JPH05237A - 粒状物およびその製造方法 - Google Patents

粒状物およびその製造方法

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JPH05237A
JPH05237A JP3116744A JP11674491A JPH05237A JP H05237 A JPH05237 A JP H05237A JP 3116744 A JP3116744 A JP 3116744A JP 11674491 A JP11674491 A JP 11674491A JP H05237 A JPH05237 A JP H05237A
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glyceride
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稔 吉岡
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秀俊 堀部
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俊夫 柏原
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 粉体の有効成分を失活させることなく、安定
に溶出及び放出させると共に、有効成分の溶出性及び放
出性を制御する。また、真球状の粒状物を得る。 【構成】 融点４０〜８０℃の粒状、好ましくは球状ポ
リグリセリン脂肪酸エステルと、粉体とを浮遊させて流
動層を形成し、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの融
点近傍の温度で加熱・流動させて得られる粒状物。粉体
は、少なくとも薬物活性成分を含む。ポリグリセリン脂
肪酸エステルは、結晶多形性を示さず、薬物活性成分を
失活させることがない。さらに、ポリグリセリン脂肪酸
エステルのＨＬＢを変化させることにより、薬物活性成
分の溶出性および放出性を制御できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、食品、農薬および医薬
などの分野において、散剤、顆粒剤や打錠用末などとし
て好適に使用される粒状物およびその製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】粉体の造粒法として、押し出し造粒法、
破砕造粒法、噴霧式造粒法、転動型造粒法、流動層造粒
法などが知られている。これらの造粒法により粉体を造
粒する場合には、一般に、粉体粒子間の結合を強固にす
るため、結合剤が併用されている。この結合剤の添加に
際しては、通常、有機溶媒や水が使用される。すなわ
ち、結合剤を有機溶媒や水に溶解して粉体に添加した
り、粉末状の結合剤を粉体に添加混合した後、液体を添
加している。
【０００３】しかしながら、有機溶媒を用いる場合に
は、作業環境、大気汚染および安全衛生などの点で問題
がある。また、水を用いる場合には、水により失活する
薬物、例えばタンパク質、抗生物質などを安定に造粒す
ることが困難である。
【０００４】前記造粒法の中で、押し出し造粒法や破砕
造粒法では、溶媒を用いることなく粉体を造粒できる。
しかしながら、押し出し造粒法では、溶融して押出す必
要があるので、熱の作用により薬物の活性が損われ易
く、その適用範囲が制限される。また、破砕造粒法で得
られた粒状物の粒度分布は広く、微粉が発生する。さら
には、破砕造粒法による粒状物に、さらに腸溶コーティ
ングなどのコーティングを施す場合には、粒状物の表面
が凹凸であるため、均一なコーティングが困難である。
【０００５】一方、流動層造粒法に関し、特開昭４８−
３４７８０号公報には、可塑化可能な粉末状結合剤と、
顆粒化する成分との混合物を流動層反応器中で流動さ
せ、加熱して表面が粘着性となった結合剤に前記成分を
凝集させる顆粒化方法が開示されている。また、特開昭
５８−２１４３３３号公報には、粉体と、粉粒状の低融
点物質との混合物とを流動下で加熱し、低融点物質の溶
融過程で粉体を低融点物質に付着させた粒状物が開示さ
れている。特公昭５４−２０５７１号公報には、錠剤物
質に、作用物質に対して無害な温度で溶融又は軟化する
粉末状結合剤を混入し、混合物を流動層で結合剤の融点
以上に加熱し、次いで、流動層の気流を中断することな
く結合剤の融点以下に冷却する粉末状錠剤物質の顆粒化
方法が開示されている。これらの方法では、比較的平滑
な表面を有する粒状物を、粉砕工程を経ることなく、非
溶媒系で収率よく得ることができる。
【０００６】特開昭４８−５６５７７号公報には、融点
４５〜１００℃を有する粉末状担体１重量部と活性物質
もしくは活性物質含有粉末１〜９重量部とを用いて直径
２〜１０mmのペレット粒剤を乾燥状態で製造し、得られ
たペレット粒剤を、高速回転するナイフを有する解砕機
を用いて、粉末状担体の融点より５〜２５℃低い温度で
破砕する平均粒径２０〜６５メッシュの粒状物の製造方
法が開示されている。この方法では、ペレット粒剤の調
製に際して発生する摩擦熱を利用して、粉末状担体を溶
融させて活性物質を凝集させ造粒することができ、微粉
末の生成が少ない。
