DE69828527T2 - Polyethylenglycol-matrixpellets für fettige, ölige oder klebrige arzneistoffe - Google Patents

Polyethylenglycol-matrixpellets für fettige, ölige oder klebrige arzneistoffe Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Dosierungsform, umfassend feste Polymer-Matrixpellets zur oralen Verabreichung, die beträchtliche Mengen fettige, ölige oder klebrige (fettige/ölige/klebrige) Substanzen und einen pharmazeutischen Wirkstoff und alternativ beträchtliche Mengen fettige, ölige oder klebrige pharmazeutischen Wirkstoffe umfassen, und wobei die neue Dosierungsform ferner dadurch gekennzeichnet ist, dass sie schnelle Freisetzungseigenschaften besitzt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Auf vielen therapeutischen Gebieten entstand die Notwendigkeit, Absorptionsverstärker (z.B. Glycerinester zur gesteigerten Absorption von Heparin oder Heparinfragmenten oder -derivaten, wie in WO 95/00152 an Pharmacia beschrieben), Solubilisierungsmittel (wie polyethoxylierte hydrierte Rizinusöle für Felodipin, wie in EP 0249587 an AB Hässle offenbart), Suspendierungsmittel (z.B. Sojabohnenöl oder fraktioniertes Kokosnussöl für 1,2,4-Benzotriazinoxid, wie im US-Patent 5,597,582 an Sanofi offenbart) oder dergleichen in die Dosierungsformen zur Arzneimittelverabreichung einzubringen.
  • In vielen Fällen sind die vorstehenden Substanzen fettige, klebrige oder ölige Produkte. Es ist seit langem bekannt, dass das Einbringen großer Mengen solcher Substanzen in pharmazeutische Dosierungsformen technische Probleme verursacht. Ein Problem ist, pharmazeutisch annehmbare trockene Materialien zu erhalten, die leicht handzuhaben und als solche bei späteren Verfahrensschritten einsetzbar sind.
  • Frühere Wege, das Problem zu umgehen, umfassen das Füllen der fettigen, öligen oder klebrigen Substanzen als solche in Gelatineweichkapseln, wie beispielsweise in US 5 589 455 (Han Mi Pharm.) beschrieben, wobei ein Konzentrat für eine Gelatineweichkapselfüllung, das ein Cyclosporin und eine ölige Komponente zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit umfasst, offenbart ist.
  • Viele Forscher haben im Lauf der Jahre den Vorteil der Verwendung vieler kleiner Pellets (Mehrfacheinheit) als Dosierungsform im Hinblick auf ihr Verhalten in vivo, insbesondere im Hinblick auf ihre Magenentleerungseigenschaften, beschrieben, siehe zum Beispiel Bogentoft et al., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351–5. Auch z.B. Edgar et al. beschreiben Vorteile, die bei Verwendung einer großen Anzahl Pellets verglichen mit einer Einfacheinheit erhalten werden, siehe Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251–60. Es wird auch angenommen, dass die Risiken einer lokalen Reizung und einer Akkumulation mehrerer Dosen aufgrund einer Verengung im Nahrungsaufnahmekanal verringert sind, siehe McMahon F. G. et al. in The Lancet, 1982, 13. Nov., 1059–61.
  • Die Verwendung von komplizierter Koazervierungsmikroeinkapselung ist eine Weise, das Problem in Übereinstimmung mit den vorstehenden Befunden zu umgehen. Dieses Verfahren ist von Jizomoto et al. in Pharmaceutical Research Bd. 10, Nr. 8, 1115–22 beschrieben worden. Das Verfahren, das die Bildung einer umgebenden Beschichtung umfasst, die aus zwei entgegengesetzt geladenen Polymeren besteht, die einen ungeladenen Komplex bilden, geht oft mit technischen Problemen einher, z.B. hinsichtlich Maßstabsvergrößerung, Entfernung von restlichen Reagenzien, wie Härtungsmitteln (z.B. Glutaraldehyd) und Lösungsmitteln (z.B. Isopropanol). Das Verfahren kann aufgrund vieler und komplizierter Verfahrensschritte, die u.a. durch die Notwenigkeit von pH-Einstellung, die Notwenigkeit der Zugabe von Antihaftmitteln, die Notwendigkeit eines Teilchentrennungsschritts und die Notwendigkeit von Lösungsmittelentfernung und durch Umweltüberlegungen bezüglich der Handhabung von Lösungsmitteln usw. notwendig werden, auch teuer sein.
