JP2001524514A - 脂肪性、油性または粘着性薬剤物質のためのポリエチレングリコールマトリックスペレット - Google Patents

脂肪性、油性または粘着性薬剤物質のためのポリエチレングリコールマトリックスペレット

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ペル・ヨーハン・ルンドベルイ
アーダム・ロジンスキ
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Abstract

(57)【要約】 大量の脂肪性／油性／粘着性物質を含む複数の固形ポリマーマトリックスビーズを有し、さらに迅速な放出特性をもつことを特徴とする、脂肪性／油性／粘着性物質および医薬的に活性な物質、またはそれ自体が脂肪性／油性／粘着性である医薬的に活性な物質の固形乾燥形態の経口投与用薬物送達系、およびそのような脂肪性／油性／粘着性物質を含む固形ポリマーマトリックスビーズの製造方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、大量の脂肪性、油性または粘着性（脂肪性／油性／粘着性）物質お
よび医薬的に活性な物質、または別の選択肢として大量の脂肪性、油性または粘
着性の医薬的に活性な物質を含む、経口投与用の固形ポリマーマトリックスビー
ズを含む医薬剤形に関する。この新規な剤形はさらに迅速な放出特性を特徴とす
る。
【０００２】
【従来技術】
多くの治療領域で、吸収促進剤（例えばＷＯ ９５／００１５２号（Pharmacia
）に記載されたヘパリンもしくはヘパリンフラグメントまたはその誘導体の吸収
を高めるグリセロールエステル）、可溶化剤（例えば、ＥＰ ０２４９５８７号 （AB Haessle）で開示されたフェロジピンのためのポリエトキシル化水素添加ヒ
マシ油）、懸濁化剤（例えば米国特許５５９７５８２号（Sanofi）に開示された
１,２,４−ベンゾトリアジンオキシドのためのダイズ油または分画ココナッツ油
）などを薬物送達のために剤形に取り込むことが必要になってきた。
【０００３】 上記の物質は、多くの場合、脂肪性、粘着性、または油性物質である。大量の
そのような物質を医薬剤形に包含させる場合、技術的な問題が生じることはずい
ぶん前から知られていた。問題の１つは、取り扱いが容易で、そのまままたは後
の処理工程で用いることが容易な医薬的に許容できる乾燥材料を得ることであっ
た。 この問題を回避するための以前の方法は、例えば米国特許５５８９４５５号（
Han Mi Pharm.）に記載されたように脂肪性／油性／粘着性物質をそのまま軟質 ゼラチンカプセルに充填することを含む。ここでは、シクロスポリンおよび油成
分（生体利用性改善のため）を含む軟質ゼラチンカプセル充填用濃縮物が開示さ
れている。
【０００４】 ここ何年か多くの研究者らが、剤形として多数の小ペレット（多重ユニット）
を用いる利点を、in vivoでのそれらの動態に関して、特に胃で中身が出る特性 に関して報告してきた（例えばBogentoft et al, J. Clin. Pharmacol. 14：351
-5(1978）参照)。さらに、Edgarらは、単一ユニットと比較して多数のペレット を使用することによって得られる利点を報告している（Biopharmaceutics & Dru
g Disposition 5：251-60(1984）参照）。局所の炎症のリスクおよび消化管の狭
窄による数回の投与量の蓄積もまた減少すると考えられている（F.G. McMahon e
t al. The Lancet, Nov.13：1059-61(1982)）。
【０００５】 複合コアセルベーションによる微小カプセル封入の使用は、上記の発見と一致
する問題解決のための方法の１つである。この方法は、Jizomotoらが報告した（
Pharmaceutical Research, 10(8)：1115-22）。電荷をもたない複合体を形成す る相反する電荷をもつ２つのポリマーから成る周囲被覆層を形成することを含む
この方法は、しばしば技術的問題、例えばスケールアップに関する問題、硬化剤
のような残留試薬（例えばグルタルアルデヒド）および溶媒（例えばイソプロパ
ノール）の除去に関する問題を伴う。この方法はまた、特にpH調整の必要性、抗
粘着剤の添加の必要性、粒子分離工程の必要性、並びに溶媒除去および溶媒の取
り扱いに関する環境上の配慮の必要性などによって必要となる多くの複雑な処理
工程のために高価でもある。
【０００６】 活性な薬物を吸収促進剤ととも投与する場合、油性の促進剤または油に溶解し
た促進剤を軟質ゼラチンカプセルに薬物とともに充填することが以前に提唱され
た（米国特許第５５９５７５８号（Adusumilli et al))。
【０００７】 また別の複雑な方法では、制御された同時放出（すなわち徐放性放出）を有す