【０００７】さらに、特開昭５１−６８６９号公報に
は、粉末状基本物質と、融解性埋封物質とからなる混合
物を加温下で乾燥加工して粒子を製造するにあたり、前
記混合物を流動ミキサー内で前記埋封物質の融点以下又
はこの融点よりも僅に高い温度で凝集させ造粒する粒子
の製造方法が開示されている。この方法では、流動ミキ
サーを使用して混合物を混合する際、融解性埋封物質に
加わる衝突作用と摩擦作用を利用して、外部から熱を加
えることなく、融解性埋封物質の表面を粘着性とし、粉
末状基本物質を凝集させ造粒している。
【０００８】しかしながら、これらの先行文献に記載さ
れている結合剤や低融点物質を用いて薬物を造粒する場
合には、結合剤などが結晶多形性を示すため、薬物の溶
出性および放出性が低下し易い。また、薬物と結合剤な
どとの相互作用により薬物が失活し易く、長期に亘り薬
物を安定化できない。このような問題は、薬物に限ら
ず、有効成分を含む種々の粉体でも同様に生じる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、粉体の有効成分を安定に溶出および放出できる粒状
物を提供することにある。
【００１０】本発明の他の目的は、有効成分との反応を
抑制でき、有効成分を長期に亘り安定化できる粒状物を
提供することにある。
【００１１】本発明のさらに他の目的は、有効成分の放
出性および溶出性を制御できる粒状物を提供することに
ある。
【００１２】本発明の他の目的は、より真球に近く、均
一なコーティング被膜を効率よく形成できる粒状物を提
供することにある。
【００１３】本発明のさらに他の目的は、上記の如き優
れた特性を有する粒状物を効率よく製造できる方法を提
供することにある。
【００１４】
【発明の構成】本発明者らは、上記目的を達成すべく、
種々検討した結果、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用
いる場合には、薬物などの放出が安定化し、かつ薬物の
失活が著しく抑制されることを見いだし、本発明を完成
した。
【００１５】すなわち、本発明は、融点４０〜８０℃の
粒状ポリグリセリン脂肪酸エステルと、粉体とを加熱・
流動させて得られる粒状物を提供する。
【００１６】また、本発明は、融点４０〜８０℃の粒状
ポリグリセリン脂肪酸エステルと粉体とを浮遊させて流
動層を形成すると共に、前記ポリグリセリン脂肪酸エス
テルの融点近傍の温度で加熱・流動させて造粒し、冷却
する粒状物の製造方法を提供する。
【００１７】なお、ポリグリセリン脂肪酸エステルが混
合物である場合、明瞭な融点を示さず、特定の温度で軟
化する場合があるが、本明細書において、「融点」と
は、このような混合物が示す軟化温度をも含む意味に用
いる。
【００１８】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグ
リセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノエステ
ル、ジエステルまたはポリエステルのいずれであっても
よい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、硬化油などと
異なり、結晶多形性を示さず、しかも、薬物などの有効
成分との相互作用が殆どないという特性を有する。
【００１９】ポリグリセリンは、「１分子中にｎ個（環
状）〜ｎ＋２個（直鎖・分枝状）の水酸基と、ｎ−１個
（直鎖・分枝状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有す
る多価アルコール」［“ポリグリセリンエステル”阪本
薬品工業株式会社編集、発行（１９８６年５月２日）第
１２頁］であり、例えば下記式
【００２０】
【化１】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表
される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２〜５
０、好ましくは２〜２０、さらに好ましくは２〜１０で
ある。なお、ポリグリセリンは、直鎖状に限らず、分岐
していてもよい。
【００２１】このようなポリグリセリンの具体例として
は、例えば、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグ
リセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプ
タグリセリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デ
カグリセリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセ
リン、トリアコンタグリセリンなどが挙げられる。これ
らのポリグリセリンの中で、例えば、テトラグリセリ
ン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンなどが繁用され
る。
【００２２】また、脂肪酸には、例えば、炭素数８〜４
０、好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和高級脂肪
酸などが含まれる。このような脂肪酸としては、例え