  • Bei Verabreichung eines Wirkstoffs zusammen mit Absorptionsverstärkern wurde früher vorgeschlagen, den öligen Verstärker oder in Öl gelösten Verstärker zusammen mit Arzneistoff in Gelatineweichkapseln zu füllen, beispielsweise von Adusumilli et al. in US 5,595,758 .
  • Eine andere, ausgefeiltere Weise wurde vorgeschlagen, indem die Dosierungsformen derart gestaltet werden, dass Formulierungen mit einer synchronisierten kontrollierten Freisetzung, d.h. einer andauernden Freisetzung, erhalten werden, um zu gewährleisten, dass zwei Komponenten an der Absorptionsstelle zum richtigen Zeitpunkt, d.h. etwa gleichzeitig, eintreffen. Siehe beispielsweise Rubinstein et al. in WO 95/34294 (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P. C.), wobei ein abbaubares Hydrogel verwendet wird, das als andauerndes orales Verabreichungssystem dient, das kleine Arzneistoff- und Verstärkerportionen zum gleichen Zeitpunkt während einer längeren Zeitspanne freisetzt.
  • EP-A-0317 780 offenbart ein Verabreichungssystem mit andauernder (kontrollierter) Freisetzung für substituierte Dihydropyridin-Calciumkanalblocker.
  • EP-A-0557 670 offenbart Gelatinekapseln, die Pellets aus Polyethylenglycol 200 und Minocyclin-HCl umfassen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Man hat jetzt gefunden, dass ein Arzneistoffverabreichungssystem zur oralen Verabreichung in fester trockener Form von (einer) fettigen, öligen oder klebrigen (nachstehend f/ö/k) Substanz(en) und von (eines) pharmazeutischen Wirkstoff(s/en) oder von (eines) pharmazeutischen Wirkstoff(s/en), der/die selbst f/ö/k ist/sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es eine Mehrzahl fester Polymer-Matrixkugeln aufweist, die beträchtliche Mengen f/ö/k-Substanzen umfassen, und schnelle Freisetzungseigenschaften besitzt, die Nachteile in Verbindung mit früheren Systemen überwinden kann und (wenn anwendbar) die gleichzeitige Verabreichung von zwei Komponenten erleichtern kann.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung das Prinzip einer neuen Dosierungsform für das Einbringen von f/ö/k-Materialien und/oder das Einbringen pharmazeutischer Wirkstoffe in Teilchen kleiner bis mittlerer Größe bereit, die leicht handzuhaben sind. Die Erfindung liefert auch die Möglichkeit, daraus Mehrfacheinheit-Dosierungssysteme herzustellen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft den Ansatz der schnellen Freisetzung, der gewährleistet, dass Arzneistoff und Absorptionsverstärker/Löslichkeitsverstärker an die gewünschte Stelle gleichzeitig und in so hoher Konzentration wie möglich verabreicht werden und dass ein besserer Konzentrationsgradient erzielt wird, was zu hoher Antriebskraft führt und die Möglichkeiten der Arzneistoffabsorption verstärkt. Dies wird durch Verwendung fester, leicht löslicher Polymere aus Polyethylenglycol erreicht, die sich im Gastrointestinalsystem an der gewünschten Stelle schnell lösen.
  • Ein Merkmal der Erfindung ist ferner, dass ein beträchtlicher Gehalt der fettigen, öligen oder klebrigen Materialien in den hergestellten Partikeln erhalten wird, so dass lokal hohe Konzentrationen in vivo gewährleistet sind.
  • Durch Umwandeln des verwendeten Polymers vom festen in den flüssigen Zustand ist es möglich, Arzneistoff und Verstärker darin zu emulgieren oder zu suspendieren. Nach diesem Verfahren wird ein geeignetes Aliquot der Emulsion/Suspension abgetrennt und wieder in den festen Zustand überführt. Dies erfolgt mit allen Aliquoten, so dass die Überführung des gesamten Materials in den festen Zustand gewährleistet ist. Wenn nötig, können die Emulsionen durch Zugabe von Tensiden stabilisiert werden.