るように剤形（２種の成分が適切な時間、すなわちほぼ同時に吸収部位に到達す
るようにした製剤）をデザインすることが提唱された。例えば、ＷＯ ９５／３ ４２９４号（Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C.)のRubinsteinらを参照
されたい。この文献では、侵食性ヒドロゲルが徐放性経口送達系として用いられ
、長期間同時に少量の薬物と促進剤が放出される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
大量の脂肪性、油性または粘着性（以下ではｇ／ｏ／ｓ）物質を含む複数の固
形ポリマーマトリックスビーズを有し、さらに迅速な放出特性をもつことを特徴
とする、ｇ／ｏ／ｓ物質および医薬的に活性な物質の、またはそれ自体がｇ／ｏ
／ｓである医薬的に活性な物質の固形乾燥形態の経口投与用薬物送達系は、これ
までの系に付随する欠点を克服し、（適用できる場合には）２つの成分の同時投
与を促進できることが見出された。 したがって、本発明は、取り扱いが容易である小さなサイズから中等度のサイ
ズまでの粒子中にｇ／ｏ／ｓ材料を取り込み、および／または医薬的に活性な物
質を包含させるための新規な剤形理論を提供する。本発明はまた、その多重単位
投与系の製造を可能にする。
【０００９】 本発明は迅速な放出手段を目的とし、この迅速な放出は、薬物および吸収促進
剤／可溶化促進剤が同時におよび可能なかぎり高濃度で所望部位に送達され、高
い駆動力を与えて薬物吸収性を強化するより良好な濃度勾配を達成することを確
実にする。これは、容易に溶解できるポリエチレングリコールの固形ポリマーを
用いることによって達成される。このポリマーは、胃腸系の所望の位置で迅速に
溶解する。 本発明のまた別の特徴は、生成粒子中に大量の脂肪性、油性または粘着性材料
を含有し、in vivoで局所的な高濃度を確実にすることである。
【００１０】 使用ポリマーを固体状から液状に変換することによって、薬物と促進剤をポリ
マー中に乳化または懸濁させることができる。この工程の後で、適当な部分量の
乳濁液／懸濁液を分離し、さらに固体状に戻す。この工程は、適当な部分量ずつ
全ての材料を固体状に変換するまで実施される。必要な場合には、乳濁液は界面
活性剤の添加によって安定化させることができる。
【００１１】 迅速な放出が必要とされるので、ポリマーを硬化剤によって化学的に処理する
ことはいずれも本発明の範囲ではない。 今般、その中にｇ／ｏ／ｓ物質を取り込ませた粒子に通常付随する短所は克服
できたことが明らかになった。 取り込まれた油性物質は、医薬的に活性な薬剤、吸収促進剤または可溶化剤で
あるが、ただしこれらに限定されない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本出願では、大量のｇ／ｏ／ｓ医薬活性物質または医薬活性物質（ｇ／ｏ／ｓ
であるか（またはそうでない）に加えてそのようなｇ／ｏ／ｓ物質を含み、迅速
な放出特性をもつ本発明の医薬固形ポリマーマトリックスビーズは、in vitro溶
解検査を用いたとき、６０％ｗ／ｗ（好ましくは７０％ｗ／ｗ）を下らない医薬
活性物質およびｇ／ｏ／ｓ物質を、または医薬活性物質がｇ／ｏ／ｓ物質である
場合は３０分以内またはそれより短い時間で放出する、迅速な放出特性を有する
と考えられる。この計算は無水ビーズを基準にしている。ｇ／ｏ／ｓ物質の場合
は、溶解速度は、１００rpmで作動させたＵＳＰ装置No.２（パドル式）を用いて
求められる。溶解媒体の温度は３７±０.５℃である。さらに、全検査薬剤から 放出されるｇ／ｏ／ｓ物質が遅滞なく媒体中に分布できるように溶解媒体の量お
よび工夫が要求される。
【００１３】 実施例で示す具体的なｇ／ｏ／ｓ物質の場合、各実施例で開示した媒体は適当
なものである。 医薬的に活性な物質の場合、溶解速度は、１００rpmで作動させたＵＳＰ装置N
o.２（パドル式）を用いて求める。溶解媒体の温度は３７±０.５℃である。さ らに、全検査薬剤から放出されるｇ／ｏ／ｓ物質が遅滞なく媒体中に均質に分布
できるように溶解媒体の量および工夫が要求される（自然沈降条件）。
【００１４】 実施例で示す具体的な医薬的に活性な物質の場合、各実施例で開示した媒体は
適当なものである。 被験物質の特性に応じて、すなわち製剤中にｇ／ｏ／ｓ物質および医薬的に
活性な物質が存在する場合、これらのうちのどれを検査するかによって、同じ物
質および製剤であっても、異なる溶解媒体が選択されることは留意されるべきで
ある。
【００１５】 所望の取り扱い特性を得るために、固形ポリマービーズ、すなわち本発明の粒
子は小さなサイズから中等度のサイズで、平均粒子径が０.１mmから１０mm、好 ましくは０.２５から３mmである。ビーズの形状は球形に限定されず、不規則形 状でもよい。 本発明の脂肪性、油性および／または粘着性物質について大量とは、１５％ｗ