ば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノー
ル酸、リノレン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノ
ール酸、カプリル酸、カプリン酸、ベヘニン酸などが挙
げられる。これらの脂肪酸の中で、例えば、ステアリン
酸、オレイン酸、ラウリン酸、リシノール酸などが好ま
しい。
【００２３】ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例と
しては、例えば、カプリル酸モノ（デカ）グリセリド、
カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カプリン酸ジ（ト
リ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テトラ）グリセリ
ド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、ラウリン酸
モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸モノ（テトラ）グ
リセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、オレ
イン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸ジ（トリ）
グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グリセリド、オレ
イン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレイン酸ペンタ
（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ（ヘキサ）グ
リセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセリド、リノー
ル酸モノ（ヘプタ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）
グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリセリド、リノ
ール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テ
トラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセ
リド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリ
ン酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘ
キサ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリ
セリド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ス
テアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸
デカ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）
グリセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、
パルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸ト
リ（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）
グリセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリ
ド、パルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミ
チン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ
（デカ）グリセリドなどが挙げられる。
【００２４】好ましいポリグリセリン脂肪酸エステル
は、例えば、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド
（例えば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０
など）、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＭＳ−３１０な
ど）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−５００な
ど）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド（例え
ば、阪本薬品工業（株）製、商品名ＳＳ−５００な
ど）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドなどであ
る。
【００２５】これらのポリグリセリン脂肪酸エステル
は、１種または２種以上の混合物として用いられる。
