진 60/80 M 의 폴리글리세린 지방산 에스테르 150g, 옥수수 전분 390g, 및 (±) - 7 - (3,5,6 -트리메틸 - 1,4 - 벤조퀴논 - 2 - 일 ) - 7 - 페닐헵탄산 60g을 사용하여, 실시예 1 과 마찬가지로 조작하므로서, 3종류의 세립을 얻었다.
[실험예 3]
실시예 10~12 에서 얻은 3종류의 세립의 용출률을 각각 측정하였다. 용출률의 측정은 제 11 개정 일본약국방의 용출시험법 제 2법 (패돌법)에 준해서, 패돌회전수 100 rpm 로 행하고, 경시적으로 샘플링하여, 여과한 액의 흡광도에서 용출률을 산출하였다.
결과를 표 3 에 나타냄.
상기 결과에서, 폴리글리세린 지방산 에스테르의 HLB 를 변화시킴으로서, 세립으로 부터의 약물의 용출 도를 임의로 조정할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 융점 40 ~ 80℃ 의 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르와 분체를 가열·유동시켜 얻어지는 입상물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리글리세린 지방산 에스테르의 HLB(Hydrophile - lipophile balance)가 1 ~ 22 인 입상물.
  3. 제1항에 있어서, 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르가 구상인 입상물.
  4. 제1항에 있어서, 분체가 적어도 약물활성 성분을 함유한 입상물.
  5. 제1항에 있어서, 분체가 약물활성 성분인 입상물.
  6. 융점 40 ~ 80℃ 의 입상 폴리글리세린 지방산 에스테르와 분체를 부유시켜 유동층을 형성시킴과 동시에, 전기한 폴리글리세린 지방산 에스테르의 융점 근방의 온도로 가열·유동시켜 조립 (造粒) 하여, 냉각하는 입상물의 제조방법.
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