／ｗから７０％ｗ／ｗまで、好ましくは３０％ｗ／ｗから７０％ｗ／ｗまで、最
も好ましくは４０％ｗ／ｗから７０％ｗ／ｗまでと考える。
【００１６】 薬物送達系の残余部は、活性薬物（脂肪性／油性物質がそれ自体薬物でない場
合）、ポリマーマトリックス形成物質、および必要な場合は界面活性剤、水、お
よび医薬的に許容できる賦形剤（例えばpH緩衝剤、抗酸化剤、顔料など）を含む
。 分子量が１０００ダルトン未満で、最高６０〜７０℃までの短時間加熱に耐え
うる薬物は本発明で有用であり、例を挙げればトロンビン阻害ペプチド薬物およ
びジヒドロピリジン化合物があるが、ただしこれらに限定されない。薬物の具体
例を挙げればメラガトラン、イノガトラン、アレンドロネート、フェロジピン、
ニフェジピンおよびアルモカラントである。
【００１７】 本発明で機能するポリマー物質は固形で水溶性のポリエチレングリコールであ
り、平均分子量が４０００（ＰＥＧ４０００）から１０００００（Polyox Ｎ− １０）まで、好ましくは６０００から２００００までである。 単独マトリックス形成物質として機能するポリマー物質は、分子量が４０００
から２００００まで（最小値および最大値を含む）の範囲をもつとされるポリエ
チレングリコールポリマーである。このグループの非限定例を挙げればＰＥＧ４
０００、ＰＥＧ６０００およびCarbowax ２０Ｍである。
【００１８】 所望の迅速な放出特性の維持を考慮する場合は、マトリックス形成物質として
異なる分子量のポリエチレングリコールポリマーの混合物を使用することもでき
る。この場合には、４０００から１０００００までの（最小値および最大値を含
む）範囲の分子量をもつとされるポリマーを用いて本発明を実施できる。
【００１９】 機械的特性を改変するために、および／またはマトリックス製剤の放出特性を
改変するためにいくらかの液状ポリエチレングリコールを固形ポリエチレングリ
コールを含む混合物に加えてもよいが、ただし、得られるマトリックスビーズが
固形になるような割合であることを条件とする。このような事例では、本発明は
、分子量が４００から１０００００（最小値および最大値を含む）までとされる
ポリマーを用いて実施できる。このグループの非限定例はＰＥＧ４００およびPo
lyox ＷＳＲＮ−１０である。
【００２０】 界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル（例えばTween ）、ソルビタンエステル（例えばSpan）、ポリオキシエチレンエステル（Myrj、
いくつかのArlatone)、ポリオキシエチレン化水素添加ヒマシ油（Cremophor）、
ラウリル硫酸ナトリウムであるが、ただしこれらに限定されない。
【００２１】 マトリックスビーズの調製： 先ず初めにポリマーを固体状から液状に転換させる。これは、温度処理のみに
よるか（例えばポリエチレングリコール）、または融点降下化合物を添加しその
後で熱処理して実施してもよい。時には界面活性剤の添加が有益であり、要求さ
れる溶解特性が選択された量および化合物によって影響されないかぎり、医薬的
に許容できる任意の界面活性剤から選択できる。油性化合物を添加し乳化する。
薬物（油性成分ではない場合）は、油相または融解ポリマー相またはその混合物
のいずれかに添加して溶解または分散できる。攪拌後、いくつかの技術（例えば
滴下、噴霧、回転板またはノズルを用いる遠心力技術）によって、適当な部分量
の懸濁剤／乳剤を得ることができる（J.T. Goodwin, G.R. Sommerville, Chem.
Technol. 74；vol. 4(10)；pp 623-626)。
【００２２】 使用装置の選択および用いる工程変数によって、得られるドロップサイズ（部
分量サイズ）は制御され、したがってその後に得られる凝結（さらに所望されそ
れが適用可能な場合には乾燥される）粒子のサイズを制御することができる。
【００２３】 ポリマー乳剤／懸濁剤の部分量／小滴の液状から固体状への転換は通常凝結に
よって達成できるが、さらに非溶剤液化媒体中、すなわち非溶剤ガスまたは液中
で実施してもよい。凝結は粉粒床で実施してもよい。
【００２４】 凝結させた後、所望されそれが適用可能な場合には乾燥を実施してもよい。 液化媒体として使用可能なガスには、空気、窒素、ヘリウム、または他の不活
性ガスが含まれる。迅速な凝結作用を所望する場合は、使用するガスを液化冷却
して用いることができる（例えば液化窒素）。 液体はそれらの可溶性にしたがって用いることができるが、一般的に要求され
ることは、それがポリマーまたは実施態様に含まれる化合物の少なからぬ量を溶
解させないことである。一般的に用いられる例ではないが、液体パラフィン油も
