KR102162370B1 - 중합체 입자 - Google Patents

중합체 입자 Download PDF

Info

Publication number
KR102162370B1
KR102162370B1 KR1020197011799A KR20197011799A KR102162370B1 KR 102162370 B1 KR102162370 B1 KR 102162370B1 KR 1020197011799 A KR1020197011799 A KR 1020197011799A KR 20197011799 A KR20197011799 A KR 20197011799A KR 102162370 B1 KR102162370 B1 KR 102162370B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
particles
polymerizable
agent
particle
formula
Prior art date
Application number
KR1020197011799A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190052710A (ko
Inventor
그레고리 엠 크루즈
신핑 우
글로리아 힌카피
위에 우
Original Assignee
테루모 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테루모 가부시키가이샤 filed Critical 테루모 가부시키가이샤
Publication of KR20190052710A publication Critical patent/KR20190052710A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102162370B1 publication Critical patent/KR102162370B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/06—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0014—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/009—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/148—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/56—Acrylamide; Methacrylamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F236/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, at least one having two or more carbon-to-carbon double bonds
    • C08F236/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, at least one having two or more carbon-to-carbon double bonds the radical having only two carbon-to-carbon double bonds
    • C08F236/20—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, at least one having two or more carbon-to-carbon double bonds the radical having only two carbon-to-carbon double bonds unconjugated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L33/00—Compositions of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides or nitriles thereof; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L33/24—Homopolymers or copolymers of amides or imides
    • C08L33/26—Homopolymers or copolymers of acrylamide or methacrylamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12099—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder
    • A61B17/12109—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel
    • A61B17/12113—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the location of the occluder in a blood vessel within an aneurysm
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B2017/00004—(bio)absorbable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/224—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials containing metals, e.g. porphyrins, vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Abstract

본원에는 중합체 및 이를 형성하고 사용하는 방법이 기술된다.