【００２６】ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は４
０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃程度である。
【００２７】ポリグリセリン脂肪酸エステルの分子量
は、通常、２００〜５０００、好ましくは３００〜２０
００である。ＨＬＢ（Hydrophile-lipophile balance;
親水性親油性バランス）は１〜２２、好ましくは１〜１
５のものが用いられ、ＨＬＢを調整することにより、粉
体の有効成分の溶出性を制御できる。すなわち、ＨＬＢ
の大きなポリグリセリン脂肪酸エステルを用いると、粉
体の有効成分の放出性および溶出性が高くなり、ＨＬＢ
の小さなポリグリセリン脂肪酸エステルを用いると、粉
体の有効成分の放出性および溶出性が低くなる。ＨＬＢ
は、ＨＬＢの異なる二種以上のポリグリセリン脂肪酸エ
ステルを混合して調整してもよい。
【００２８】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、脂質と
共に使用することも可能である。脂質としては、製剤な
どの用途に応じて許容しうる水不溶性物質が使用され
る。好ましい脂質の軟化点または融点は、４０〜１２０
℃、特に４０〜９０℃程度である。
【００２９】脂質の具体例としては、例えば、ヒマシ
油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂などの油脂の硬化
油；蜜ロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、レシチン、パラフ
ィン、マイクロクリスタリンワックス；ステアリン酸、
パルミチン酸などの脂肪酸、またはナトリウム塩、カリ
ウム塩などの脂肪酸塩；ステアリルアルコール、セチル
アルコールなどの脂肪アルコール；グリセライドなどが
挙げられる。これらの脂質の中で、例えば、硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、マイク
ロクリスタリンワックス、ステアリン酸、ステアリルア
ルコールなどが好ましい。
【００３０】ポリグリセリン脂肪酸エステルに対する脂
質の割合は、通常、ポリグリセリン脂肪酸エステル１０
０重量部に対して、脂質１００重量部以下であり、上記
範囲内で適宜選択できる。
【００３１】本発明においては、ポリグリセリン脂肪酸
エステルに粉体を多量に付着乃至包含させると共に、ポ
リグリセリン脂肪酸エステルの形状および粒径に対応し
た粒状物を得るため、粒状、好ましくは球状のポリグリ
セリン脂肪酸エステルが使用される。球状のポリグリセ
リン脂肪酸エステルを用いる場合には、流動造粒により
多量の、例えば粒状物全体のうち８０重量％程度の粉体
を混入でき、かつ表面が比較的平滑で、しかも粒度分布
の狭い球状の粒状物を得ることができる。場合によって
は、粉体は粒状物全体のうち８０重量％以上、例えば８
５重量％程度混入できる。球状のポリグリセリン脂肪酸
エステルを使用すると、より真球に近い粒状物が得ら
れ、この粒状物に、腸溶コーティングなどにより均一な
コーティング被膜を効率よく形成できる。従って、本発
明の粒状物には、コーティング、好ましくは腸溶コーテ
ィングが施されていてもよい。
【００３２】球状のポリグリセリン脂肪酸エステルは、
例えば、噴霧冷却などにより得ることができる。噴霧冷
却は、例えば、アルミニウム製の回転ディスクを回転さ
せ、回転中のディスク上へ、融点以上に加熱して溶融し
たポリグリセリン脂肪酸エステルを滴下することにより
行なうことができる。回転ディスクの大きさは、特に制
限されないが、例えば、直径５〜１００cm、好ましくは
１０〜２０cm程度である。また、回転ディスクの回転速
度およびポリグリセリン脂肪酸エステルの滴下速度は、
所望する粉体の径などに応じて決定できる。回転ディス
クの回転速度は、通常、１０〜６０００回転／分、好ま
しくは９００〜６０００回転／分、さらに好ましくは１
０００〜３０００回転／分程度である。ポリグリセリン
脂肪酸エステルは、一定流速下、例えば、２〜２００ｇ
／分、好ましくは５〜１００ｇ／分程度の速度で滴下す
ることができる。
【００３３】粒状ポリグリセリン脂肪酸エステルの粒径
は、所望する粒状物の粒径に応じて選択でき特に制限さ
れないが、通常、１０〜１５０メッシュ、好ましくは２
５〜１００メッシュ程度である。
【００３４】前記粒状のポリグリセリン脂肪酸エステル
により造粒する粉体は、粒状物の用途に応じて選択で
き、例えば、飼料および食品と、各種のビタミン類、ミ
ネラル類、アミノ酸類などのそれらの添加物、殺虫剤、
殺菌剤などの農薬、人間を含む動物に適用される抗生物
質、化学療法剤などを含む各種疾患の治療・予防用医薬
などの種々の材料が使用できる。好ましい粉体は、農
薬、医薬などの少なくとも薬物活性成分を含んでいる。
より好ましい成分は、医薬成分である。粉体として、薬
物活性成分を含む粉体や、薬物活性成分からなる粉体を
用いる場合には、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルが
結晶多形性を示さないので、薬物を安定して溶出させ放