用いることができる。使用する液体については、本発明の新規な各実施態様につ
いて注意深く選択する必要がある。
【００２５】 粉末床滴下のための粉末として、滴下される乳剤／懸濁剤に溶解せず、また乳
剤／懸濁剤が吸着せず、さらに生成される粒子の放出速度特性が影響を受けない
ものが選択される。例えば、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、ケイ酸アルミニウ
ムナトリウム、タルク、架橋ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、グリコ
ール酸ナトリウム澱粉である。
【００２６】
【実施例】
実施例 １ フェロジピンおよびCremophor（登録商標）ＲＨ４０を含むポリエチレングリ コール６０００ビーズ。Cremophor（登録商標）ＲＨ４０の含有量は、乾燥基準 で５１％ｗ／ｗであった。 フェロジピン ０.３２ｇ Cremophor（登録商標）ＲＨ４０ ４.４３ｇ ポリエチレングリコール６０００ 約４.０ｇ
【００２７】 ポリエチレングリコールを５０〜６０℃の温度でビーカーで融解した。別のビ
ーカーで、クリーム状の粘着性物質Cremophor（登録商標）ＲＨ４０を加熱して 液化させた。テフロン被覆磁気攪拌棒をビーカーに入れた。これを加熱および攪
拌制御付きプレートに置き、穏やかに攪拌しながらフェロジピンを液化Cremopho
r（登録商標）中で溶解させた。
【００２８】 融解したポリエチレングリコールをCremophor（登録商標）ＲＨ４０およびフ ェロジピンを入れたビーカーに注ぎ入れた。攪拌後、得られた融解混合物をトウ
モロコシ澱粉粉末床に滴下し、硬化するまで凝結させた。 凝結ビーズを含む粉末床を０.７mmの篩に移し、トウモロコシ澱粉をビーズか ら分離した。
【００２９】 １００rpmで作動させたＵＳＰ溶解装置No.２（パドル式）を用いて、フェロジ
ピンの溶解に関して採集したビーズを分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃
）は、０.４％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含むpH６.５のリン酸
緩衝液であった。放出されるフェロジピンの量はＵＶ分光測定法によって求めた
。 ３０分後の溶解フェロジピン量は得られた含有量の９５％（ｎ＝３の平均）で
あった。溶解時に粒子を目視により観察したが、２０分後に完全に溶解した（Cr
emophor（登録商標）ＲＨ４０の完全溶解を示す）。
【００３０】 実施例 ２ フェロジピンおよびCremophor（登録商標）ＲＨ４０を含むポリエチレングリ コール６０００およびポリエチレングリコール４００のビーズ。Cremophor（登 録商標）ＲＨ４０の含有量は、乾燥基準で４１％ｗ／ｗであった。 フェロジピン ０.３２ｇ Cremophor（登録商標）ＲＨ４０ ４.４３ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５.８ｇ ポリエチレングリコール４００ ０.２ｇ Polyox（登録商標）Ｎ−１０ ０.１ｇ
【００３１】 ポリエチレングリコール６０００を５０〜６０℃の温度でビーカーで融解し、
ポリエチレングリコール４００を添加する。 別のビーカーで、クリーム状の粘着性物質Cremophor（登録商標）ＲＨ４０を 加熱して液化させる。テフロン被覆磁気攪拌棒をビーカーに入れた。これを加熱
および攪拌制御付きプレートに置き、穏やかに攪拌しながらフェロジピンを液化
Cremophor（登録商標）中で溶解させる。
【００３２】 融解したポリエチレングリコールをCremophor（登録商標）ＲＨ４０およびフ ェロジピンを入れたビーカーに注ぎ入れる。攪拌後、得られた融解混合物をトウ
モロコシ澱粉粉末床に滴下し、硬化するまで凝結させる。 凝結ビーズを含む粉末床を０.７mmの篩に移し、トウモロコシ澱粉をビーズか ら分離する。
【００３３】 実施例 ３ メラガトランおよびAkoline（登録商標）ＭＣＭを含むポリエチレングリコー ル６０００ビーズ。Akoline（登録商標）ＭＣＭの含有量は乾燥基準で４３％ｗ ／ｗであった。 メラガトラン ０.２６ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５.０ｇ Tween（登録商標）２０ ０.６ｇ Akoline（登録商標）ＭＣＭ ４.４ｇ
【００３４】 加熱および攪拌制御付きプレート上でテフロン被覆磁気攪拌棒で攪拌しながら
これらの成分をともに融解させた。 融解後、全体をトウモロコシ澱粉粉末床に滴下し、凝結させた。 約３０分後に凝結ビーズを含む粉末床を０.５mmの篩に移し、トウモロコシ澱 粉をビーズから分離した。
【００３５】 １００rpmで作動させたＵＳＰ溶解装置No.２（パドル式）を用いて、Akoline （登録商標）ＭＣＭおよびメラガトランの溶解に関して採集したビーズを分析し