Description

중합체 입자
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 번호 62/401,091(2016년 9월 28일 출원) 및 미국 가특허 출원 번호 62/428,990(2016년 12월 1일 출원)을 우선권으로 주장하고, 이의 각각의 전체 개시내용은 본원에 참고 인용된다.
분야
본원에는 병든 부위 등으로 약제의 혈관내 전달을 위해 구성된 중합체 입자가 기술된다. 이 중합체 입자의 제법 또한 기술된다.
요약
본원에는 중합체 입자가 기술된다. 일부 실시양태에서, 입자는 히드로겔 입자이다. 이 입자는 약제를 전달하도록 구성될 수 있고 또한 색전폐색에 사용될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용되는 중합체는 중합 가능한 적어도 하나의 단량체, 적어도 하나의 가교결합제, 및 가수분해에 의해 분해될 수 있는 결합을 갖는 입자에 화학적으로 결합된 적어도 하나의 약제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제는 중합성 약제일 수 있다. 가수분해성 결합이 깨지면, 약제는 중합체 입자로부터 제어 가능하게 방출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체 입자는 생체안정성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드로겔 입자는 생체안정성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 가교결합제는 생체안정성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 입자는 생분해성일 수 있고/있거나 가교결합제는 생분해성일 수 있다.
일 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00001
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00002
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00003
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00004
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00005
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00006
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00007
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 가질 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00008
본원에 기술된 중합체 입자를 형성하는 방법이 또한 기술된다. 일부 실시양태에서, 방법은 입자에 포함되는 성분, 비제한적 예로서 중합 가능한 적어도 하나의 단량체, 적어도 하나의 가교결합제, 및 적어도 하나의 약제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 본원에는 혈관을 처치하는 방법이 기술된다. 이 방법은 본원에 기술된 복수의 중합체 입자를 혈관에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이 방법은 본원에 기술된 복수의 히드로겔 입자를 혈관에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
도 1에는 예비로딩된 입자로부터 SN-38 용출의 동력학이 도시된다.
도 2에는 시간 경과에 따른 혈장 내 SN-38의 전신 농도가 도시된다.
도 3에는 시간 경과에 따른 혈장 내 옥살리플라틴의 전신 농도가 도시된다.
상세한 설명
본원에는 중합성 또는 중합체 입자가 기술된다. 일부 실시양태에서, 중합체는 히드로겔 입자이다. 이러한 입자는 입자에 분해가능하게 결합될 수 있는 약제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 분해능은 가수분해성, 산화성 또는 환원성 결합을 통해 일어날 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 (i) 중합 가능한 적어도 하나의 단량체, (ii) 적어도 하나의 가교결합제, 및 (iii) 적어도 하나의 중합성 약제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 단량체(들) 및 가교결합제(들)는 입자의 물성을 제공한다. 바람직한 물성은 마이크로카테터 또는 카테터를 통한 전달을 허용하는 탄성 및/또는 견고성을 포함할 수 있다. 중합성 약제(들)는 입자로부터 약제(들)의 제어된 방출을 허용할 수 있다.
단량체는 일반적으로 단일 중합성 기를 함유하는 저분자량 화학물질이다. 단량체의 주요 기능은, 존재하는 경우, 히드로겔의 중합을 돕고 생성된 히드로겔에 특정한 기계적 성질을 부여하는 것이다. 단량체는 생성된 히드로겔에 혼입되는 단일 작용기를 갖는 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 단량체는 원하는 기계적 성질에 도움이 되는 구조를 포함할 수 있다.
단량체는 아크릴아미드 및/또는 아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다. 아크릴아미드 단량체는 알킬아크릴아미드 단량체를 포함할 수 있다. 아크릴레이트 단량체는 알킬아크릴레이트 단량체를 포함할 수 있다. 알킬은 선형 알킬, 분지형 알킬, 시클로알킬, 또는 이의 조합일 수 있고, 일부 실시양태에서, 1-35개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 치환기, 예컨대 히드록실 또는 글리세롤 기를 포함할 수 있다. 다른 유형의 아크릴아미드 및 아크릴레이트 단량체도 가능하다. 일부 실시양태에서, 단량체는 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 이의 조합, 및 이의 유도체를 포함할 수 있다.
단량체 농도는 중합체를 형성하는 데 사용되는 예비중합체 용액의 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 40% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 30% w/w 범위일 수 있다.
다른 실시양태에서, 단량체 농도는 건조된 입자의 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 5% w/w 내지 약 40% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 40% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 30% w/w 범위일 수 있다.
생성된 입자의 추가 가교결합을 부여하기 위해 가교결합제, 즉 복수의 중합성 모이어티를 가진 저분자량 분자가 또한 선택적으로 포함될 수 있다. 가교결합제는 생성된 히드로겔에 혼입되는 적어도 2개의 작용기를 갖는 임의의 분자일 수 있다. 가교결합제는 입자의 원하는 기계적 성질에 도움이 되는 구조를 포함할 수 있다. 가교결합제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 생분해성 가교결합제는 생체 내에서 입자가 용해되도록 하는 데 이용될 수 있다. 생분해성 가교결합제는 에스테르, 카르보네이트, 옥살레이트, 카르바메이트, 티오에스테르, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 가교결합제 농도는 입자를 형성하는 데 사용되는 예비중합체 용액의 몰의 50% 미만일 수 있다.
일부 실시양태에서, 가교결합제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112019042070951-pct00009
Figure 112019042070951-pct00010
중합성 약제는 입자 중합체 망상체로의 혼입을 허용하고 병든 부위에서 제어된 속도로 입자로부터 탈커플링을 허용하도록 화학적으로 개질된 바람직한 약제를 포함할 수 있다. 혼입은 입자에 대해 선택된 중합 메카니즘을 가능하게 하는 모이어티를 첨가함으로써 달성될 수 있다. 개질은 약제를 단량체로 전환시킬 수 있다. 탈커플링은 중합 기와 약제 사이에 생리적 환경에서 불안정한 결합을 첨가함으로써 달성될 수 있다. 이러한 결합은 생리적 환경에서 이용가능한 가수분해성, 산화성, 또는 환원성 메카니즘을 통해 깨뜨릴 수 있다.
중합성 약제는 항암제, 항염증제, 항혈전제, 항증식제, 이의 유도체 등의 중합성 변형체일 수 있다.
일 실시양태에서, 중합성 약제는 항암제일 수 있다.
일 실시양태에서, 중합성 약제는 옥살리플라틴의 중합성 유도체일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 옥살리플라틴 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00011
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 옥살리플라틴 중합성 유도체일 수 있다:
Figure 112019042070951-pct00012
식 중, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; R은 O 또는 NH이고; R'은 H 또는 CH3이다.
일 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 옥살리플라틴 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00013
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 옥살리플라틴 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00014
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 옥살리플라틴 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00015
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 SN-38(7-에틸-10-히드록시-캄프토테신)의 중합성 유도체일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 SN-38 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00016
일부 실시양태에서, 중합성 약제는 (S)-2-((4,11-디에틸-9-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일)옥시)-2-옥소에틸 메타크릴레이트일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 SN-38 중합성 유도체일 수 있다:
Figure 112019042070951-pct00017
식 중, q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; X는 O 또는 NH이고; X'는 H 또는 CH3이다.
일 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 SN-38 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00018
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 SN-38 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00019
또다른 실시양태에서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 SN-38 중합성 유도체일 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00020
일부 실시양태에서, 중합성 약제는 (S)-2-((((4,11-디에틸-4-히드록시-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일)옥시)카르보닐)아미노)에틸 메타크릴레이트일 수 있다.
생리적 환경에서 깨지기 쉬운 결합은 에스테르, 티오에스테르, 카르바메이트, 옥살레이트, 및 카르보네이트를 비롯한 가수분해에 민감한 것, 및 매트릭스 메탈로프로테나아제, 콜라게나아제, 엘라스타아제, 및 카텝신에 의해 절단되는 펩티드를 비롯한 효소 작용에 민감한 것을 포함한다. 단지 하나로는 불가능한 방식으로 약제의 방출 속도를 제어하는 데 다중 탈커플링 결합, 즉 주입 직후 많고 신속한 방출을 허용하는 하나의 결합 및 장시간에 걸쳐 느리고 지속적인 방출을 허용하는 또다른 결합이 이용될 수 있다.
혼입된 약제로 입자 제조 후, 약제를 조기에 방출하는 일 없이 입자의 광범위한 세척을 수행할 수 있다. 일단 입자가 병든 부위로 전달되면, 약제는 결합이 깨짐에 따라 입자로부터 탈커플링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 단량체/가교결합제/중합성 약제의 중합을 허용하기 위해, 입자의 모든 성분은 중합 반응에 도움이 되는 모이어티를 갖는다. 일부 실시양태에서, 사용된 중합 메카니즘은 자유 라디칼 중합이다. 자유 라디칼 중합이 입자를 제조하는 데 이용되는 경우, 모든 성분은 에틸렌계 불포화된 모이어티를 가질 수 있다. 자유 라디칼 중합을 위한 작용기는 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 비닐 기, 및 이의 유도체를 포함한다. 대안적으로, 히드로겔을 중합하는 데에는 다른 반응성 화학물질, 즉 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 비닐 설폰/아크릴레이트, 티올-엔, 또는 말레이미드/아크릴레이트가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단량체/가교결합제/중합성 약제의 작용기는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트일 수 있다.
다른 실시양태에서, 필요하다면, 입자는 생체 내에서 용해되도록 또는 생분해되도록 디자인될 수 있다. 생리적 환경에서 불안정한 결합은 가수분해성, 산화성, 또는 환원성 메카니즘에 의해 생분해를 부여하기 위해 마크로머 도는 가교결합제에 도입될 수 있다. 생리적 환경에서 깨지기 쉬운 결합은 에스테르, 티오에스테르, 카르바메이트, 옥살레이트, 및 카르보네이트를 비롯한 가수분해에 민감한 것, 및 매트릭스 메탈로프로테나아제, 콜라게나아제, 엘라스타아제, 및 카텝신에 의해 절단되는 펩티드를 비롯한 효소 반응에 민감한 것을 포함한다. 단지 하나로는 불가능한 방식으로 분해 속도를 제어하는 데 다중 가교결합제가 이용될 수 있다.
혈관내 전달 및 추적을 허용하는 의학 관련 영상화 기법, 예컨대 형광투시법, 컴퓨터 단층촬영, 또는 자기 공명 영상화를 사용하는 입자의 시각화가 바람직할 수 있다. 형광투시법 하에서의 입자 시각화는 바륨, 비스무트, 탄탈, 백금, 금, 및 다른 고밀도 금속과 같은 방사선 불투과성 물질의 고체 입자를 입자로 혼입시킴으로써, 또는 중합된 요오드 함유 분자를 입자 구조 내로 혼입시킴으로써 부여될 수 있다.
형광투시법을 위한 시각화제는 황산바륨 및 요도드 함유 물질을 포함할 수 있다. 컴퓨터 단층촬영 영상화 하에서의 입자의 시각화는 바륨 또는 비스무트의 고체 입자를 혼입시킴으로써, 또는 중합된 요오드 함유 분자를 입자 구조 내로 혼입시킴으로써 부여될 수 있다.
형광투시법 하에 가시적인 금속은 일반적으로 의료 목적의 컴퓨터 단층촬영 영상화의 유용성을 배제하는 빔 경화 인공물을 유도한다. 컴퓨터 단층촬영을 위한 시각화제는 황산바륨 및 요오드 함유 분자이다. 형광투시법 및 컴퓨터 단층촬영 영상화를 사용하여 입자를 가시화할 수 있는 황산바륨 농도는 입자를 형성하는 데 사용되는 예비중합체 용액의 약 30% w/w 내지 약 60% w/w, 약 30% w/w 내지 약 50% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w, 약 40% w/w 내지 약 50% w/w, 약 40% w/w 내지 약 60% w/w, 또는 약 45% w/w 내지 약 60% w/w 범위이다.
형광투시법 및/또는 컴퓨터 단층촬영을 사용하여 입자를 가시화할 수 있는 요오드 농도는 입자를 형성하는 데 사용되는 예비중합체 용액의 약 80 mg 내지 약 500 mg 범위이다.
자기 공명 영상화 하에서의 입자의 시각화는 입자 구조로 중합되는 초상자성 산화철 또는 가돌리늄 분자의 고체 입자를 혼입시킴으로써 부여될 수 있다. 자기 공명을 위한 시각화제는 입자 크기가 약 10 미크론인 초상자성 산화철이다. 자기 공명 영상화를 사용하여 입자를 시각화할 수 있는 초상자성 산화철 입자의 농도는 입자를 형성하는 데 사용되는 예비중합체 용액의 약 0.1% 내지 약 1% w/w 범위이다.
중합체 입자의 형성 방법은 중합체 입자에 포함되는 성분, 비제한적 예로서 중합 가능한 적어도 하나의 단량체, 적어도 하나의 가교결합제, 및 적어도 하나의 약제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
히드로겔 입자의 형성 방법은 중합체 입자에 포함되는 성분, 비제한적 예로서 중합 가능한 적어도 하나의 단량체, 적어도 하나의 가교결합제; 및 적어도 하나의 약제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
중합성 성분을 포함하는 예비중합체 용액은 환원-산화, 방사선, 열, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 중합될 수 있다. 예비중합체 용액의 방사선 가교결합은 적당한 개시제와 함께 자외선 또는 가시광선, 또는 개시제 없이 이온화 방사선(예, 전자빔 또는 감마선)으로 달성될 수 있다. 가교결합은 통상적으로 열원, 예컨대 가열 웰을 사용하여 용액을 가열함으로써, 또는 단량체 용액에 적외선을 가함으로써 열 적용에 의해 달성될 수 있다. 단량체(들) 및 가교결합제(들)의 자유 라디칼 중합이 사용될 수 있고 개시제를 이용하여 반응을 시작할 수 있다. 일 실시양태에서, 가교결합 방법은 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 또다른 수용성 AIBN 유도체(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드)를 이용한다. 본 설명에 따라 유용한 다른 가교결합제는 아조비스이소부티로니트릴을 포함한, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥시드, 및 이의 조합을 포함한다. 일 실시양태에서, 개시제는 예비중합체 용액의 약 2% 내지 약 5% w/w 농도 범위의 AIBN이다.
예비중합체 용액은 용매 중에 단량체(들), 가교결합제(들), 및 개시제(들)를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 입자는 에멀션 중합에 의해 제조될 수 있다. 예비중합체 용액을 위한 비용매, 통상 단량체 용매가 친수성인 경우, 광유, 및 계면활성제를 반응 용기에 첨가한다. 오버헤드 교반기를 반응 용기에 넣는다. 이후 반응 용기를 밀봉하고, 아르곤을 공급하여 임의의 포획된 산소를 제거한다. 개시제 성분을 반응 용기에 첨가하고 교반을 시작한다. 추가의 개시제를 중합 용액에 첨가한 후 둘다 반응 용기에 첨가하고, 이때 광유 중 예비중합체 용액의 액적을 교반으로 현탁시킨다.
교반 속도는 입자 크기에 영향을 미칠 수 있고, 교반이 빠를수록 더 작은 입자가 생성된다. 교반 속도는 원하는 직경을 갖는 입자를 생성하기 위해 약 100 rpm, 약 200 rpm, 약 300 rpm, 약 400 rpm, 약 500 rpm, 약 600 rpm, 약 700 rpm, 약 800 rpm, 약 900 rpm, 약 1,000 rpm, 약 1,100 rpm, 약 1,200 rpm, 약 1,300 rpm, 약 200 rpm 내지 약 1,200 rpm, 약 400 rpm 내지 약 1,000 rpm, 적어도 약 100 rpm, 적어도 약 200 rpm, 약 1,300 rpm 이하, 또는 약 1,200 rpm 이하일 수 있다.