出させることができる。また、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルとの相互作用が生じないため、薬物の活性を長期
に亘り維持できる。
【００３５】本発明においては、流動層造粒法により造
粒するので、粉体は、その融点の如何に拘らず使用でき
る。また、粒状のポリグリセリン脂肪酸エステルには、
流動造粒に先立って、予め粉体成分の一部、好ましくは
比較的融点の低い粉体成分が含有されていてもよい。粉
体成分の一部を粒状のポリグリセリン脂肪酸エステルに
予め含有させる場合、粉体成分は、粉体の造粒を妨げな
い範囲で含有させることができる。好ましい粉体は、薬
物活性成分を含んでいる。薬物活性成分の種類は特に制
限されず、前記より明らかなように、比較的融点の高い
医薬、比較的融点の低い医薬、およびペプタイドやタン
パク質などのいずれも使用できる。
【００３６】比較的融点の高い医薬（例えば、融点約１
２１℃以上）としては、例えば、塩酸フェニルプロパノ
ールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸フェ
ニレフリン、テオフィリン、カフェイン、塩酸プロカイ
ンアミド、スルファニルアミド、セファレキシン、アン
ピシリン、モルシドミン、インドメタシン、スルフィソ
キサゾール、スルファダイアジン、ディアゼパム、バル
プロ酸、硫酸キニジン、アスピリン、３，４−ジヒドロ
−２，８−ジイソプロピル−３−チオキソ−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−４−アセティック アシッド、
塩酸デラプリル、イプリフラボン、トレピブトン、Ｎ−
エチル−Ｎ−デメチル−８，９−アンヒドロ エリスロ
マイシン Ａ ６，９−ヘミケタール、２，２′−
［（２−アミノエチル）イミノ］ジエタノール ビス
（ブチルカルバメート）ジハイドロクロライド、塩酸セ
フォチアム ヘキセチルなどが挙げられる。
【００３７】比較的融点の低い医薬（例えば、融点が約
０〜１２０℃、好ましくは約４０〜１２０℃程度）とし
ては、例えば、硝酸イソソルバイド、ケトプロフェン、
シクランデレート、イデベノン［すなわち、２−（１２
−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，
６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン］などが挙げら
れる。
【００３８】また、ペプタイドやタンパク質としては、
例えば、インスリン、バソプレッシン、インターフェロ
ン、ＩＬ−２、ウロキナーゼ、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦなど
が挙げられる。
【００３９】これらの前記薬物活性成分は、必要に応じ
て二種以上使用できる。
【００４０】また、粉体としては、例えば、乳糖、コー
ンスターチ、結晶セルロース（アビセルなど）、粉糖、
ステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤；澱粉、ショ
糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、Ｌ−ヒ
ドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣと称す
ることがある）などの崩壊剤；着色剤；矯味剤；吸着
剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤などが使
用できる。これらの粉体は、前記薬物活性成分と共に希
釈剤として使用するのが好ましい。
【００４１】前記ポリグリセリン脂肪酸エステルと粉体
との割合は、所望する粒状物の粒径および薬物活性成分
の含有量などに応じて設定できるが、通常、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル１００重量部に対して、粉体１０〜
１０００重量部、好ましくは５０〜５００重量部であ
る。
【００４２】加熱・流動による造粒は、慣用の流動層造
粒法に従って行なうことができる。この造粒法による加
熱温度は、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点近
傍、好ましくはポリグリセリン脂肪酸エステルの融点か
ら、融点を５℃下まわる温度範囲である。加熱温度が高
過ぎる場合には、粒状ポリグリセリン脂肪酸エステル同
士が融着して合体し、粒度分布の広い粒状物となり易
く、低い場合には、粒状ポリグリセリン脂肪酸エステル
により粉体を造粒するのが困難である。
【００４３】造粒は、粒状ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルと粉体とを浮遊させて流動層を形成すると共に、所定
の温度で加熱・流動させることにより行なうことができ
る。流動層内で浮遊する粉体粒子の有無により、造粒が
完了したか否かを確認できる。造粒後、通常、粒状物は
流動下で冷却される。
【００４４】このような流動層造粒法で造粒する場合に
は、有機溶媒を用いる必要がないので、大気汚染の虞が
なく、また作業環境を改善できる。また、水を用いる必
要がないので、水に対して不安定な薬物も含めて広い範
囲の粉体に適用できる。さらには、製造工程が簡便であ