た。用いた溶解媒体（温度は３７℃）は、サンプルを均質に取り込ませるために
２mMレシチンおよび５mMタウロコーレートを添加したリン酸緩衝液（pH６.８） であった。サンプル成分は液体クロマトグラフィーで分離した。放出されるAkol
ine（登録商標）の量は光散乱検出器で、放出メラガトランの量はＵＶ分光測定 法によって求めた。 ３０分後の溶解Akoline（登録商標）の量は得られた含有量の７１％（ｎ＝２ の平均）であった。３０分後の溶解メラガトランの量は得られた含有量の９７％
（ｎ＝２の平均）であった。
【００３６】 実施例 ４ 乾燥基準で４８％ｗ／ｗのアルモカラントを含むポリエチレングリコール６０
００ビーズ。 アルモカラント ４.６３ｇ ポリエチレングリコール６０００ ４.９１ｇ
【００３７】 ポリエチレングリコールを５０〜６０℃の温度でビーカー内で融解した。 融解したポリエチレングリコールをアルモカラントを入れたビーカーに注ぎ入
れた。攪拌後、得られた融解混合物をトウモロコシ澱粉粉末床に滴下し、硬化す
るまで凝結させた。 凝結ビーズを含む粉末床を１.０mmの篩に移し、トウモロコシ澱粉をビーズか ら分離する。
【００３８】 １００rpmで作動させたＵＳＰ溶解装置No.２（パドル式）を用いて、アルモカ
ラントの溶解に関して採集したビーズを分析した。用いた溶解媒体（温度は３７
℃）はリン酸緩衝液（pH６.８）であった。放出されるアルモカラントの量はＵ Ｖ分光測定法によって求めた。 ３０分後の溶解アルモカラントの量は得られた含有量の７４％（ｎ＝２の平均
）であった。
【００３９】 実施例 ５ 実施例１で得られたビーズをサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填した。各
カプセルには０.１５ｇのビーズが充填された。これは５mgのフェロジピンのカ プセル含有量に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペル・ヨーハン・ルンドベルイ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 アーダム・ロジンスキ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 マーリン・セーデルブーム スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC11 CC14 EE23 FF33 4C084 AA03 BA03 DC35 MA05 MA52 NA11 ZA422 ZA542 ZC202 4C086 AA01 BC23 BC24 HA19 MA02 MA05 MA41 MA52 NA11 ZA42 ZA54 ZC20

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の成分： (ｉ) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性物質および少なくとも１つ
    の医薬的に活性な物質、または (ii) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性の医薬的に活性な物質 を含む乾燥固形の薬物送達組成物であって、この組成物が、周囲温度で固体であ
    るポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールの混合物で構成された
    ポリマーマトリックスを含む複数のビーズの形態であり、迅速な放出特性を有し
    、さらに１５〜７０重量％の上記成分(ｉ)または(ii)を含有することを特徴とす
    る、前記薬物送達組成物。
  2. 【請求項２】 ポリマーマトリックスが４０００〜２００００の分子量を有
    するポリエチレングリコールで構成される請求項１に記載の薬物送達組成物。
  3. 【請求項３】 ポリマーマトリックスが４０００〜１０００００の分子量を
    有するポリエチレングリコールの混合物で構成される請求項１に記載の薬物送達
    組成物。
  4. 【請求項４】 ポリマーマトリックスが４００〜１０００００の分子量を有
    するポリエチレングリコールの混合物で構成されるが、ただしそれらが、得られ
    るマトリックスビーズが周囲温度で固体になるような割合であることを条件とす
    る請求項１に記載の薬物送達組成物。
  5. 【請求項５】 ポリマーマトリックスビーズが０.１〜１０mmの粒子サイズ を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  6. 【請求項６】 ポリマーマトリックスビーズが０.２５〜３mmの粒子サイズ を有する請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  7. 【請求項７】 脂肪性、油性および／または粘着性物質の含有量が４０％ｗ