입자는 약 10 μm, 약 20 μm, 약 30 μm, 약 40 μm, 약 50 μm, 약 60 μm, 약 75 μm, 약 100 μm, 약 200 μm, 약 300 μm, 약 400 μm, 약 500 μm, 약 600 μm, 약 700 μm, 약 800 μm, 약 900 μm, 약 1,000 μm, 약 1,100 μm, 약 1,200 μm, 약 1,300 μm, 약 1,400 μm, 약 1,500 μm, 약 1,600 μm, 약 50 μm 내지 약 1,500 μm, 약 100 μm 내지 약 1,000 μm, 약 75 μm 내지 약 1,200 μm, 적어도 약 50 μm, 적어도 약 80 μm, 약 1,500 μm 이하, 또는 약 1,200 μm 이하의 직경을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 직경은 약 40 μm 내지 약 1,200 μm, 약 40 μm 내지 약 60 μm, 또는 약 75 μm 내지 약 1,200 μm일 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 마이크로스피어 또는 마이크로입자로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술되는 입자는 일반적으로 또는 실질적으로 구형을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 중합체 입자는 카테터 또는 다른 전달 디바이스를 통해 주입 후에도 그 직경을 유지할 수 있다. 다시 말해, 중합체 입자는 전달 동안 붕괴되거나 파괴되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 입자는 전달 후 그 직경의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.
입자는 또한 특징적인 원형성을 가질 수도 있거나 또는 실질적으로 원형인 상대적 형상을 가질 수도 있다. 이 특징은 그 원형성을 기준으로 영역의 형태를 설명하거나 규정한다. 본원에 기술된 입자는 약 0.8, 0.9, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 약 0.8 초과, 약 0.9 초과, 또는 약 0.95 초과의 원형도를 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 입자의 원형성은 약 0.9 초과이다.
입자는 카테터 또는 다른 전달 디바이스를 통해 주입 후에도 그 원형성을 유지할 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 전달 후 그 원형성의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.
중합은 원하는 탄성을 갖는 입자를 생성하는 데 필요한 만큼 진행시킬 수 있다. 중합은 약 1 hr, 약 2 hr, 약 3 hr, 약 4 hr, 약 5 hr, 약 6 hr, 약 7 hr, 약 8 hr, 약 9 hr, 약 10 hr, 약 11 hr, 약 12 hr, 약 18 hr, 약 24 hr, 약 48 hr, 약 72 hr, 약 96 hr, 약 1 hr 내지 약 12 hr, 약 1 hr 내지 약 6 hr, 약 4 hr 내지 약 12 hr, 약 6 hr 내지 약 24 hr, 약 1 hr 내지 약 96 hr, 약 12 hr 내지 약 72 hr, 또는 적어도 약 6시간 동안 진행시킬 수 있다.
중합은 원하는 탄성을 갖는 입자를 생성하기 위한 온도 및/또는 반응 시간에서 실시될 수 있다. 중합은 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 적어도 약 20℃, 약 100℃ 이하, 또는 약 실온의 온도에서 실시될 수 있다. 일 실시양태에서, 중합은 실온에서 일어난다.
일 실시양태에서, 중합은 실온에서 밤새 일어난다.
중합이 완료된 후, 입자는 임의의 용질, 광유, 미반응된 단량체(들), 및 비결합된 소중합체를 제거하기 위해 세척될 수 있다. 임의의 용매를 이용할 수 있지만, 가수분해에 민감한 결합을 갖는 입자를 세척하는 데 수용액을 사용하는 경우 주의를 기울여야 한다. 일부 실시양태에서, 세척 용액은 헥산, 디메틸포름아미드, 아세톤, 알콜, 계면활성제 함유 물, 물, 식염수, 완충 식염수, 및 식염수와 계면활성제를 포함할 수 있다.
경우에 따라, 이후 세척된 입자를 염색하여 의사가 준비하는 동안 마이크로카테터 내로 주입하기 전 시각화를 허용할 수 있다. 수중에 탄산나트륨 및 원하는 염료를 용해시킴으로써 염료 배쓰를 만든다. 입자에 공유 결합하는 반응성 염료 패밀리로부터의 임의의 염료가 사용될 수 있다. 염료는 반응성 블루 21, 반응성 오렌지 78, 반응성 옐로우 15, 반응성 블루 No. 19 반응성 블루 No. 4, C.I. 반응성 레드 11, C.I. 반응성 옐로우 86, C.I. 반응성 블루 163, C.I. 반응성 레드 180, C.I. 반응성 블랙 5, C.I. 반응성 오렌지 78, C.I. 반응성 옐로우 15, C.I. 반응성 블루 No. 19, C.I. 반응성 블루 21, FDA 파트 73에 의한 사용을 위해 승인된 임의의 색 첨가제, 서브파트 D, 또는 입자에 불규칙하게 결합되는 임의의 염료를 포함할 수 있다. 입자를 염료 배쓰에 첨가하고 교반할 수 있다.
본원에 기술된 입자가 상기 기술된 임의의 반응성 염료와 충분하게 결합하지 않는 경우, 아민 함유 단량체는 원하는 착색을 달성하는 양으로 단량체 용액에 첨가될 수 있다. 이 입자가 상기 기술된 반응성 염료와 충분하게 결합하지 않더라도, 아민 함유 단량체는 단량체 용액에 첨가될 수 있다. 적당한 아민 함유 단량체의 예는 아미노프로필 메타크릴레이트, 아미노에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 아크릴레이트, 아미노에틸 아크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 최종 생성물 중 아민 함유 단량체의 농도는 약 1% w/w 이하일 수 있다.
염색 공정 후, 상당한 세척을 통해 임의의 비결합된 염료를 제거한다. 염색 및 추가 세척 후, 바이알 또는 시린지 내로 입자를 패키징하고, 멸균할 수 있다.
중합체를 실질적으로 분해하는 일 없이 본원에 기술된 입자를 멸균시킬 수 있다. 멸균 후, 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 100%의 중합체가 온전하게 남을 수 있다. 일 실시양태에서, 멸균 방법은 오토클레이브화될 수 있고 투여 후 이용될 수 있다.
입자는 필요로 하는 포유동물을 처치하는 데 사용될 수 있다. 포유동물은, 제한 없이, 인간, 말, 낙타, 개, 고양이, 소, 곰, 설치류, 황소, 들소, 버팔로, 카리부, 무스, 사슴, 엘크, 양, 염소, 돼지, 토끼, 육아낭 포유동물, 영장류, 육식동물 등을 포함할 수 있다.
중합체는 동맥류를 채우거나, 색전을 제공하거나, 혈관 기형부를 채우거나, 생물학적 보이드를 채우거나, 특정 부위에 약제를 제공하거나, 수술 또는 손상 부위에 치료를 제공하는 데 등에 사용될 수 있다. 이 방법은 본원에 기술된 복수의 입자를 혈관에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 일단 전달되거나 적절한 조건에 처하면 팽창되는 히드로겔 입자가 형성될 수 있다.
최종 입자 제제는 카테터, 마이크로카테터, 니들, 또는 유사한 전달 디바이스를 통해 색전폐색시키고자 하는 부위로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선 불투과성 조영제는 시린지에서 입자와 완전히 혼합될 수 있고, 중재시술 영상화 기법에 의해 그 부위로부터 혈류가 폐색된 것으로 측정될 때까지 카테터 또는 유사한 전달 디바이스를 통해 주입될 수 있다.
입자는 혈류의 완전한 정지 여부와 관계없이 병든 부위로 전달될 수 있다. 병든 부위로 전달시, 약제는 입자로부터 방출될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 과다혈관 종양 또는 동정맥 기형부의 색전폐색을 위해 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 과다혈관 종양 및/또는 동정맥 기형부를 나타내는 환자가 선택될 수 있다. 마이크로카테터는 종양 또는 기형부의 위치로 이동할 수 있다. 본원에 기술된 입자는 그 부위로 주입되어 이를 안정화시킴으로써 환자의 병태를 치료할 수 있다.
다른 실시양태에서, 입자는 니들을 통해 치료 부위(들)로 주입될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 시간 경과에 따라 분해되는 것이 바람직할 수 있다. 다시 말해, 입자는 분해성 및/또는 생분해성일 수 있다. 그러한 실시양태에서, 입자는 약 2일, 3일, 5일, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 또는 약 10년 후 그 초기 크기의 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1% 미만으로 분해될 수 있다. 일 실시양태에서, 입자는 약 1개월 미만 동안 실질적으로 분해될 수 있다. 또다른 실시양태에서, 입자는 약 6개월 미만 동안 실질적으로 분해될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분해능은 적절한 및/또는 충분한 효소에 의해 촉진될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자는 입자의 분해를 촉진할 수 있는 효소와 함께 주입될 수 있다. 다른 실시양태에서, 효소는 원격 시간에 주입된 입자의 부위로 전달될 수 있고 그 시간에 분해를 촉진시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 최종 입자에서의 가교결합제의 비율이 클수록, 분해가 더 오래 걸린다. 추가로, 입자 직경이 클수록, 분해가 더 오래 걸린다. 따라서, 분해 시간이 가장 긴 입자는 가장 높은 농도의 가교결합제 및 가장 큰 직경을 가진 것이다. 이러한 두 특성은 필요에 따라 분해 시간을 조정할 수 있다.
본원에 기술된 입자는 압축될 수 있지만 파괴되거나 부서지지 않을 정도로 충분히 내구성이 있을 수 있다. 마이크로카테터를 통한 전달 동안 입자의 원형성 또는 직경은 실질적으로는 변화가 일어나지 않는다. 다시 말해, 마이크로카테터를 통한 전달 후, 본원에 기술된 중합체 입자는 전달 후 약 60%, 약 70% 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 초과 또는 약 100% 손상되지 않는다.
또한, 일부 실시양태에서, 입자는 조직에 달라붙을 수 있고/있거나 조직과의 마찰을 통해 제 위치에 남아있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 입자는 혈액 자체의 유동 및 압력에 의해 제 위치에 고정되는 혈관 내 플러그로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 입자는 특정 작용 부위에서 입자를 응집시키는 것을 돕기 위해 서로 달라붙기에 충분하도록 응집될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 중합성 항암제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00021
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 중합성 항암제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00022
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 중합성 항암제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00023
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 중합성 항암제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00024
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 중합성 항암제 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00025
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA1 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00026
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA1 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00027
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA1 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00028
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA1 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00029
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA1 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00030
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA2 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00031
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA2 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00032
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA2 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00033
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA2 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00034
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA2 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00035
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA3 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00036
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA3 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00037
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA3 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00038
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA3 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00039
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA3 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00040
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA4 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00041
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA4 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00042
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA4 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00043
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA4 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00044
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA4 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00045
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA5 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00046
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA5 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00047
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA5 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00048
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA5 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00049
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA5 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00050
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA6 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00051
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA6 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00052
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA6 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00053
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA6 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00054
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA6 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00055
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA7 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00056
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA7 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00057
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA7 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00058
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA7 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00059
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA7 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00060
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA8 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00061
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA8 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00062
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA8 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00063
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA8 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00064
일부 실시양태에서, 입자는 하기 화학식과 가교결합되는, 디메틸 아크릴아미드, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 및 PPA8 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