  • Da schnelle Freisetzung erforderlich ist, liegt jegliche chemische Behandlung der Polymere mit Härtungsmitteln außerhalb des Umfangs dieser Erfindung.
  • Man hat jetzt gefunden, dass die Nachteile, die gewöhnlich mit Partikeln einhergehen, in die f/ö/k-Materialien eingebracht worden sind, überwunden werden.
  • Die eingebrachten öligen Substanzen können pharmazeutische Wirkstoffe, Absorptionsverstärker oder Solubilisierungsmittel sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen, festen Polymer-Matrixkugeln zur oralen Verabreichung, die beträchtliche Mengen von (einem) pharmazeutischen f/ö/k-Wirkstoff(s/en) oder von (einem) pharmazeutischen Wirkstoff(s/en) (f/ö/k oder nicht) plus diese f/ö/k-Substanzen umfassen, mit schnellen Freisetzungseigenschaften werden in dieser Patentanmeldung als schnelle Freisetzungseigenschaften besitzend betrachtet, wenn sie bei einem In-vitro-Lösungstest nicht weniger als 60% w/w (vorzugsweise 70% w/w) pharmazeutischen Wirkstoff und f/ö/k-Substanz oder pharmazeutischen Wirkstoff, wenn der pharmazeutische Wirkstoff die f/ö/k-Substanz ist, innerhalb von 30 Minuten oder weniger freisetzen. Die Berechnung basiert auf wasserfreien Kugeln. Die Lösungsrate für die f/ö/k-Substanzen wird unter Verwendung der USP-Apparatur Nr. 2 (Paddel), die bei 100 U/min betrieben wird, bestimmt. Das Lösungsmedium hat eine Temperatur von 37 ± 0,5°C. Zudem besteht an die Menge und Art des Lösungsmediums die Anforderung, dass es für die gesamte zu testende Dosis eine nichtverzögerte homogene Verteilung freigesetzter f/ö/k-Substanz im Medium gewährleistet.
  • Für die in den Beispielen gezeigten spezifischen f/ö/k-Substanzen ist das in jedem Beispiel offenbarte Medium das geeignete.
  • Für die pharmazeutischen Wirkstoffe wird die Lösungsrate unter Verwendung der USP-Apparatur Nr. 2 (Paddel), die bei 100 U/min betrieben wird, bestimmt. Das Lösungsmedium hat eine Temperatur von 37 ± 0,5°C. Ferner besteht an die Menge und Art des Lösungsmediums die Anforderung, dass es für die gesamte zu testende Dosis eine nichtverzögerte homogene Verteilung des freigesetzten Arzneistoffs im Medium gewährleistet (Einsinkbedingungen).
  • Für die in den Beispielen gezeigten spezifischen pharmazeutischen Wirkstoffe ist das in jedem Beispiel offenbarte Medium das geeignete.
  • Es sollte beachtet werden, dass für ein und dieselbe Formulierung je nach den Eigenschaften der zu testenden Substanzen, d.h. ob eine f/ö/k-Substanz und ein pharmazeutischer Wirkstoff in der Formulierung vorliegen und je nachdem, welcher von diesen getestet werden soll, verschiedene Lösungsmedien gewählt werden können.
  • Um die gewünschten Handhabungseigenschaften zu erhalten, haben die festen Polymerkugeln, d.h. erfindungsgemäßen Partikel, eine kleine bis mittlere Größe, d.h. sie haben einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 mm bis 10 mm, vorzugsweise von 0,25 bis 3 mm. Die Form der Kugeln ist nicht auf eine sphärische Form beschränkt, die Kugeln können auch unregelmäßig geformt sein.
  • Als eine beträchtliche Menge. der erfindungsgemäßen fettigen, öligen und/oder klebrigen Substanz werden von 15% w/w bis zu 70% w/w, vorzugsweise 30% w/w bis 70% w/w, am stärksten bevorzugt 40% w/w bis 70% w/w, angesehen.