    ／ｗから７０％ｗ／ｗの範囲にある請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬物送
    達組成物。
  8. 【請求項８】 医薬的に活性な物質が１０００ダルトン未満の分子量を有す
    る請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  9. 【請求項９】 医薬的に活性な物質がトロンビン抑制ペプチド薬である請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  10. 【請求項１０】 医薬的に活性な物質がジヒドロピリジン化合物である請求
    項１〜９のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  11. 【請求項１１】 医薬的に活性な物質がメラガトランである請求項９に記載
    の薬物送達組成物。
  12. 【請求項１２】 医薬的に活性な物質がフェロジピンである請求項１０に記
    載の薬物送達組成物。
  13. 【請求項１３】 医薬的に活性な物質がアレンドロネートである請求項１〜
    ８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
  14. 【請求項１４】 以下の成分： (ｉ) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性物質および少なくとも１つ
    の医薬的に活性な物質、または (ii) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性の医薬的に活性な物質 を含む乾燥固形の薬物送達組成物の製造方法であって、マトリックスビーズを構
    成する周囲温度で固体のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール
    の混合物を固体から液状に変換させ、脂肪性／油性／粘着性物質および場合によ
    って医薬的に活性な物質を添加し、生じた混合物の乳濁液／懸濁液を製造し、そ
    の後、得られたポリマー乳濁液／懸濁液の適当な部分量／小滴を固体状の複数の
    ビーズに変換することを特徴とする、前記薬物送達組成物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 １５〜７０重量％の以下の成分： (ｉ) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性物質および少なくとも１つ
    の医薬的に活性な物質、または (ii) 少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性の医薬的に活性な物質 を含む、周囲温度で固体のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコー
    ルの混合物で構成されたポリマーマトリックスを含む複数のビーズの、迅速な放
    出特性を有する乾燥固形の薬物送達組成物の製造においての使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508237A (ja) * 2003-07-02 2007-04-05 ティエンジン タスリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド チャイナ マトリクスアジュバントおよびそれらとともに調製される滴丸

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
SE9704401D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
US8986737B2 (en) 2002-09-05 2015-03-24 Wm. Marsh Rice University Antibiotic microspheres for treatment and prevention of osteomyelitis and enhancement of bone regrowth
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
WO2008008120A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