るため、特別な装置を必要とせず、効率よく造粒でき
る。
【００４５】このようにして得られた本発明の粒状物
は、通常、細粒又は顆粒状である。
【００４６】なお、本発明の粒状物を走査型電子顕微鏡
で観察すると、通常、ポリグリセリン脂肪酸エステルの
形状に対応した形状であり、粉体が、粒状のポリグリセ
リン脂肪酸エステルに少なくとも部分的に埋設して、好
ましくは内包されて一体化しているようである。
【００４７】本発明の粒状物は、そのまま散剤、顆粒剤
として使用でき、また、錠剤、糖衣錠、カプセル剤など
の打錠用末などとしても使用できる。本発明の粒状物
は、特に腸溶コーティングなどのコーティングを施した
製品を得たい場合に好都合に適用できる。
【００４８】
【発明の効果】本発明の粒状物は、特定の融点を有する
ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いるので、粉体の有
効成分を安定に溶出および放出できると共に、有効成分
と何ら反応することなく、有効成分を長期に亘り安定化
できる。
【００４９】また、本発明の粒状物では、ポリグリセリ
ン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整することにより、有効
成分の放出性および溶出性を制御できる。
【００５０】さらに、本発明の粒状物が、より真球に近
い形状である場合には、均一なコーティング被膜を効率
よく形成できる。
【００５１】本発明の製造方法によれば、上記の如き優
れた特性を有する粒状物を効率よく製造できる。
【００５２】
【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例にのみ限定される
ものではない。
【００５３】実施例１ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド（阪本薬品
工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０）５００ｇに、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセライド（阪本薬品工業
（株）製：ＭＳ−３１０）５００ｇを添加し、９０℃に
加温、溶融し、２０００rpm で回転している直径１５cm
のアルミニウム製ディスクに２０ｇ／分の速度で滴下す
ることにより、４２メッシュの櫛を通過し、かつ６０メ
ッシュの櫛を通過しない（以下、４２／６０Ｍと略記す
る）球形のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。
【００５４】前記４２／６０Ｍのポリグリセリン脂肪酸
エステル５０ｇ、および乳糖２００ｇを流動造粒機（富
士産業（株）製、ＦＤ−３Ｓ型）に投入し、給気温度を
５４℃に設定して加熱流動させ、流動層内で浮遊する乳
糖粒子がなくなったことを確認してから、熱源を停止し
て冷却することにより、顆粒を得た。なお、上記給気温
度は、ポリグリセリン脂肪酸エステルを軟化させるのに
十分な温度である。また、得られた顆粒において、乳糖
は球形のポリグリセリン脂肪酸エステルに付着、包含さ
れていた。得られた顆粒の粒度分布は次の通りであっ
た。
【００５５】１２／２４Ｍ １．３重量％ ２４／３５Ｍ ８４．３重量％ ３５／６０Ｍ ５．６重量％ ６０／８０Ｍ １．８重量％ ８０Ｍ以下 ７．０重量％ 実施例２ ディスクの回転数を３０００rpm に制御する以外、実施
例１と同様にして、６０／８０Ｍの球形のポリグリセリ
ン脂肪酸エステルを調製した。
【００５６】得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂
肪酸エステル５０ｇと、トウモロコシデンプン１５０ｇ
とを用い、実施例１と同様に操作することにより細粒を
得た。細粒の粒度分布は次の通りであった。
【００５７】２４／３２Ｍ １．９重量％ ３２／４８Ｍ ８４．５重量％ ４８／６０Ｍ ６．５重量％ ６０／８０Ｍ ６．５重量％ ８０Ｍ以下 ０．６重量％ 実施例３ 実施例２で得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂肪
酸エステル３００ｇと、結晶セルロース（旭化成工業
（株）、アビセル）１５０ｇとを用い、実施例１と同様
に操作して顆粒を得た。顆粒の粒度分布は次の通りであ
った。
【００５８】２４／３２Ｍ ３２．６重量％ ３２／４８Ｍ ４６．０重量％ ４８／６０Ｍ １０．５重量％ ６０／８０Ｍ ６．９重量％ ８０Ｍ以下 ４．０重量％ 実施例４ 実施例２で得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂肪
酸エステル１００ｇと、アトマイザー粉砕した白糖５０
０ｇとを用い、実施例１と同様に操作して顆粒を得た。
顆粒の粒度分布は次の通りであった。
【００５９】２４／３２Ｍ ０．６重量％ ３２／４８Ｍ ６９．８重量％ ４８／６０Ｍ ２７．７重量％ ６０／８０Ｍ １．５重量％ ８０Ｍ以下 ０．４重量％ 実施例５ 実施例２で得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂肪
酸エステル１００ｇ、トウモロコシデンプン２６０ｇ、