  • Der Rest des Arzneistoffverabreichungssystems umfasst Wirkstoff (wenn die fettige/ölige Substanz nicht selbst der Arzneistoff ist), Polymermatrixbildner und, wenn nötig, Tenside, Wasser und pharmazeutisch annehmbare Excipienten, wie z.B. pH-Puffer, Antioxidantien, Pigmente oder dergleichen.
  • Arzneistoffe mit einem Molekulargewicht unter 1000 Dalton, die gegenüber einer kürzeren Erwärmungsperiode bis zu maximal 60–70° beständig sind, werden als bei der Erfindung verwendbar betrachtet und können beispielhaft durch Thrombin-hemmende Peptidarzneistoffe und Dihydropyridinverbindungen dargestellt werden, sind aber nicht darauf beschränkt. Bestimmte Beispiele für Arzneistoffe sind Melagatran, Inogatran, Alendronat, Felodipin, Nifedipin und Almokalant.
  • Bei der Erfindung wirksame Polymermaterialien sind feste, wasserlösliche Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 (PEG 4000) bis zu 100000 (Polyox N-10), vorzugsweise von 6000 bis zu 20000.
  • Als alleinige Matrixbildner wirkende Polymermaterialien sind Polyethylenglycol-Polymere, die derart bezeichnet sind, dass ihr Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis zu 20000 liegt, wobei der Anfangs- und der Endwert eingeschlossen sind. Nichtausschließliche Beispiele aus dieser Gruppe sind PEG 4000, PEG 6000 und Carbowax 20M.
  • Wenn berücksichtigt wird, dass die gewünschten schnellen Freisetzungseigenschaften beibehalten werden, ist es ebenfalls möglich, Gemische von Polyethylenglycol-Polymeren mit unterschiedlichen Molekulargewichten als Matrixbildner zu verwenden. In diesem Fall kann die Erfindung mit Polymeren durchgeführt werden, die derart bezeichnet sind, dass ihr Molekulargewicht im Bereich von 4000 bis zu 100000 liegt, wobei der Anfangs- und der Endwert eingeschlossen sind.
  • Um mechanische Eigenschaften und/oder die Freisetzungseigenschaften der Matrixformulierung zu modifizieren, kann es angemessen sein, sogar einige flüssige Polyethylenglycole in ein Gemisch mit festen einzubringen, vorausgesetzt dass dies in solchen Anteilen erfolgt, dass die erhaltenen Matrixkugeln fest werden. In solchen Fällen kann die Erfindung mit Polymeren durchgeführt werden, die so bezeichnet sind, dass ihr Molekulargewicht im Bereich von 400 bis zu 100000 liegt, wobei der Anfangs- und der Endwert eingeschlossen sind. Nichtausschließliche Beispiele aus dieser Gruppe sind PEG 400 und Polyox WSR N-10.
  • Beispiele für Tenside sind, sind aber nicht beschränkt auf polyoxyethylenierte Sorbitanester (z.B. Tweens), Sorbitanester (z.B. Spans), Polyoxyethylenester (Myrjs, einige Arlatone) polyoxyethylenierte hydrierte Rizinusöle (Cremophore), Natriumlaurylsulfat.
  • Herstellung von Matrixkugeln
  • Zuerst wird eine Umwandlung des Polymers vom festen in den flüssigen Zustand durchgeführt, die allein durch thermisch Behandlung (z.B. Polyethylenglycol) oder durch Zugabe schmelzpunktsenkender Verbindungen und anschließende thermische Behandlung erzielt werden kann. Manchmal ist die Zugabe von Tensiden nützlich, und sie können unter allen pharmazeutisch annehmbaren Tensiden ausgewählt werden, solange die Auswahl der Menge und der Verbindung die erforderlichen Lösungseigenschaften nicht beeinflusst. Die ölige Verbindung wird zugegeben und emulgiert. Der Arzneistoff (wenn er nicht die ölige Verbindung ist) kann entweder zur Ölphase oder zur schmelzflüssigen Polymerphase oder einer Kombination davon zugegeben und gelöst oder dispergiert werden. Nach Rühren können geeignete Aliquote der Suspensionen/Emul-sionen durch mehrere Techniken, wie Tropfen, Sprühen, Verwendung von Zentrifugalkrafttechniken mit rotierenden Platten oder Düsen, hergestellt werden (Goodwin J. T., Sommerville G. R., Chem. Technol. 74; Bd. 4 (10); S. 623–626).
