JPH02275817A

JPH02275817A - 持続性細粒剤

Info

Publication number: JPH02275817A
Application number: JP4789189A
Authority: JP
Inventors: Yoko Akiyama; 洋子秋山; Hidetoshi Horibe; 堀部　秀俊; Minoru Yoshioka; 稔吉岡
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-12-26
Filing date: 1989-02-27
Publication date: 1990-11-09
Anticipated expiration: 2013-05-28
Also published as: JP2760012B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」本発明は持続性細粒剤に関する。

「従来の技術」及び［発明が解決しようとする課題」持
続性製剤は、効力を持続させて投与回数をへらす、また
、血中濃度を押えて、副作用を軽減する等の目的から種
々の薬物、方法で検討かなされている。持続性製剤には
、薬物を含む核の部分が膜によっておおわれたカプセル
タイプ、放出制御層中に薬物が分散したマトリックスタ
イプなどがある。これら持続性製剤は、種々の製剤的工
夫を施す必要があるため、錠剤、カプセル剤、あるいは
顆粒剤の形をとっている。

しかしながら、近年服薬する患者が高齢者、子供なども
多いことを考えると、細粒の持続性製剤が望まれる。と
りわけｉｎ　ｖｉｔｒｏでの医薬活性成分の６〜８時間
後の溶出率が７０〜８０％のものが、ｉｎ　ｖｉｖｏで
の医薬のアベイラビリティ（ａｖａｉ　１ａｂｉｌｔｙ
）が下がらず持続性を維持することが一般に知られてい
る。（ｊ、　Ｒ，Ｒｏｂｉｎｓｏｏ、　Ｖ、　Ｈ，ＬＬ
ｅｅ、＋ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＤｒｕｇ　　Ｄｅｌｉｖ
ｅｒｙ＋　ｐＩ）、　２９９−３０４　、　Ｍａｒｃｅ
ｌ　　Ｄｅｋｋｅｒ　　ＩＮＣ，（１９８７））。

特に、細粒等のｍｕｌｔｉｐｌｅ　　ｕｎｉｔｓは錠剤
、カプセル剤のようなｓｉｎｇｌｅ　　ｕｎｉｔと比べ
、消化管内移動のバラツキが少ない点でもすぐれている
と考えられる。

また、服用量調整が容易なことも、細粒剤の利点の１つ
である。しかし、従来の持続性製剤に準じて細粒剤を製
造したのでは、安定な持続性の細粒剤を得ることはでき
なかった。そのために今迄に商品化された持続性細粒剤
はまだない。

一方、細粒剤の製法としてはマイクロカプセル。

スプレードライ法などがあるが、従来の製造法は、製造
条件の把握が困難である、溶媒を使用する、医薬活性成
分の含有率が低い、回収率が低い等の欠点を含んでいる
。

か（して、本発明の目的は持続性細粒剤とその改良製造
法を提供することである。

［課題を解決するための手段」そこで本発明者らは、上記目的のため、さらに具体的に
は製造法が容易かつ経済的で、人体に有害な溶媒を用い
ず、溶出速度の調整が容易で服用しやすく、しかも安定
な持続性細粒剤を得るべく種々検討した結果、意外にも
、安全性に問題がなく廉価で容易に入手できる硬化綿実
油を基剤として用い、医薬活性成分を分散させれば、安
全でかつ適度な速度で、医薬成分が放出されることを見
出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。

すなわち、本発明は（１）硬化綿実油に医薬活性成分が分散してなる持続性
細粒剤、および（２）溶融した硬化綿実油に医薬活性成分を分散し、ス
プレードライ法することを特徴とする持続性細粒剤の製
造法に関する。

本発明の細粒剤は、マイクロマトリックスシステム（Ｍ
ｉｃｒｏｍａｔｒｉｘ　　Ｓｙｓｔｅｍ）ともいえるも
のである。

本発明に用いられる硬化綿実油としては、市販のものが
幅広く使用できるが、とりわけ融点約４０°から約７０
°Ｃ１好ましくは融点約５０’から約７０’Ｃのものを
用いるのが好ましい。

本発明に用いられる医薬活性成分としては、常温で液状
のものも又固状のものも用いることができ、又固状の場
合、様々の粒度のものを幅広く用いることができる。こ
のような医薬活性成分としては、例えば、比較的融点の
高いもの（ｍ、ｐ、約１２０°Ｃ以上）としては、テオ
フィリン、カフェイン、塩酸フェニルプロパツールアミ
ン、マレイン酸クロルフェニラミン、スルファニルアミ
ド。

スルフイソキサゾール、スルファダイアジン　硫酸キニ
ジン、アンピシリン、モルシドミン、インドメタシン、
パルプロ酸、アスピリン、トレピブトンなどが挙げられ
、又比較的融点の低いもの（ｍ、ｐ、　１０〜１２０°
Ｃ）としては、イデベノン、ケトプロフェン、シフラブ
レート、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−シ
イニル）３＋５＋６−ドリメチルー１，４−ベンゾキノ
ン（ＡＡ８６１）等が挙げられる。

これらの医薬のうち、とりわけ、低融点（約４０−１２
０°Ｃ）のものが好都合に適用される場合が多い。

特に、イデベノン、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５
，１０−デイニル）−３，５，６−１リメチル−１，４
ベンゾキノンを主成分とする老人向医薬等に好適に適用
できる。

硬化綿実油に対する医薬活性成分の配合割合は、適用す
る医薬成分の種類、他の添加物等にもよるが、一般的に
は約０．０００５〜７５重量％、好ましくは０．０１〜
５０重量％である。

本発明の細粒剤には、錠剤や細粒剤を製造する際に慣用
される希釈剤等補助成分を加えてもよい。

このような補助成分としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、アビセル、ステアリン酸マグネシウム等の賦形剤
、でんぷん、シヨ糖、ゼラチンアラビアゴム末、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン等の結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロー
スカルシウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース（１
、ＲＰＣ）等の崩壊剤、その他管色剤、矯味剤。

吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤など
が挙げられる。

このような補助添加成分とともに細粒剤とする場合の硬
化綿実油の配合量は、細粒剤の使用目的や補助成分にも
よるが、一般的には、製剤全体を１００重量部とした時
約２０ｆｆｉｆｆｉ部以上１００重量部未満、好ましく
は、約５０〜９９．９９５重量部程度である。　本発明
の持続性製剤を製造するにあたっては、通常の細粒剤の
製法、例えばマイクロカプセル、スプレードライ法等に
従って製造することもできるが、より簡便で効率的な方
法としてはスプレーチリング法があげられる。

すなわち、一般に、硬化綿実油を溶融し、医薬活性成分
を分散させ、このようにして得た分散物を回転している
ディスク上に滴下することにより所望の細粒剤を得るこ
とができる。

さらに具体的には、硬化綿実油を溶融温度以上に、通常
約７０〜２５０°Ｃ１好ましくは約７０〜１３０°Ｃに
加熱溶融し、そこに医薬活性成分を添加し、十分撹拌す
ることにより均一に分散させる。

必要により、上記した補助成分をさらにこの上に添加し
、混合することもできる。又補助成分は、あらかじめ添
加しておいてもよく、混合の順序は適宜選ぶことができ
る。このようにして得た分散物を回転しているディスク
上に滴下するが、このようなディスクは通常２０　Ｏｒ
ｐｍ〜１００００　ｒｐｍ程度、好ましくは約９００ｒ
ｐｎｒ−３００Ｏｒｐｍで高速回転させているのが好適
である。又直径は、５ｃｍ＝ｌＯＯｃｍ好ましくは約１
０ｃｍ〜２０ｃｍのものが好ましい。この時の滴下速度
は、回転数等にも左右されるが、一般的には、２ｇ／分
〜２００ｇ／分程度好ましくは５ｇ／分〜５０ｇ／分程
度である。スプレーさせる雰囲気としては、一般に常温
（約５°〜３０°Ｃ好ましくは約１０’〜２０°Ｃ）が
好ましく、この様な雰囲気中で、上記ディスクに滴下し
てスプレーチリングすることにより球形の細粒剤を得る
ことができる。

かくして得られる本発明の細粒剤は、一般の細粒剤と同
様にして用いることができ、たとえば薬効成分の対象患
者（人、家畜、実験用動物等の哺乳動物）に経口的に投
与することにより使用できる。

「発明の効果」本発明の硬化綿実油を用いた細粒剤は、下記の試験例か
らも明らかなように、他の基剤を用いた剤に比べ、顕著
にすぐれた持続性を有する。特に医薬活性成分の放出速
度の変化しない極めて安定な持続性を有しており、商品
化には必要な長期間の保存後においても医薬の放出パタ
ーンにほとんど変化がない、加えて、製造時には有機溶
媒を必要とせず、製造過程で大気汚染を生じることなく
、製剤に残留溶媒の危険性及び静電気の発生もなく、製
造工程が簡便で特別な装置も必要とせず、従って持続性
製剤としては理想的なものである。

「実施例」以下、本発明を、実施例及び比較例により、より具体的
に説明するが、本発明は、これらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。

実施例１硬化綿実油７０ｇを９０°Ｃに加温、融解し、３０ｇの
テオフィリンを投入して３０分間撹拌し分散させた。こ
れを９０°Ｃに加温し、１８００　ｒｐｍで回転してい
る直径１５ｃｖｌのアルミ製ディスクに２０ｇ／分で滴
下し、４２／６０メツシユの細粒剤を得た。

この細粒剤の医薬活性成分の溶出挙動は下の表の様であ
った。

尚、溶出率は、第十−改正日本薬局方解説書に記載のパ
ドル法（界面活性剤を添加）に従って測定した。

実施例２硬化綿実油９１ｇとイデベノン９ｇとの混合物を加温、
融解し、２４０　Ｏｒｐｍで回転しているディスク上に
、２０ｇ／分で滴下し、６０／８０メノシコの細粒剤を
得た。

尚、活性成分の溶出率は、上記実施例１と同様の方法に
従って測定した。

比較例上記実施例と同様にして、硬化ナタネ浦、硬化大豆浦、
硬化牛脂、硬化ヒマン油、カルナパワ。

クス、モノグリセリンパルミテート、ステアリルアルコ
ールを基剤として、３０％含有テオフィリンのマイクロ
マトリックスを製造した。これらの溶出挙動を下に示す
。尚、医薬活性成分の溶出率徐放性製剤の基剤としては
好ましくないことがわかる。また、他の上記硬化油類、
カルナバワックスの場合は、溶出を抑えすぎる。これら
の基剤に比べ、硬化綿実油は、医薬成分の溶出を適度の
速度に調節し徐放性の基剤として予想外にすくれた効果
を奏していることがわかる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）硬化綿実油に医薬活性成分が分散してなる持続性
細粒剤。
（２）溶融した硬化綿実油に医薬を分散し、スプレーチ
リングすることを特徴とする持続性細粒剤の製造法。