Figure 112019042070951-pct00065
약제를 전달하기 위해 입자를 사용하는 경우, 약제는 일단 전달되면 시간 경과에 따라 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제/약물은 1일당 로딩된 약제의 약 3% 내지 약 5%의 비율로 입자로부터 용출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 첫 8일 동안 용출되는 약제의 총량은 로딩된 약제의 약 30% 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 첫 8일 동안 용출된 약제의 총량은 로딩된 약제의 약 40% 미만일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제는 전달 후 약 2 hr, 약 3 hr, 약 4 hr, 약 5 hr, 약 6 hr, 약 7 hr, 약 8 hrs, 적어도 약 2 hr, 적어도 약 3 hr, 또는 적어도 약 4 hr째에 이의 가장 높은 전신 농도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제는 전달 후 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 약 8일 이하, 약 9일 이하, 또는 약 10일 이하에 중합체 입자로부터 실질적으로 용출될 수 있다.
실시예 1
중합성 약제의 제조
Figure 112019042070951-pct00066
2의 합성: 교반 막대가 장착된 200 mL 앰버병에 고체 옥살리플라틴(1, 8 g, 20.2 mmol)을 첨가하였다. 이 고체에 30% 과산화수소(11.5 mL, 101 mmol) 및 빙초산(97 mL, 1.70 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 알루미늄 호일로 병을 랩핑하고 48시간 동안 암실에 정치시켰다. 이 합성 단계는 또한 48시간 대신 24시간 동안 실시되었다. 이후 500 mL 회수 플라스크로 용액을 옮겼다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 잔류 시럽을 남겼다. 메탄올(MeOH)(10 mL) 및 디에틸 에테르(Et2O)(100 mL)를 이 잔류물에 첨가하고, 밤새 교반하여 침전을 유도하였다. 고체 침전물을 여과 수집하고 밤새 진공 하에 건조시켰다. 생성물은 연황색 고체(8.6909 g)이다. (Zhang, Jenny Z. et al, Chemistry - A European Journal, 2013, 19, 1672-1676.)
5의 합성: 오븐 건조된 교반 막대가 장착된 50 mL 슐렉 플라스크에 (메타크릴로일옥시)아세트산(3, 1.99 g, 13.78 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(THF)(34.4 mL)을 아르곤 하에 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 냉각된 플라스크에 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)(2.84 g, 13.78 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고 백색 침전물이 형성되기 시작하였다. 이후 슐렉 여과를 수행하여 침전물을 제거하고, 여과물을 오븐 건조된 교반 막대가 장착된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다. 모노-아세톡시 모노-히드록시 옥살리플라틴(2, 5 g, 10.6 mmol)을 플라스크에 첨가한 후, 알루미늄 호일로 랩핑하였다. 필요한 경우, 무수물의 또다른 분취물을 첨가하여 반응 완결을 유도할 수 있다. 반응물을 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 후처리하기 위해, 약 160 mL MeOH를 반응물에 첨가하였다. 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 회전식 증발기 상에서 잔류물로 농축시키고, 나중에 플래시 컬럼(실리카, MeOH/디클로로메탄(DCM)) 상에서 분리하여 5(0.97 g)를 약간 녹색의 고체로서 얻었다.
실시예 2
중합성 약제의 제조
Figure 112019042070951-pct00067
7의 합성: 오븐 건조된 교반 막대가 장착된 1000 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 SN-38(6, 10 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 캐뉼라로 DCM(489 mL)을 플라스크로 옮겼다. 피리딘(525.3 mmol, 42.3 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(Boc2O)(42.3 mL, 33.2 mmol)를 순차적으로 플라스크에 첨가하였다. 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 1 L 회수 플라스크로 옮기고 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 비등 이소프로판올로부터 생성물을 재결정화시켰다. 고체를 여과 수집하고 여과물을 냉 이소프로판올로 세척하였다. 고체를 아르곤 하에서 밤새 송풍 건조하여 생성물을 연황색 고체(11.82 g)로서 얻었다.
8의 합성: 오븐 건조된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 Boc-보호된 SN-38(7, 2 g, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 이 고체에 DCM(82 mL), (메타크릴로일옥시)아세트산(3, 590.9 mg, 4.1 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(500.9 mg, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시킨 후 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)(642 μL, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 아이스 배쓰에서 교반하였다. 이 후, 이를 4시간 동안 실온 하에서 교반하였다. 반응물을 후처리하기 위해, 반응 혼합물을 0.5% NaHCO3(10 mL)에 부었다. 유기 분획을 수집하고 0.1 M HCl(10 mL)로 세척한 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이후 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하여 미정제 생성물을 형성하고, 플래시 컬럼(실리카, 아세톤/DCM) 상에서 분리하여 생성물을 황색 고체(313.4 mg)로서 얻었다.
9의 합성: 오븐 건조된 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 8(1.61 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이 고체에 무수 DCM(26 mL) 및 트리플루오로아세트산(TFA)(26 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 용액을 회수 플라스크로 옮기고 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카, DCM/아세톤)로 분리하여 생성물을 연황색 고체(968 mg, 72%)로서 얻었다.
실시예 3
중합성 약제 함유 입자의 제조
광유(300 mL)를 오버헤드 교반 부재 및 85℃에서 유지되는 가열 부재가 장착된 밀봉 자켓처리된 반응 용기에 첨가하였다. 혼합하면서 1-2시간 동안 아르곤을 용기에 공급하였다. 0.96 g 아크릴아미드, 0.64 g 히드록시프로필 아크릴레이트, 0.01 g N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 0.12 g의 아조비스이소부티로니트릴 및 실시예 1에서 제조된 0.40 g의 옥살리플라틴 단량체(1)를 2.0 g의 디메틸포름아미드 중에 용해시켜 예비중합체 용액을 제조하였다. 일단 용해되면, 이 용액에 아르곤을 5분 동안 공급하였다. 아조비스이소부티로니트릴(0.5 g)을 반응 용기에 첨가하고 오버헤드 교반을 400 rpm으로 증가시켰다. 대략 10분 후, SPAN®80(1 mL)의 분취물을 광유에 첨가하고 혼합시켰다. 이 예비중합체 용액을 반응 용기에 첨가하고 생성된 현탁액을 한시간 동안 중합시킨 후 가열을 중단시켰다. 생성된 용액을 반응 용기에서 밤새 혼합시켰다.
실시예 4
중합성 약제 함유 입자의 제조
광유(300 mL)를 오버헤드 교반 부재 및 85℃에서 유지되는 가열 부재가 장착된 밀봉 자켓처리된 반응 용기에 첨가하였다. 혼합하면서 1-2시간 동안 아르곤을 용기에 공급하였다. 0.6 g 아크릴아미드, 0.4 g 히드록시프로필 아크릴레이트, 0.013 g N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 0.075 g의 아조비스이소부티로니트릴 및 실시예 2에서 제조된 0.25 g의 SN-38 단량체(2)를 1.25 g의 디메틸포름아미드 중에 용해시켜 예비중합체 용액을 제조하였다. 일단 용해되면, 이 용액에 아르곤을 5분 동안 공급하였다. 아조비스이소부티로니트릴(0.5 g)을 반응 용기에 첨가하고 오버헤드 교반을 400 rpm으로 증가시켰다. 대략 10분 후, SPAN®80(1 mL)의 분취물을 광유에 첨가하고 혼합시켰다. 이 예비중합체 용액을 반응 용기에 첨가하고 생성된 현탁액을 한시간 동안 중합시킨 후 가열을 중단시켰다. 생성된 용액을 반응 용기에서 밤새 혼합시켰다.
실시예 5
입자의 정제
중합을 완료한 후, 반응 용기로부터 광유를 따라내고 중합체 입자를 헥산으로 세척하여 잔류 광유를 제거하였다. 이 용액으로부터 입자를 분리하고 디메틸포름아미드의 분취물을 세척하였다. 헥산 및 디메틸포름아미드에 대해 용액의 새로운 부분으로 세척을 반복하였다. 디메틸포름아미드 중에서 2시간 동안 최종 세척을 실시하였다.
체분리 공정을 사용하여 크기 별로 입자 분리하였다. 최대 크기(상부)부터 최소 크기(하부)까지 체로 적층시켰다. 체 진탕기를 이용하여 체분리 공정을 도왔다. 디메틸포름아미드의 분취물과 함께 상부 체 상에 입자를 넣었다. 일단 모든 입자가 분류되면, 이를 수집하고 그 크기에 따라 병에 넣었다.
체분리 후, 입자를 탈수시켜 그 저장 기간을 연장시켰다. 교반 하에, 등급화된 일련의 아세톤/디메틸포름아미드 혼합물에 입자를 넣었다. 적어도 4시간 동안, 입자를 75% 용매 내지 100% 용매 범위의 용매 혼합물 중에 현탁시켰다. 그 후, 입자를 동결건조하고, 패키징하고, 멸균하였다.
실시예 6
입자로부터 약제의 시험관 내 용출
10 mL 플라스틱 시린지 내로, 100 mg의 건조 SN-38 예비로딩된 입자를 첨가하였다. 입자를 6 mL의 인산 완충 식염수(PBS) 중에 현탁시키고 37℃ 오븐에 넣었다. 15분 및 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 및 6시간에, 깨끗한 5 μm 필터 니틀을 부착하고 추출 용액을 가능한 한 많이 배출시켰다. 입자를 또다른 6 mL의 PBS 중에 재현탁시키고 다시 37℃로 옮겼다. 24시간 후 샘플을 수집하고, 입자를 60 mL 플라스틱 시린지로 옮기고, 12 mL의 PBS 중에 현탁시키고 37℃ 오븐에 넣었다. 48시간 후 샘플을 수집하고, 입자를 60 mL의 PBS 중에 현탁시키고 미래의 시점을 위해 60 mL의 PBS 중의 현탁을 계속하였다. 총 8일 동안 매일 샘플링을 계속하였다. 크로마토그래피 분석 전에 10 μL의 0.1 M HCl과 1 mL의 샘플을 섞어 샘플의 pH를 3으로 조정하였다.
Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템을 사용하여 각 샘플에서의 SN-38의 농도를 측정하였다. Agilent Poroshell 120 C18 컬럼(4.6 mm Х 50 mm, 2.7 μm)에서 구배 모드로 크로마토그래피 분석을 수행하였다. 이동상은 1 mL/min로 전달되고, 버퍼 A: 아세토니트릴 및 버퍼 B: 10 mM KH2PO4, pH 3 및 5% 아세토니트릴로 이루어졌다. 크로마토그래피 구배는 3분 시작 시간과 함께 30% 버퍼 A에 0.0 - 2.0분, 30 - 70% 버퍼 A에 2.0 - 2.1분, 70% 버퍼 A에 2.1 - 4.9분 및 70 - 30% 버퍼 A에 4.9 - 5.0분이었다. 주입 부피는 5 μL이고 자외선 검출기의 파장은 223 nm였다. 보정 곡선은 0.5-100 ppm의 SN-38로 만들어졌다. 방출된 SN-38의 양 및 상대 백분율을 농도 데이타로부터 계산하였다.
수중에서의 SN-38의 불량한 용해도 및 추출 용액 내 황색 침전물의 형성으로 인해, 추출 용액 부피를 24시간 샘플에 대해 6 mL에서 60 mL로 조정하였다. 예비로딩된 입자로부터 SN-38 용출의 동력학이 도 1에 도시된다. 입자에 결합된 SN-38의 이론적 양은 입자의 제조 동안 약물의 손실이 없다고 가정하였을 때 100 mg의 입자에 대해 15 mg이다. PBS에 침지시, 시간 경과에 따라 SN-38을 서서히 용출하였다. 8일째에, 대략 3%의 SN-38을 용출시켰다. 얻은 용출 곡선은 로딩된 SN-38의 3-5%의 매일 꾸준한 방출로 8일에 걸쳐 직선에 상당히 가까웠고 이는 예비로딩된 입자에 의해 SN-38의 제어된 방출이 달성되었음을 나타낸다. 첫 8일 동안 용출된 SN-38의 총량은 이론적 양의 34%였다.
실시예 7
입자로부터 약제의 생체 내 용출
혈액 샘플을 얻어서 색전폐색 전에 그리고 색전폐색 후 20분, 40분, 60분, 120분 및 180분에 SN-38의 전신 농도를 측정하였다. 희생체에서 추가의 혈액 샘플을 수집하였고, 이는 6일째였다. 원심분리에 의해 혈장을 만들고 분석할 때까지 샘플을 -80℃에서 동결시켰다.
ABSciex 4000 Q Trap LC/MS/MS 시스템과 커플링한 Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템을 사용하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석기(LC/MS/MS)를 통해 정량을 실시하였다. 25℃에서 Agilent Poroshell 120 C18 컬럼(4.6 mm Х 50 mm, 2.7 μm)을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였고 이동상은 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 및 B: 수중 0.1% 포름산으로 이루어졌다. 1.0 mL/min의 유량에서, 크로마토그래피 구배는 27% 버퍼 A에 0.0 - 0.3분, 27 - 52% 버퍼 A에 0.3 - 2.5분, 52 - 80% 버퍼 A에 2.5 - 2.6분, 80% 버퍼 A에 2.6 - 2.7분, 80 - 27% 버퍼 A에 2.7 - 2.8분, 27% 버퍼 A에 2.9 - 4.0분이었다. 50 ppb의 내부 표준, 캄프토테신을 함유하는 3배 과량(v/v)의 아세토니트릴로 혈장 샘플을 침전시켰다. 와류형성 및 10분간 4℃에서 13,000 rpm으로 원심분리 후, 각 샘플의 200 μL의 상청액을 600 μL의 수중 0.1% 포름산으로 희석시켰다. 100 μL의 희석 샘플의 주입을 수행하였다. SN-38에 대해 2.5 - 500 ppb 범위로 블랭크 혈장을 섞어 보정 곡선을 만들었다. 시간 경과에 따른 혈장 내 SN-38의 전신 농도가 도 2에 도시된다. 각 시점에, SN-38의 농도는 정량의 하한보다 더 낮다. 색전폐색 후 3 hr째에 전신 농도가 가장 높았고 6일 째 전신 농도는 색전폐색 후 2 hr과 유사하게 유지되었다.
실시예 8
입자로부터 약제의 생체 내 용출
혈액 샘플을 얻어서 색전폐색 전에 그리고 색전폐색 후 20분, 40분, 60분, 120분 및 180분에 옥살리플라틴의 전신 농도를 측정하였다. 희생체에서 추가 혈액 샘플을 수집하였고, 이는 6일 또는 7일째였다. 원심분리에 의해 혈장을 만들고 분석할 때까지 샘플을 -80℃에서 동결시켰다.
ABSciex 4000 Q Trap LC/MS/MS 시스템과 커플링한 Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템을 사용하여 LC/MS/MS를 통해 정량을 실시하였다. 50℃에서 Agilent Poroshell 120 C18 컬럼(4.6 mm Х 50 mm, 2.7 μm)을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였고 이동상은 A: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 및 B: 수중 0.1% 포름산으로 이루어졌다. 500 μL/min의 유량에서, 크로마토그래피 구배는 0% 버퍼 A에 0.0 - 2.5분, 0 - 90% 버퍼 A에 2.5 - 2.6분, 90% 버퍼 A에 2.6 - 4.1분, 90 - 0% 버퍼 A에 4.1 - 4.2분, 및 0% 버퍼 A에 4.2 - 10.0분이었다. 우회 밸브를 1.4 - 2.7분 및 3.4 - 4.6분에 개방하였다. 우선 초원심분리를 하고 이후에 고체상 추출로 혈장 샘플을 정제하였다. 혈장 샘플, 500 μL를 30K Nanosep Centrifuge Device 상에 로딩하고 원심분리하여 혈장 한외여과물을 수집하였다. 4℃에서 원심분리를 수행하고, 30분 동안 8,000 rcf, 30분 동안 9,000 rcf, 그리고 15분 동안 10,000 rcf에서 시작하여 2 hr 15분 동안 13,000 rcf 될 때까지 매 15분마다 1,000 rcf를 증가시켰다. 1:1(v/v) 비율의 500 ppb의 내부 표준, 카르보플라틴을 함유하는 아세토니트릴로 수집된 혈장 한외여과물을 희석시켰다. 혼합물, 600 μL를 1 mL HybridSPE-Phospholipid 카트리지 상에 로딩하고, 이를 15 mL 원추형 원심분리 튜브에 넣고 4℃에서, 5분 동안 1,000 rcf 이후 5분 동안 4,000 rcf로 원심분리하였다. 이후 원심분리 튜브에 수집된 샘플을 분석용 HPLC 바이알로 옮겼다. 50 μL의 샘플의 주입을 수행하였다. 5 - 2000 ppb 범위로 블랭크 혈장 한외여과물을 섞어 보정 곡선을 만들었다. 시간 경과에 따른 혈장 내 옥살리플라틴의 전신 농도는 도 3에 도시된다. 각 시점에, 옥살리플라틴의 농도는 정량의 하한보다 더 낮다. 한 샘플 돼지의 경우, 가장 높은 전신 농도는 색전폐색 후 3 hr째였고 6일째 전신 농도는 색전폐색 전에 가까웠다.
실시예 9
생분해성 가교결합제
Figure 112019042070951-pct00068
10의 합성: 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)(10 g, 67.6 mnol)에 글리시딜 메타크릴레이트(10 g, 70.4 mmol) 및 실리카겔(3 g, Aldrich 645524, 60 Å, 200-425 메쉬)을 잘 교반하면서 첨가하였다. 1 hr 동안 교반한 후, 글리시딜 메타크릴레이트(9 g, 63.4 mmol)의 또다른 분취물을 첨가하고 그 현탁액을 추가 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로폼(200 mL)으로 희석하고 중간 다공도의 600 mL 프리트 유리 부흐너 깔때기를 통해 여과하여, 실리카겔을 제거하였다. 생성된 클로로폼 용액의 LC-MS 분석은 (M+H)+ 433.2에서 모노-글리시딜 아미노 알콜이 거의 없고 대부분 비스-글리시딜 아미노 알콜, 10인 것을 나타내고 약 50 g으로 진공 농축시켰다. 생성된 헤비 시럽을 아세토니트릴에 의해 100 mL로 희석시키고 -80℃에서 저장하였다.
실시예 10
생분해성 가교결합제
Figure 112019042070951-pct00069
디티오에스테르 11의 합성: 오븐 건조된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 교반 막대 및 100 mL 추가 깔때기를 장착하였다. 이 플라스크에 3,6-디옥사옥탄-1,8-디티올(20.0 g, 110 mmol), THF(100 mL), 및 디이소프로필아민(DIEA)(15.8 mL, 90.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 0℃ 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 그리고나서 숙시닐 클로라이드(5.0 mL, 45.0 mL) 및 THF(40 mL)를 깔때기에 첨가하였다. 숙시닐 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 백색 침전물을 가진 갈색 용액을 중간 다공도 프리트 유리 깔때기 상에서 여과하였다. 여과물을 실리카겔 플러그에 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 시럽을 형성하고, 100 mL DCM 중에 우선 용해시켰다. 부드러운 와류 형성을 사용하여, DCM 분획을 0.1 M NaHCO3(100 mL) 및 포화된 NaCl 용액(100 mL)으로 세척하였다. DCM 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 용매를 제거하여 적색 액체(29.65 g)를 형성하였다. 활성탄으로 액체를 탈색시킨 후, 플래시 컬럼에서 분리하여 11을 유성 액체(3.93 g)로서 얻었다.