  • Durch die Auswahl der verwendeten Betriebsausrüstung und Verfahrensvariablen wird die erhalten Tropfengröße (Aliquotgröße) und damit die Größe der später erhaltenen erstarrten (und getrockneten, wenn gewünscht und anwendbar) Partikel kontrolliert.
  • Die Umwandlungen der Polymeremulsions/suspensions-aliquote/-tröpfchen vom flüssigen in den festen Zustand erfolgt gewöhnlich durch Erstarren und kann in einem Nicht-Lösungsmittel-Fluidisationsmittel, d.h. in Nicht-Lösungsmittel-Gasen oder -Flüssigkeiten, erzielt werden. Das Erstarren kann auch auf einem Pulverbett erfolgen.
  • Nach dem Erstarren kann Trocknen durchgeführt werden, wenn gewünscht und anwendbar.
  • Als Fluidisationsmittel verwendbare Gase umfassen Luft, Stickstoff, Helium oder andere inerte Gase. Wenn eine schnelle Erstarrungswirkung gewünscht ist, können die verwendeten Gase, zu Flüssigkeiten abgekühlt, verwendet werden, z.B. flüssiger Stickstoff.
  • Verwendbare Flüssigkeiten hängen von ihren Löslichkeitseigenschaften ab, die allgemeine Anforderung ist, dass sie das Polymer oder beliebige beträchtliche Mengen der in die Ausführungsform eingebrachten Verbindungen nicht lösen sollte. Als nicht immer gültiges Beispiel kann man flüssiges Paraffinöl nennen. Dies bedeutet, dass die verwendbaren Flüssigkeiten für jede neue Ausführungsform der Erfindung sorgfältig ausgewählt werden müssen.
  • Als Pulver für das Pulverbetttropfen können diejenigen verwendet werden, die sich in der darauf getropften Emulsion/Suspension nicht lösen oder in denen die Emulsion/Suspension nicht absorbiert wird und die die Freisetzungsrateneigenschaften der gebildeten Partikel nicht beeinflussen. Ein genanntes Beispiel ist Maisstärke, Kartoffelstärke, Natriumaluminiumsilikat, Talk, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Calciumphosphat, Natriumstärkeglycolat.
  • Arbeitsbeispiele Beispiel 1 Kugeln aus Polyethylenglycol 6000, die Felodipin und Cremophor® RH40 enthalten. Der Gehalt an Cremophor® RH40 betrug 51% w/w, bezogen auf das Trockengewicht.
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Polyethylenglycol wurde in einem Becher bei einer Temp. zwischen 50–60°C geschmolzen.
  • In einem getrennten Becher wurde die cremige, klebrige Substanz Cremophor® RH40 erhitzt, um Verflüssigung zu erzielen. Ein magnetischer teflonbeschichteter Rührer wurde in den Becher gegeben. Dieser wurde auf eine Platte mit Erhitzungs- und Rührkontrolle gestellt. Felodipin wurde unter schwachem Rühren im verflüssigten Cremophor® gelöst.
  • Geschmolzenes Polyethylenglycol wurde in den Becher, der Cremophor® RH40 und Felodipin enthielt, gegossen. Nach Rühren wurde das gebildete geschmolzene Gemisch auf ein Bett aus Maisstärkepulver getröpfelt und zur Erstarrung belassen, bis es ausgehärtet war.
  • Das Pulverbett mit erstarrten Kugeln wurde auf ein 0,7-mm-Sieb überführt, und die Maisstärke wurde von den Kugeln abgetrennt.
  • Die gesammelten Kugeln wurden unter Verwendung der USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (Paddel), die bei 100 U/min betrieben wurde, auf das Lösen von Felodipin analysiert. Das verwendete Lösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C war Phosphatpuffer pH 6,5, der 0,4 Prozent Cetyltrimethylammoniumbromid enthielt. Die Menge an freigesetztem Felodipin wurde mittels UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 30 Minuten betrug die gelöste Felodipinmenge 95% (als Durchschnitt, n = 3) des gefundenen Gehaltes. Die Partikel wurden während des Lösens visuell beobachtet, und nach 20 min waren die Partikel vollständig gelöst (was zeigt, dass Cremophor® RH40 vollständig gelöst wurde).