およびＮ−エチル−Ｎ−デメチル−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシン Ａ ６，９−ヘミケタール４０ｇ
を用い、実施例１と同様に操作することにより、細粒を
得た。細粒の粒度分布は次の通りであった。
【００６０】２４／３２Ｍ １．３重量％ ３２／４２Ｍ ７３．０重量％ ４２／６０Ｍ ２０．５重量％ ６０／８０Ｍ ２．８重量％ ８０Ｍ以下 ２．４重量％ 得られた細粒の薬物はその安定性に優れていた。
【００６１】実施例６ ディスクの回転数を１０００rpm に制御する以外、実施
例１と同様にして、３２／４２Ｍの球状のポリグリセリ
ン脂肪酸エステルを調製した。
【００６２】得られた３２／４２Ｍのポリグリセリン脂
肪酸エステル１００ｇと、Ｌ−ＨＰＣ１００ｇ［ヨーロ
ッパ特許第２８１８２２号公報に記載の実施例１により
製造されたｂＦＧＦ（リコンビナントヒト塩基性線維芽
細胞成長因子ムテインＣＳ２３）を１００mg含有］とを
用いて、実施例１と同様に操作することにより、顆粒を
得た。
【００６３】得られた顆粒のｂＦＧＦはその安定性が優
れていた。
【００６４】実施例７ 実施例２で得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂肪
酸エステル５０ｇと、塩酸フェニルプロパノールアミン
１５０ｇとを用い、実施例１と同様に操作することによ
り、細粒を得た。
【００６５】得られた細粒の塩酸フェニルプロパノール
アミンはその安定性に優れていた。
【００６６】実施例８ 実施例２で得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂肪
酸エステル５０ｇと、２，２′−［（２−アミノエチ
ル）イミノ］ジエタノール ビス（ブチルカルバメー
ト）ジハイドロクロライド１５０ｇとを用い、実施例１
と同様に操作することにより、細粒を得た。
【００６７】得られた細粒において、２，２′−［（２
−アミノエチル）イミノ］ジエタノール ビス（ブチル
カルバメート）ジハイドロクロライドは安定性に優れて
いた。 実施例９ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド（阪本薬品
工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０）４９８ｇに、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセライド（阪本薬品工業
（株）製、商品名ＭＳ−３１０）４９８ｇ及びイデベノ
ン、すなわち２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０
−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−１，４−ベン
ゾキノン４ｇを添加して、９０℃に加温、溶解し、３０
００rpmで回転している直径１５cmのアルミ製ディスク
に２０ｇ／分の速度で滴下し、６０／８０Ｍの薬物を含
む球形のポリグリセリン脂肪酸エステルを得た。
【００６８】得られたポリグリセリン脂肪酸エステル８
０ｇと、トウモロコシデンプン２２０ｇとを用い、実施
例１と同様に操作することにより、細粒を得た。
【００６９】得られた細粒において、実験例１に示すよ
うに、イデベノンは安定性に優れていた。
【００７０】比較例 ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライドおよびステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセライドに代えて、ステア
リン酸（和光純薬工業（株）製）９９６ｇを用いる以
外、実施例９と同様に操作することにより、細粒を得
た。
【００７１】実験例１ 実施例９で得られた細粒および比較例で得られた細粒
を、４０℃、５０℃、６０℃で、それぞれ表１に示す期
間保存した後、薬物（イデベノン）の含量を高速液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により調べた。その結果
を表１に示す。表中、数値は、細粒製造直後のイデベノ
ンの含量を１００としたとき、測定時に細粒に残存して
いる薬物の百分率を示す。
【００７２】
【表１】 表１より、ポリグリセリン脂肪酸エステルを用いた細粒
は、ステアリン酸を用いた細粒に比べて、薬物の失活が
なくその安定性が高い。
【００７３】実験例２ 実施例５で得られた細粒２００ｇに、腸溶性コーティン
グ剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（信越化学工業（株）、ＨＰ−５５Ｓ）１００ｇを
コーティングし、腸溶性細粒剤を調製した。得られた腸
溶性細粒剤を４０℃に保存し、保存期間の経過に伴なう
薬物の溶出率を、次のようにして測定した。
【００７４】溶出率の測定は、第十一改定日本薬局方の
溶出試験法第２法（パドル法）に準じて、パドル回転数
１００rpm で行なった。腸溶性細粒剤を０．１Ｎ塩酸７
５０ｍｌに１時間溶出した後、０．２Ｍリン酸三ナトリ
ウム２５０ｍｌを加えてｐＨ６．８とし、溶出試験を行
った。リン酸三ナトリウムの添加時を時間０分として、
経時的にサンプリングし、ＨＰＬＣにて薬物濃度を測定