테트라티오에스테르 12의 합성: 교반 막대가 장착된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 오븐에서 건조하였다. 이 둥근 바닥 플라스크에 11(2.00 g, 4.48 mmol)을 첨가하였다. 교반하면서 캐뉼라로 DCM(144 mL)을 플라스크에 옮겼다. 그리고나서 메타크릴산(1.00 g, 11.6 mmol) 및 DMAP(110 mg, 0.896 mmol)를 플라스크에 첨가하였다. 반응 플라스크를 우선 아이스 배쓰에서 냉각시킨 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(EDCI·HCl)(2.57 g, 13.4 mmol)를 분할 첨가하였다. 첨가 후 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 1 M NaHCO3(150 mL) 및 포화된 NaCl(150 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하고 실리카겔 플러그에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 형성하고, 이를 플래시 컬럼(정상 위상, 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 분리하여 생성물을 투명 액체(1.5 g, 58%)로서 얻었다.
실시예 11
생분해성 가교결합제
Figure 112019042070951-pct00070
2-(메타크릴옥시)에틸 옥살릴 모노클로라이드, 13의 합성: 오븐 건조된 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에 퍼징하였다. 플라스크에 교반 막대 및 추가 깔때기를 장착하였다. 플라스크에 옥살릴 클로라이드(20 g, 158 mmol) 및 무수 DCM(15 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 추가 깔때기에 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)(16 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시키고 반응물에 HEMA를 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 플라스크를 아이스 배쓰에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 꺼내고 1시간 동안 교반되도록 하였다. 후처리를 위해, DCM 및 옥살릴 클로라이드를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 이로부터 수분을 방지하였다. 생성물은 녹색 액체였다. 이는 실리카 TLC 플레이트 상에서 움직이지 않으며 강한 UV 흡수를 갖는다. (US 5395736 A 19950307)
14의 합성: 오븐 건조된 50 mL 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에 퍼징하였다. 2-(메타크릴옥시)에틸 옥살릴 모노클로라이드(13, 12 g, 54.4 mmol) 및 무수 DCM(25.4 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 피리딘(5.08 g, 64.2 mmol) 및 1,3-프로판디올(1.88 g, 24.7 mmol)을 순차적으로 플라스크에 첨가하였다. 후처리를 위해, 백색 침전물을 여과하기 시작하였다. 5% 시트르산(50 mL Х 2)으로 여과물을 세척하였다. DCM 분획을 포화된 염화나트륨(50 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 진한 황색 액체로서 얻었다. 플래시 컬럼 분리(정상 위상, 에틸 아세테이트/헥산) 후 생성물을 투명 액체로서 얻었다.
실시예 12
생분해성 가교결합제
Figure 112019042070951-pct00071
15:의 합성: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, ddH2O(13 mL) 중에 6-아미노헥산산(8.45 g, 64.6 mmol) 및 NaOH(2.6 g, 65 mmol)를 용해시켰다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 용액에 메타크릴로일 클로라이드(6.26 mL, 64 mmol)를 적가한 후 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 DCM(12.5 mL)으로 세척하였다. 수성 분획을 유지하고 1 M HCl에 의해 수성층의 pH를 2.0으로 조정하였다. 에틸 아세테이트(30 mL Х 3)로 수성층을 추출하였다. 유기 분획을 배합하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화하여 생성물을 투명 결정(4.65 g, 36.5%)으로서 얻었다.
16의 합성: 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에 퍼징하였다. 6-(메타크릴로일아미노)헥산산(2.5 g, 12.6 mmol) 및 DCM(50 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 교반 하에 티오닐 클로라이드(4.50 g, 37.8 mmol)를 용액에 적가하였다. 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매, 티오닐 클로라이드, 및 부산물을 제거하여 생성물을 황색 액체로서 얻었다.
17의 합성: 교반 막대가 장착된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에 퍼징하였다. 이 플라스크에 나트륨 아지드(0.774 g, 11.91 mmol), Adogen 464(0.011 mL), 및 ddH2O(25.1 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이 수용액에 톨루엔(25.1 mL) 및 6-[(2-메틸-1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]헥사노일 클로라이드(16, 2.47 g, 11.3 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 45분 동안 교반하고 그 후에 수성층을 제거하였다. 유기 분획을 ddH2O(10 mL)로 세척하였다. 그리고나서 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조하고 활성탄으로 탈색하였다. Na2SO4 및 활성탄을 여과로 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 생성물을 투명 액체(0.73 g)로서 얻었다.
알릴 에스테르 18의 합성: 교반 막대가 장착된 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-히드록시벤젠프로피온산(50 g, 0.3 mol) 및 알릴 알콜(204 mL, 3 mol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 황산(0.6 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 ddH2O(200 mL) 상에 부었다. 수성상을 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하였다. 그 후, 유기 분획을 ddH2O(200 mL), NaHCO3 용액(200 mL, 이어서 150 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4 상에서 건조하고 용매를 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 미정제 생성물을 활성탄으로 탈색하고 페노티아진(28 mg)으로 안정화시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(정상 위상, 헥산/에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 생성물을 유성 액체(43.8 g, 70.8%)로서 얻었다.
카르바메이트 가교결합제 19의 합성: 오븐 건조된 교반 막대가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 페노티아진(0.7 mg), N-(5-이소시아나토펜틸)-2-메틸-2-프로펜아미드(17, 730 mg, 4.31 mmol), 톨루엔(5 mL), 및 트리메틸아민(600 μL)을 첨가하였다. 톨루엔(6 mL) 중 18(740 mg, 3.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 오일 배쓰에 넣고 밤새 환류하였다. 반응 완료시 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 플래시 컬럼 상에서 분리하여 생성물을 백색 고체(470 mg)로서 얻었다.
실시예 13
생분해성 가교결합제
Figure 112019042070951-pct00072
옥살레이트 디에스테르 20의 합성: 교반 막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살산(5.4 g, 60 mmol), 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드([Bmim]Br)(18 g, 84 mmol) 및 4-메톡시페놀(120 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반하면서 90℃에서 내용물을 용융시켰다. 글리시딜 메타크릴레이트(17.04 g, 120 mmol)를 첨가 후, 반응물을 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 4-(4-니트로벤질)피리딘에 의한 박층 크로마토그래피 염색은 에폭시드의 완전 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트(EtOAc) 중에 현탁시키고 물(100 mL Х 2), 포화된 중탄산나트륨(100 mL Х 2), 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 수집하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 미정제물을 진공 건조하고 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc)로 정제하였다. 총 12.7 g의 정제된 생성물을 투명 액체로서 얻었다.
실시예 14
중합성 약제의 제조
Figure 112019042070951-pct00073
22의 합성: 3-아미노프로필 메타크릴아미드 히드로클로라이드(21)를 무수 디클로로메탄 중 양성자 스폰지의 용액 중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 무수 디클로로메탄 중 디포스겐의 아이스 냉각 용액에 적가하였다. 반응이 끝난 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 재용해시키고 1 N HCl 및 1 N NaOH으로 연속하여 세척하였다. 유기 분획을 페노티아진으로 안정시키고 MgSO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 22를 얻었다.
23의 합성: 무수 DMF 중 SN-38의 현탁액에 22를 첨가한 후, 트리에틸아민을 첨가하였다. 선택적 가열에 의해 반응을 완료할 수 있다. 완료시, 용매를 감압 하에 제거하였다. 결정화 또는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제할 수 있다.
실시예 15
중합성 약제의 제조
Figure 112019042070951-pct00074
3-(4-히드록시페닐)-프로피온산 t-부틸 에스테르(24)의 합성: 디메틸포름아미드 중 3-(4-히드록시페닐)-프로피온산의 용액에 카르보닐 디이미다졸을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이후 DBU 및 t-부탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 65℃에서 교반한 이후에 TLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타낸다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 생성물을 MTBE로 추출하였다. 유기 분획을 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 단리하여 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
2-메틸-아크릴산 3-이소시아나토-프로필 아미드(25)의 합성: CDI를 실온에서 건조 THF 중에 현탁시켰다. 현탁액을 17℃로 냉각시켰다. 약 30분 교반 후, 냉각 하에 APMA 히드로클로라이드를 혼합물에 아이스 분할 첨가하고 그 동안 반응물의 온도를 23℃에서 유지하였다. 황색 현탁액을 얻었다. 약 3시간 교반 후, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 페노티아진으로 안정시키고 농축시켜 2-메틸-아크릴산 3-[(이미다졸-1-카르보닐-아미노]-프로필 아미드를 투명 오렌지색 수지로서 얻었다. 2-메틸-아크릴산 3-[(이미다졸-1-카르보닐-아미노]-프로필 아미드를 실온에서 무수 클로로폼 중에 용해시켰다. 그리고나서 용액을 톨루엔으로 희석시켰다. 이 현탁액에 냉각 하에 무수 히드로클로라이드 가스를 약 30분 동안 첨가하였다. 투명 액체 상이 형성된 후, 추가 시간 동안 이 반응물을 교반하였다. 그리고나서 이 반응 혼합물로부터 클로로폼을 증류시키고 69-74℃로 가열하였다. 이후 반응물을 1시간 동안 91-92℃에서 유지하였다. 이후 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 톨루엔 상을 수집하고 암실에서 농축시켰다. 48℃에서 잔류물을 증류하여 최종 생성물을 무색 오일로서 얻었다. (건조 염화수소 가스를 생성하기 위해, 추가 깔때기로부터 농축된 염화수소 용액을 무수 염화칼슘에 서서히 점적하였다. 발생한 가스가 반응물에서 버블링할 수 있다.)
26을 합성하기 위해, 톨루엔을 용매로서 사용하여 트리에틸 아민의 존재 하에 24 및 25를 반응시켰다. 필요한 경우 반응물을 밤새 환류시킬 수 있다.
26의 탈보호: 1시간 동안 실온에서 26을 TFA 및 DCM의 50/50 v/v 혼합물 중에서 교반하였다. 이후 용매 및 TFA를 증발건조기 상에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 상에서 정제하였다. 대안적으로, 이를 아세토니트릴 중 CeCl3·7H2O/NaI의 혼합물에서 탈보호할 수 있다. 후처리는 에테르에 의한 희석 및 HCl에 의한 산성화를 포함한다. 그리고나서 HCl 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 배합하고 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축된 에테르 상을 플래시 크로마토그래피 상에서 정제하여 27을 얻었다.
28의 합성: 무수물 방법 또는 직접 커플링 방법을 통해 27을 제조할 수 있다. 직접 커플링 방법을 수행하기 위해, 불활성 분위기 하에 무수 THF 중에 27을 용해시켰다. 이 용액에 DMAP 및 옥살리플라틴 복합물 2를 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 이후 DCC를 적가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 여과하여 여과물을 얻었다. 여과물을 농축시키고 정상 위상 컬럼 상에서 분리하여 28을 얻었다. 무수물 방법은 실시예 1에서 기술된 바와 유사하다.
달리 제시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 성질을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"으로 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 원하는 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구범위의 균등론의 적용을 제한하려는 시도는 아니며, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수와 일반적인 반올림 기법을 사용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에 설명된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 하지만, 임의의 수치 값은 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차에 의해 반드시 특정 오차를 함유한다.
본 발명(특히, 하기 청구범위)을 기술하는 데 사용되는 용어 "a", "an", "the", 및 유사 표현은 본원에서 달리 제시되거나 문맥상 명백하게 부정되지 않는 한 단수형태 및 복수형태를 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지 범위 내에 속하는 각 개별 값을 개별적으로 나타내는 약칭법으로 제공되는 것이다. 본원에 달리 제시되지 않는 한, 각 개별 값은 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 인용된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 제시되거나 명백하게 문맥상 부정되지 않는 한 임의의 적당한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예시 또는 예시적 용어(예, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이고 청구되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 실시에 필수적으로 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적 요소 또는 실시양태의 그룹은 제한으로서 해석되어서는 안된다. 각 그룹 구성원은 개별적으로, 또는 본원에서 발견된 다른 그룹 구성원 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성을 이유로 그룹 중 하나 이상의 구성원을 그룹에 포함시키거나 그룹으로부터 삭제할 수 있다는 것이 예측된다. 이러한 포함 또는 삭제가 발생하는 경우, 명세서는 변형된 그룹을 포함하는 것으로 간주되고 이에 따라 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠시 그룹의 기록된 설명을 충족시킨다.
본원에는 본 발명을 수행하는 발명자에게 가장 잘 공지된 방식을 포함한 본 발명의 특정 실시양태가 기술된다. 물론, 기술된 실시양태의 변형은 상기 설명을 읽고 당업자에게 명백하다. 발명자는 숙련된 당업자가 그러한 변형을 적절하게 사용할 것으로 예상하고, 발명자는 본 발명이 본원에 구체적으로 기술된 것 이외의 방식으로 실시되도록 의도한다. 따라서, 이 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 본원에 첨부된 청구범위에 인용된 청구 대상의 모든 변형물 및 등가물을 포함한다. 또한, 모든 가능한 변형에서 상기 기술된 요소의 임의의 조합은 본원에 달리 제시되거나 문맥상 명백하게 부정되지 않는 한 본 발명에 포괄된다.
또한, 이 명세서 전반에 걸쳐 특허 및 인쇄 공보에 대하여 다수의 참조가 이루어졌다. 상기 언급된 참고문헌 및 인쇄 공보 각각은 개별적으로 그 전문이 본원에 참고인용된다.
마지막으로, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 본 발명의 원리를 예시하는 것임을 이해한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 비제한적 예시로서, 본 발명의 대안적 구성은 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제시되고 기술된 바와 같이 정확하게 한정되지 않는다.