  • Beispiel 2 Kugeln aus Polyethylenglycol 6000 und Polyethylenglycol 400, die Felodipin und Cremophor® RH40 enthielten. Der Gehalt an Cremophor® RH40 betrug 41% w/w, bezogen auf das Trockengewicht.
    Figure 00110001
  • Polyethylenglycol 6000 wird in einem Becher bei einer Temp. zwischen 50–60°C geschmolzen, und Polyethylenglycol 400 wird zugegeben.
  • In einem getrennten Becher wird die cremige, klebrige Substanz Cremophor® RH40 erhitzt, um Verflüssigung zu erzielen. Ein magnetischer teflonbeschichteter Rührer wird in den Becher gegeben. Dieser wird auf eine Platte mit Erhitzungs- und Rührkontrolle gestellt. Felodipin wird unter schwachem Rühren im verflüssigten Cremophor® gelöst.
  • Das geschmolzene Gemisch von Polyethylenglycolen wird in den Becher, der Cremophor® RH40 und Felodipin enthält, gegossen. Nach Rühren wird das gebildete geschmolzene Gemisch auf ein Bett aus Maisstärkepulver getröpfelt und zur Erstarrung belassen, bis es ausgehärtet ist.
  • Das Pulverbett mit erstarrten Kugeln wird auf ein 0,7-mm-Sieb überführt, und die Maisstärke wird von den Kugeln abgetrennt.
  • Beispiel 3 Kugeln aus Polyethylenglycol 6000, die Melagatran und Alkoline® MCM enthalten. Der Gehalt an Alkoline® MCM betrug 43% w/w, bezogen auf das Trockengewicht.
    Figure 00110002
  • Die Komponenten wurden zusammen geschmolzen, während sie mit einem magnetischen teflonbeschichteten Rührer auf einer Platte mit Erhitzungs- und Rührkontrolle gerührt wurden.
  • Nach dem Schmelzen wurde die Masse auf ein Bett aus Maisstärkepulver getröpfelt und zur Erstarrung belassen.
  • Nach etwa 30 Minuten wurde das Pulverbett mit erstarrten Kugeln auf ein 0,5-mm-Sieb überführt, und die Maisstärke wurde von den Kugeln abgetrennt.
  • Die gesammelten Kugeln wurden unter Verwendung einer USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (Paddel), die bei 100 U/min betrieben wurde, hinsichtlich des Lösens von Alkoline® MCM und Melagatran analysiert. Das verwendete Lösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C war Phosphatpuffer pH 6,8 mit Zugaben von 2 mM Lecithin und 5 mM Taurocholat, um die Probenaufnahme homogen zu machen. Die Probenkomponenten wurden durch Flüssigkeitschromato-graphie getrennt. Die Menge an freigesetztem Alkoline® wurde unter Verwendung eines Lichtstreuungsdetektors bestimmt, und die Menge an freigesetztem Melagatran wurde mittels UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 30 Minuten betrug die gelöste Menge Alkoline® 71% (als Durchschnitt, n = 2) des gefundenen Gehaltes. Die nach 30 Minuten gelöste Melagatranmenge betrug 97% (als Durchschnitt, n = 2) des gefundenen Gehaltes.
  • Beispiel 4 Kugeln aus Polyethylenglycol 6000 mit 48% w/w Almokalant, bezogen auf das Trockengewicht.
    Figure 00120001
  • Polyethylenglycol wurde in einem Becher bei einer Temp. zwischen 50–60°C geschmolzen.
  • Das geschmolzene Polyethylen wurde in einen Becher gegossen, der Almokalant enthielt. Nach Rühren wurde das gebildete geschmolzene Gemisch auf ein Bett aus Maisstärkepulver getröpfelt und zur Erstarrung belassen, bis es ausgehärtet war.
  • Das Pulverbett mit erstarrten Kugeln wurde auf ein 1,0-mm-Sieb überführt, und die Maisstärke wurde von den Kugeln abgetrennt.