AU2014201170B2 (en) * 2006-12-20 2015-09-24 Mylan Pharmaceuticals Ulc Pharmaceutical composition comprising a hot-melt granulated lubricant
EP2114455A4 (en) * 2006-12-20 2010-03-17 Mylan Pharmaceuticals Ulc PHARMACEUTICAL COMPOSITION USING A HOT-MELT GRANULATED AGENT
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
KR102505172B1 (ko) 2013-09-19 2023-02-28 마이크로벤션, 인코포레이티드 중합체 필름
CA2923753C (en) 2013-09-19 2021-10-12 Terumo Corporation Polymer particles
US9688788B2 (en) 2013-11-08 2017-06-27 Terumo Corporation Polymer particles
CN104133014B (zh) * 2014-07-16 2015-09-16 广州法尔麦兰药物技术有限公司 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
KR102162370B1 (ko) 2016-09-28 2020-10-06 테루모 가부시키가이샤 중합체 입자

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE557670C (de) 1932-08-26 Friedrich Rittershausen Abtast- bzw. Bildzusammensetzvorrichtung
DE454386C (de) 1924-05-27 1928-01-06 Chemische Produkte Vormals H S Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer und diaetetischer Praeparate in kugelaehnlicher Form
US2699054A (en) 1953-10-09 1955-01-11 Lloyd H Conover Tetracycline
DE2251197C3 (de) 1972-10-19 1980-05-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von hxxochdosierten Tabletten von Tetracyclin- Derivaten
GB8613689D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
DE3871343D1 (de) * 1987-11-25 1992-06-25 American Cyanamid Co System fuer die verzoegerte (kontrollierte) freisetzung von substituierten dihydropyridin-calciumantagonisten.
US5876754A (en) * 1992-01-17 1999-03-02 Alfatec-Pharma Gmbh Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies
WO1993013757A1 (de) * 1992-01-17 1993-07-22 Alfatec-Pharma Gmbh Wirkstoff-enthaltende festkörper mit einem gerüst aus hydrophilen makromolekülen und verfahren zu ihrer herstellung
ATE179606T1 (de) * 1992-02-25 1999-05-15 Spirig Ag Minocyclin enthaltende pellets
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
SE9704401D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508237A (ja) * 2003-07-02 2007-04-05 ティエンジン タスリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド チャイナ マトリクスアジュバントおよびそれらとともに調製される滴丸

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