Claims (30)

  1. 중합 가능한 단량체;
    가교결합제; 및
    에스테르, 티오에스테르, 카르바메이트, 옥살레이트 및 카르보네이트에서 선택된 결합을 통해 입자에 결합된 중합성 약제
    를 포함하는 입자로서,
    상기 중합 가능한 단량체는 디메틸 아크릴아미드 또는 글리세롤 모노메타크릴레이트이고,
    상기 가교결합제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 또는 이의 조합이며,
    상기 중합성 약제는 하기로부터 선택되는 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019131237810-pct00089
    ;
    Figure 112019131237810-pct00090

    (식 중,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    R은 N 또는 NH이고;
    R'은 H 또는 CH3이다.);
    Figure 112019131237810-pct00091
    ;
    Figure 112019131237810-pct00092
    ;
    Figure 112019131237810-pct00093
    ; 또는
    Figure 112019131237810-pct00094

    (식 중,
    q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    X는 O 또는 NH이고;
    X'는 H 또는 CH3이다.).
  2. 제1항에 있어서, 생체안정성인 입자.
  3. 제1항에 있어서, 가교결합제는 생체안정성인 입자.
  4. 제1항에 있어서, 생분해성인 입자.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 가교결합제는 생분해성인 입자.
  8. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00075
    .
  9. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00076

    식 중,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    R은 N 또는 NH이고;
    R'은 H 또는 CH3이다.
  10. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00077
    .
  11. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00078
    .
  12. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00079
    .
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00081

    식 중,
    q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    X는 O 또는 NH이고;
    X'는 H 또는 CH3이다.
  15. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00082
    .
  16. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00083
    .
  17. 제1항에 있어서, 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019042070951-pct00084
    .
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 중합 가능한 단량체;
    가교결합제; 및
    에스테르, 티오에스테르, 카르바메이트, 옥살레이트 및 카르보네이트에서 선택된 결합을 통해 입자에 결합된 중합성 약제
    를 포함하는 입자로서,
    상기 중합 가능한 단량체는 디메틸 아크릴아미드 또는 글리세롤 모노메타크릴레이트이고,
    상기 가교결합제는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 또는 이의 조합이며,
    상기 중합성 약제는 하기 구조를 갖는 것인 입자:
    Figure 112019131237810-pct00095
    .
  22. 제21항에 있어서, 생체안정성인 입자.
  23. 제21항에 있어서, 가교결합제는 생체안정성인 입자.
  24. 제21항에 있어서, 생분해성인 입자.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 제21항에 있어서, 가교결합제는 생분해성인 입자.
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
KR1020197011799A 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자 KR102162370B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662401091P 2016-09-28 2016-09-28
US62/401,091 2016-09-28
US201662428990P 2016-12-01 2016-12-01
US62/428,990 2016-12-01
PCT/US2017/054113 WO2018064389A1 (en) 2016-09-28 2017-09-28 Polymer particles

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207003087A Division KR102241904B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190052710A KR20190052710A (ko) 2019-05-16
KR102162370B1 true KR102162370B1 (ko) 2020-10-06