  • Die gesammelten Kugeln wurden unter Verwendung einer USP-Lösungsapparatur Nr. 2 (Paddel), die bei 100 U/min betrieben wurde, hinsichtlich des Lösens von Almokalant analysiert. Das verwendete Lösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C war Phosphatpuffer pH 6,8. Die Menge an freigesetztem Almokalant wurde mittels UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 30 Minuten betrug die gelöste Almokalantmenge 74% (als Durchschnitt, n = 2) des gefundenen Gehaltes.
  • Beispiel 5
  • Im Beispiel 1 erhaltene Kugeln wurden in Gelatinehartkapseln der Größe 3 gefüllt. Jede Kapsel wurde mit 0,15 g Kugeln gefüllt. Dies entspricht einem Kapselgehalt von 5 mg Felodipin.

Claims (14)

  1. Trockene, feste Arzneistoffverabreichungszusammensetzung, die folgendes umfasst: (i) mindestens eine fettige, ölige oder klebrige Substanz und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff oder (ii) mindestens einen fettigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung die Form einer Mehrzahl von Kügelchen hat, die eine Polymermatrix enthalten, welche aus einem Polyethylenglycol oder einem Gemisch von Polyethylenglycolen mit Molekulargewichten von 4000 bis 100000 besteht, und die bei Umgebungstemperatur fest sind, wobei die Zusammensetzung schnelle Freisetzungseigenschaften besitzt und von 15 Gew.-% bis 70 Gew.-% der Komponenten (i) oder (ii) enthält.
  2. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix aus Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 4000 bis 20000 besteht.
  3. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Polymermatrix aus einem Gemisch von Polyethylenglycolen mit Molekulargewichten von 400 bis 100000 besteht, vorausgesetzt dass sie in solchen Anteilen vorliegen, dass die erhaltenen Matrixkügelchen bei Umgebungstemperatur fest werden.
  4. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Polymermatrixkügelchen eine Teilchengröße von 0,1 bis 10 mm besitzen.
  5. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Polymermatrixkügelchen eine Teilchengröße von 0,25 bis 3 mm besitzen.
  6. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Gehalt an der fettigen, öligen und/oder klebrigen Substanz im Bereich von 40% w/w bis 70% w/w liegt.
  7. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Molekulargewicht von weniger als 1000 Dalton besitzt.
  8. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Thrombin-hemmender Peptidarzneistoff ist.
  9. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff eine Dihydropyridinverbindung ist.
  10. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der pharmazeutische Wirkstoff Melagatran ist.
  11. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der pharmazeutische Wirkstoff Felodipin ist.
  12. Arzneistoffverabreichungszusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der pharmazeutische Wirkstoff Alendronat ist.
  13. Verfahren zur Herstellung einer trockenen, festen Arzneistoffverabreichungszusammensetzung, die folgendes umfasst: (i) mindestens eine fettige, ölige oder klebrige Substanz und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff oder (ii) mindestens einen fettigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff, gekennzeichnet durch das Umwandeln eines Polyethylenglycols oder eines Gemisches von Polyethylenglycolen mit Molekulargewichten von 4000 bis 100000, die bei Umgebungstemperatur fest sind und die Matrixkügelchen bilden, vom festen in den flüssigen Zustand, Zugeben von einer oder mehreren fettigen/öligen/klebrigen Substanzen und gegebenenfalls von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und Herstellen einer Emulsion/-Suspension aus dem erhaltenen Gemisch, wonach geeignete Aliquote/Tröpfchen der erhaltenen Polymeremulsion/-suspension in eine Mehrzahl von Kügelchen im festen Zustand umgewandelt werden.
  14. Verwendung einer Mehrzahl Kügelchen, die eine Polymermatrix enthalten, welche aus Polyethylenglycol oder einem Gemisch von Polyethylenglycolen mit Molekulargewichten von 4000 bis 100000 besteht, und die bei Umgebungstemperatur fest sind, wobei die Kügelchen 15 Gew.-% bis 70 Gew.-% einer Komponente enthalten, nämlich (i) mindestens eine fettige, ölige oder klebrige Substanz und mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff oder (ii) mindestens einen fettigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff, bei der Zubereitung einer trockenen, festen Arzneistoffverabreichungszusammensetzung mit schnellen Freisetzungseigenschaften.
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