した。当初の腸溶性細粒剤中の薬物含有量を１００とし
たとき、測定時に溶出した薬物の百分率を溶出率として
算出した。腸溶性細粒剤の保存期間および溶出時間とと
もに、結果を表２に表す。
【００７５】
【表２】 表２より、本発明に従って得られた腸溶性細粒剤は、４
０℃の加速試験条件下で１２週間に亘って保存しても、
腸溶性を保ち、ｐＨ６．８での溶出性は製造直後の腸溶
性細粒剤と何ら変るところがなかった。
【００７６】実施例１０〜１２ ステアリン酸モノ（テトラ）グリセライド（阪本薬品工
業（株）製、商品名ＭＳ−３１０、ＨＬＢ＝８．４）
と、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド（阪本
薬品工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０、ＨＬＢ＝２．
６）との割合を、ＭＳ−３１０／ＰＳ−３１０＝５００
ｇ／５００ｇ（実施例１０）、３００ｇ／７００ｇ（実
施例１１）、１００ｇ／９００ｇ（実施例１２）とする
以外、実施例２と同様にして３種類の６０／８０Ｍの球
形のポリグリセリン脂肪酸エステルを調製した。
【００７７】得られた６０／８０Ｍのポリグリセリン脂
肪酸エステル１５０ｇ、トウモロコシデンプン３９０
ｇ、および（±）−７−（３，５，６−トリメチル−
１，４−ベンゾキノン−２−イル）−７−フェニルヘプ
タン酸６０ｇを用い、実施例１と同様に操作することに
より、３種類の細粒を得た。
【００７８】実験例３ 実施例１０〜１２で得た３種類の細粒の溶出率をそれぞ
れ測定した。溶出率の測定は、第十一改定日本薬局方の
溶出試験法第２法（パドル法）に準じて、パドル回転数
１００rpm で行い、経時的にサンプリングし、濾過した
液の吸光度より溶出率を算出した。結果を表３に示す。
【００７９】
【表３】 上記結果より、ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ
を変化させることにより、細粒からの薬物の溶出速度を
任意に調整できた。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年７月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３７】比較的融点の低い医薬（例えば、融点が約
０〜１２０℃、好ましくは約４０〜１２０℃程度）とし
ては、例えば、硝酸イソソルバイド、ケトプロフェン、
シクランデレート、イデベノン［すなわち、６−（１０
−ヒドロキシデシル）−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ベンゾキノン］などが挙げられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６７】得られた細粒において、２，２′−［（２
−アミノエチル）イミノ］ジエタノール ビス（ブチル
カルバメート）ジハイドロクロライドは安定性に優れて
いた。 実施例９ ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセライド（阪本薬品
工業（株）製、商品名ＰＳ−３１０）４９８ｇに、ステ
アリン酸モノ（テトラ）グリセライド（阪本薬品工業
（株）製、商品名ＭＳ−３１０）４９８ｇ及びイデベノ
ン、すなわち６−（１０−ヒドロキシデシル）−２，３
−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン４ｇ
を添加して、９０℃に加温、溶解し、３０００rpmで回
転している直径１５cmのアルミ製ディスクに２０ｇ／分
の速度で滴下し、６０／８０Ｍの薬物を含む球形のポリ
グリセリン脂肪酸エステルを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｊ 7329−4Ｃ Ｂ０１Ｊ 2/28 2102−4Ｇ // Ｃ１１Ｂ 15/00 2115−4Ｈ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン
    脂肪酸エステルと、粉体とを加熱・流動させて得られる
    粒状物。
  2. 【請求項２】 ポリグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢ
    （Hydrophile-lipophile balance）が、１〜２２である
    請求項１記載の粒状物。
  3. 【請求項３】 粒状ポリグリセリン脂肪酸エステルが球
    状である請求項１記載の粒状物。
  4. 【請求項４】 粉体が、少なくとも薬物活性成分を含む
    請求項１記載の粒状物。
  5. 【請求項５】 粉体が、薬物活性成分である請求項１記
    載の粒状物。
  6. 【請求項６】 融点４０〜８０℃の粒状ポリグリセリン
    脂肪酸エステルと粉体とを浮遊させて流動層を形成する
    と共に、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点近傍
    の温度で加熱・流動させて造粒し、冷却する粒状物の製
    造方法。
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