Family

ID=60186365

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217031528A KR102566112B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자
KR1020207003087A KR102241904B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자
KR1020207010536A KR102310696B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 색전 조성물
KR1020197011799A KR102162370B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자
KR1020197012232A KR102174285B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217031528A KR102566112B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자
KR1020207003087A KR102241904B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자
KR1020207010536A KR102310696B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 색전 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197012232A KR102174285B1 (ko) 2016-09-28 2017-09-28 중합체 입자

Country Status (8)

Country Link
US (9) US10328175B2 (ko)
EP (3) EP4279139A3 (ko)
JP (3) JP6728499B2 (ko)
KR (5) KR102566112B1 (ko)
CN (2) CN109789239B (ko)
AU (2) AU2017336786B2 (ko)
CA (2) CA3038719C (ko)
WO (2) WO2018064389A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9546236B2 (en) 2013-09-19 2017-01-17 Terumo Corporation Polymer particles
WO2015042462A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Microvention, Inc. Polymer films
KR102287781B1 (ko) 2013-11-08 2021-08-06 테루모 가부시키가이샤 중합체 입자
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
CA3038719C (en) 2016-09-28 2020-04-21 Terumo Corporation Polymer particles
WO2020237218A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Micro Vention, Inc. Particles
CN110251182A (zh) * 2019-06-14 2019-09-20 凯斯蒂南京医疗器械有限公司 一种伞型组织封堵器

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150306227A1 (en) * 2014-04-29 2015-10-29 Microvention, Inc. Polymers including active agents

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3143042A (en) 1960-12-30 1964-08-04 Honeywell Regulator Co Electro-hydraulic servomotor
US4070348A (en) 1973-07-25 1978-01-24 Rohm Gmbh Water-swellable, bead copolymer
US4157323A (en) 1976-06-09 1979-06-05 California Institute Of Technology Metal containing polymeric functional microspheres
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
FR2596399B1 (fr) 1986-03-28 1988-09-02 Univ Rennes Nanoparticules a base de polymere ou copolymere methacrylique, procede de preparation, et application comme vecteur de medicament
US4925677A (en) 1988-08-31 1990-05-15 Theratech, Inc. Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents
US5635482A (en) * 1989-08-14 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Synthetic compounds and compositions with enhanced cell binding
FR2676927B1 (fr) 1991-05-29 1995-06-23 Ibf Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant.
US5545423A (en) 1991-11-25 1996-08-13 Vivorx, Inc. Cytoprotective, biocompatible, retrievable macrocapsule containment systems for biologically active materials
ATE197125T1 (de) 1992-02-28 2000-11-15 Univ Texas Photopolymerinierbare, biologisch abbaubare hydrogele als gewebekontaktmaterialien und trägerstoffe für kontrollierte freisetzung
JPH05279416A (ja) 1992-03-31 1993-10-26 Ajinomoto Co Inc 親水性生分解性高分子
US5334489A (en) 1992-10-23 1994-08-02 Polaroid Corporation Process for generation of squaric acid and for imaging, and imaging medium for use therein
ES2138070T3 (es) 1992-12-23 2000-01-01 Saitec Srl Proceso para la preparacion de formas farmaceuticas de liberacion controlada y las formas obtenidas de esta manera.
NO940115D0 (no) 1994-01-13 1994-01-13 Nycomed Imaging As Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
DE19543366C2 (de) 1995-11-21 1998-09-10 Stockhausen Chem Fab Gmbh Mit ungesättigten Aminoalkoholen vernetzte, wasserquellbare Polymerisate, deren Herstellung und Verwendung
US5906997A (en) 1997-06-17 1999-05-25 Fzio Med, Inc. Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions
US6048908A (en) 1997-06-27 2000-04-11 Biopore Corporation Hydrophilic polymeric material
SE9704401D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
CA2322954C (en) 1998-03-06 2011-06-07 Biosepra Inc. Implantable particles for tissue bulking and the treatment of gastroesophageal reflux disease, urinary incontinence, and skin wrinkles
US7662409B2 (en) 1998-09-25 2010-02-16 Gel-Del Technologies, Inc. Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof
FR2784580B1 (fr) 1998-10-16 2004-06-25 Biosepra Inc Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci
US8802146B2 (en) 1998-11-06 2014-08-12 Neomend, Inc. Systems, methods, and compositions for prevention of tissue adhesion
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU4564200A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6521431B1 (en) 1999-06-22 2003-02-18 Access Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments
AU2001241983A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Scimed Life Systems, Inc. Embolic agents visible under ultrasound
JP5460939B2 (ja) 2000-03-13 2014-04-02 バイオコンパティブルズ ユーケー リミテッド ヒドロゲル生物医学用製品
US6436424B1 (en) 2000-03-20 2002-08-20 Biosphere Medical, Inc. Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation
CN1430505A (zh) 2000-03-24 2003-07-16 生物领域医疗公司 用于主动栓塞术的微球体
US7858119B1 (en) 2000-05-09 2010-12-28 Amina Odidi Extended release pharmaceuticals
EP1305064B1 (en) 2000-07-28 2008-04-23 Anika Therapeutics Inc. Bioabsorbable composites of derivatized hyaluronic acid
WO2002016442A2 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Purdue Research Foundation Microparticle composition and method
BR0017340A (pt) 2000-08-23 2003-12-09 Phairson Medical Inc Tratamento de trauma e outras indicações
US6878384B2 (en) * 2001-03-13 2005-04-12 Microvention, Inc. Hydrogels that undergo volumetric expansion in response to changes in their environment and their methods of manufacture and use
JP2004530676A (ja) 2001-04-18 2004-10-07 ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング
US6685956B2 (en) 2001-05-16 2004-02-03 The Research Foundation At State University Of New York Biodegradable and/or bioabsorbable fibrous articles and methods for using the articles for medical applications
ATE410459T1 (de) 2002-01-14 2008-10-15 Gen Hospital Corp Bioabbaubare polyketale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
EP1472155B2 (en) 2002-01-28 2012-03-07 Coloplast A/S Easy to open package
JP2003245544A (ja) 2002-02-21 2003-09-02 Dainippon Ink & Chem Inc 吸水性材料
GB0211529D0 (en) 2002-05-20 2002-06-26 First Water Ltd Ionic hydrogels with low aqueous fluid absorption
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7094369B2 (en) 2002-03-29 2006-08-22 Scimed Life Systems, Inc. Processes for manufacturing polymeric microspheres
US7838699B2 (en) 2002-05-08 2010-11-23 Biosphere Medical Embolization using degradable crosslinked hydrogels
CN101602847B (zh) 2002-06-17 2013-03-20 日本电气株式会社 生物降解性树脂及其组合物、成型物和生产方法
GB2399084B (en) 2002-07-30 2007-01-31 Univ Liverpool Porous beads and method of production thereof
EP1534351B1 (en) 2002-08-09 2006-10-04 Boston Scientific Limited Embolization
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US7449236B2 (en) 2002-08-09 2008-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
ES2346201T3 (es) 2002-10-02 2010-10-13 Coloplast A/S Hidrogel.
CA2503949C (en) 2002-10-29 2012-10-23 Toray Industries, Inc. Embolization material
AU2003294369B2 (en) 2003-01-17 2008-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Injectable hydrogel microspheres from aqueous two-phase system
US7144588B2 (en) 2003-01-17 2006-12-05 Synovis Life Technologies, Inc. Method of preventing surgical adhesions
US20040161466A1 (en) 2003-02-14 2004-08-19 Biocompatibles Uk Limited Chemoembolisation
WO2004081059A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology マクロ分子識別ポリマーの製造方法
CN1845725A (zh) 2003-08-06 2006-10-11 尼马尔·穆利耶 包含水溶性药物的药物组合物
US7192693B2 (en) 2004-02-24 2007-03-20 University Of Washington Methods for photopatterning hydrogels
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US20050267556A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Allan Shuros Drug eluting implants to prevent cardiac apoptosis
WO2006027567A2 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Biocompatibles Uk Limited Drug delivery from embolic agents
EP2287205A3 (en) 2004-09-15 2012-08-01 Seikagaku Corporation Photoreactive polysaccharide. photocrosslinked polysaccharide products, the method of making them and medical materials made therefrom
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US7332159B2 (en) 2004-09-30 2008-02-19 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Method and composition for inhibiting reperfusion injury in the brain
JP4691345B2 (ja) 2004-10-07 2011-06-01 テルモ株式会社 糖類測定用蛍光モノマー化合物、糖類測定用蛍光センサー物質および体内埋め込み用の糖類測定用センサー
US9114162B2 (en) 2004-10-25 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Loadable polymeric particles for enhanced imaging in clinical applications and methods of preparing and using the same
US9107850B2 (en) 2004-10-25 2015-08-18 Celonova Biosciences, Inc. Color-coded and sized loadable polymeric particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
EP1804773B1 (en) 2004-10-25 2011-03-30 CeloNova BioSciences Germany GmbH Loadable polyphosphazene-comprising particles for therapeutic and/or diagnostic applications and methods of preparing and using the same
US20210299056A9 (en) 2004-10-25 2021-09-30 Varian Medical Systems, Inc. Color-Coded Polymeric Particles of Predetermined Size for Therapeutic and/or Diagnostic Applications and Related Methods
ATE481088T1 (de) 2005-01-28 2010-10-15 Tepha Inc Embolisierung unter verwendung von poly-4- hydroxybutyrat-partikeln
US20060222596A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Trivascular, Inc. Non-degradable, low swelling, water soluble radiopaque hydrogel polymer
KR100618382B1 (ko) 2005-05-03 2006-08-31 삼성전자주식회사 혈액의 핵자기 공명 종축 이완시간을 측정하는 방법 및장치
WO2006119968A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Biosphere Medical S.A. Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents
US8343546B2 (en) 2005-09-13 2013-01-01 Coating Place, Inc. Ion exchange resin treated to control swelling
WO2007035296A2 (en) 2005-09-15 2007-03-29 University Of Utah Research Foundation Polymeric compositions and methods of making and using thereof
CA2636817C (en) 2006-01-12 2015-11-03 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable elastomers
EP1986707A2 (en) 2006-01-30 2008-11-05 Surgica Corporation Compressible intravascular embolization particles and related methods and delivery systems
US20080039890A1 (en) 2006-01-30 2008-02-14 Surgica Corporation Porous intravascular embolization particles and related methods
WO2007090897A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Biocompatibles Uk Limited Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems
KR20080108502A (ko) 2006-02-28 2008-12-15 에보닉 스톡하우젠 게엠베하 우수한 흡수성과 보유성을 지니는 생분해성 초흡수성 중합체 조성물
US8252339B2 (en) 2006-04-11 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Medical treatment applications of swellable and deformable microspheres
US8062673B2 (en) 2006-04-11 2011-11-22 E I Du Pont De Nemours And Company Process for embolization using swellable and deformable microspheres
US7838035B2 (en) 2006-04-11 2010-11-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Microsphere powder of high density, swellable, deformable, durable occlusion-forming microspheres
US7794755B2 (en) 2006-04-11 2010-09-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of swellable and deformable microspheres
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
EP2019691B1 (en) 2006-05-15 2020-08-12 Massachusetts Institute of Technology Polymers for functional particles
FR2906253A1 (fr) 2006-09-22 2008-03-28 Biosphere Medical Sa Nouveaux materiaux polymeres bio-compatibles, leur procede d'obtention et leurs utilisations, notamment en imagerie medicale par resonnance magnetique
US8367051B2 (en) * 2006-10-09 2013-02-05 Carnegie Mellon University Preparation of functional gel particles with a dual crosslink network
GB0620504D0 (en) 2006-10-16 2006-11-22 Queen Mary & Westfield College Method
US7649022B2 (en) 2007-03-30 2010-01-19 Medivas, Llc Bioabsorbable elastomeric polymer networks, cross-linkers and methods of use
EP1985286A1 (en) 2007-04-24 2008-10-29 Biocompatibles UK Limited Microspheres for treatment of brain tumours
JP5443976B2 (ja) 2007-05-01 2014-03-19 国立大学法人 東京医科歯科大学 化学架橋ヒアルロン酸誘導体を含むハイブリッドゲルおよびそれを用いた医薬組成物
EP2178502A2 (en) 2007-06-21 2010-04-28 Yale University Sustained delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles
US8110226B2 (en) 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
WO2009015281A2 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Basf Corporation Epoxy and hydroxy-functional acrylic resins for use in coating applications
US8815273B2 (en) 2007-07-27 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical devices having porous layers
US7887846B2 (en) 2007-08-07 2011-02-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparation of swellable and degradable microspheres
GB0717516D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Imp Innovations Ltd Bioactive nanocomposite material
US20100291116A1 (en) 2007-09-26 2010-11-18 Dsm Ip Assets B.V. Microparticle comprising cross-linked polymer
US9107828B2 (en) 2007-10-05 2015-08-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Multi-component particles for injection and processes for forming the same
US8246998B2 (en) 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
US20110104052A1 (en) 2007-12-03 2011-05-05 The Johns Hopkins University Methods of synthesis and use of chemospheres
WO2009086208A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 Microvention, Inc. Hydrogel filaments for biomedical uses
US20110033608A1 (en) 2008-03-06 2011-02-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for making coated, water-swellable hydrogel microspheres
WO2009117542A2 (en) 2008-03-20 2009-09-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dimensionally stable, shaped articles comprised of dried, aggregated, water-swellable hydrogel microspheres and method of making same
WO2009120265A2 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and methods for delivery of embolics
CN102046284B (zh) 2008-03-28 2013-10-16 百特基公司 复合材料
AR073337A1 (es) 2008-04-21 2010-11-03 Nalco Co Composicion y metodo para recuperar fluidos de hidrocarburos de un reservorio subterraneo
JP2011518812A (ja) 2008-04-25 2011-06-30 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． チオエステル結合を有するポリマーを含む粒子
US8557288B2 (en) 2008-08-15 2013-10-15 Washington University Hydrogel microparticle formation in aqueous solvent for biomedical applications
CN102131569B (zh) 2008-08-20 2015-06-03 可隆工业株式会社 多孔膜及其制备方法
WO2010062678A2 (en) 2008-10-30 2010-06-03 David Liu Micro-spherical porous biocompatible scaffolds and methods and apparatus for fabricating same
CA2745238A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Biocompatibles Uk Limited Pancreatic tumour treatment
MY158710A (en) 2008-12-16 2016-11-15 Carlsberg As Coating of hydroxylated surfaces by gas phase grafting
JP2012100680A (ja) 2009-03-04 2012-05-31 Terumo Corp 血管内用処置材
JP2010227172A (ja) 2009-03-26 2010-10-14 Terumo Corp 軟組織増大材料
US8481067B2 (en) 2009-06-04 2013-07-09 Clemson University Research Foundation Methods for promoting the revascularization and reenervation of CNS lesions
WO2011014722A2 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Cook Incorporated Erodible embolization material
US20110033548A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Degradable crosslinked aminated dextran microspheres and methods of use
US20110038936A1 (en) 2009-08-17 2011-02-17 Kimberly Ann Griswold System and method for electrospun drug loaded biodegradable chemotherapy applications
EP2295480A1 (en) 2009-09-10 2011-03-16 Occlugel Implantable bio-resorbable polymer
WO2011044236A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Bioresorbable embolization microspheres
HUE030071T2 (en) 2009-12-04 2017-04-28 Magle Ab Endogenous hydrolysed microparticles containing charged ligands
US8366661B2 (en) 2009-12-18 2013-02-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with expandable body for drug delivery by capsules
EP2351779B1 (en) 2010-01-27 2019-04-24 Biosphere Medical, Inc. Microspheres and method of making the microspheres
JP5911435B2 (ja) 2010-02-22 2016-04-27 エッジ セラピューティクス インコーポレイテッド 脳の出血状態を治療するための方法及び組成物
JP2011201031A (ja) 2010-03-24 2011-10-13 Dic Corp 積層構造を有する高分子基材、及びそれを用いた医療器具
JP2011245267A (ja) 2010-04-27 2011-12-08 Dic Corp 硫酸化多糖固定化多孔性高分子基材及び医療器具
US8772355B2 (en) 2010-11-23 2014-07-08 Howard University Stealth polymeric particles for delivery of bioactive or diagnostic agents
EP2646000B1 (en) 2010-11-29 2015-04-29 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Chemoembolization composition comprising anti-angiogenic agents
GB201101429D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Biocompatibles Uk Ltd Drug delivery system
JP2012170773A (ja) 2011-02-24 2012-09-10 Hamamatsu Univ School Of Medicine 制御ラジカル重合反応を利用して得られる糖類固定化高分子基材、及び医療器具
US20140054227A1 (en) 2011-03-04 2014-02-27 Dic Corporation Sugar-immobilized polymer substrate for removing virus and method for removing virus
US9320806B2 (en) * 2011-03-09 2016-04-26 Occlugel Implantable swellable bio-resorbable polymer
JP2012187308A (ja) 2011-03-11 2012-10-04 Hamamatsu Univ School Of Medicine 硫酸化多糖固定化基材、及びそれを用いたウイルスの除去方法
WO2012133737A1 (ja) 2011-03-31 2012-10-04 公益財団法人地球環境産業技術研究機構 架橋性アミン化合物、該化合物を用いた高分子膜及びその製造方法
US9456823B2 (en) 2011-04-18 2016-10-04 Terumo Corporation Embolic devices
CN103796683A (zh) 2011-04-21 2014-05-14 塔夫茨大学信托人 用于活性试剂稳定化的方法和组合物
CN103608353A (zh) 2011-05-27 2014-02-26 阿克伦大学 肽交联生物活性聚合物材料
US20140311347A1 (en) 2011-12-01 2014-10-23 The Regents Of The University Of California Polaniline based membranes for separation of carbon dioxide and methane
WO2013177364A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Biosphere Medical, Inc. Biomaterials suitable for use as drug eluting, magnetic resonance imaging detectable implants for vascular occlusion
EP2854890B1 (en) 2012-05-30 2019-02-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles for controlled therapeutic agent release
WO2014034787A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 Dic株式会社 ウイルス除去可能な透析装置
TWI519339B (zh) 2012-12-28 2016-02-01 財團法人工業技術研究院 過濾膜
JP6031405B2 (ja) 2013-05-01 2016-11-24 株式会社Adeka ベンゾトリアゾール化合物
US9546236B2 (en) * 2013-09-19 2017-01-17 Terumo Corporation Polymer particles
WO2015042462A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Microvention, Inc. Polymer films
KR102287781B1 (ko) 2013-11-08 2021-08-06 테루모 가부시키가이샤 중합체 입자
CN103709323A (zh) 2013-12-04 2014-04-09 天津工业大学 一种肝靶向温敏微球及其制备方法
WO2016154592A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Microvention, Inc. Embiolic particles
CA3038719C (en) 2016-09-28 2020-04-21 Terumo Corporation Polymer particles

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150306227A1 (en) * 2014-04-29 2015-10-29 Microvention, Inc. Polymers including active agents

Also Published As

Publication number Publication date
US11759545B2 (en) 2023-09-19
CA3038719A1 (en) 2018-04-05
US20190134257A1 (en) 2019-05-09
EP3518994B1 (en) 2024-02-07
EP3518994A1 (en) 2019-08-07
KR102174285B1 (ko) 2020-11-05
US20210361823A1 (en) 2021-11-25
JP6728499B2 (ja) 2020-07-22
EP4279139A2 (en) 2023-11-22
US20180085487A1 (en) 2018-03-29
KR102241904B1 (ko) 2021-04-16
KR102566112B1 (ko) 2023-08-10
KR102310696B1 (ko) 2021-10-12
KR20190082206A (ko) 2019-07-09
EP3518983B1 (en) 2024-04-24
US10328175B2 (en) 2019-06-25
US20180085497A1 (en) 2018-03-29
JP6653047B2 (ja) 2020-02-26
CN109789239B (zh) 2021-01-22
KR20210124524A (ko) 2021-10-14
KR20200040934A (ko) 2020-04-20
CN109789222A (zh) 2019-05-21
AU2017336786A1 (en) 2019-04-11
US20200324016A1 (en) 2020-10-15
KR20200013814A (ko) 2020-02-07
US20230190991A1 (en) 2023-06-22
CN109789239A (zh) 2019-05-21
US10632226B2 (en) 2020-04-28
US10729805B2 (en) 2020-08-04
AU2017336786B2 (en) 2020-04-09
EP3518983A1 (en) 2019-08-07
US10201632B2 (en) 2019-02-12
JP2020183534A (ja) 2020-11-12
US20230381370A1 (en) 2023-11-30
WO2018064390A1 (en) 2018-04-05
AU2017336785A1 (en) 2019-04-11
JP2019529528A (ja) 2019-10-17
JP2019533073A (ja) 2019-11-14
AU2017336785B2 (en) 2019-12-05
EP4279139A3 (en) 2024-01-24
WO2018064389A1 (en) 2018-04-05
US11617814B2 (en) 2023-04-04
US20200215222A1 (en) 2020-07-09
CA3038642A1 (en) 2018-04-05
CN109789222B (zh) 2022-02-25
US20190255213A1 (en) 2019-08-22
CA3038642C (en) 2021-11-02
KR20190052710A (ko) 2019-05-16
CA3038719C (en) 2020-04-21
US11110198B2 (en) 2021-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102162370B1 (ko) 중합체 입자
US20240108781A1 (en) Polymeric treatment compositions
US20200121824A1 (en) Particles

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2020101000340; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20200131

Effective date: 20200609

GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant