KR20210124524A

KR20210124524A - 중합체 입자

Info

Publication number: KR20210124524A
Application number: KR1020217031528A
Authority: KR
Inventors: 글로리아 힌카피; 신핑 우; 위에 우; 그레고리 엠 크루즈
Original assignee: 테루모 가부시키가이샤
Priority date: 2016-09-28
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2021-10-14
Also published as: US10632226B2; US20200215222A1; EP4279139A3; US10328175B2; CA3038642C; US11617814B2; AU2017336785B2; US11110198B2; WO2018064389A1; US20230381370A1; CN109789239A; EP3518983A1; CN109789239B; KR20190082206A; US20210361823A1; US20180085497A1; CN109789222A; CA3038719C; CA3038719A1; AU2017336785A1

Abstract

생분해성의, 가교결합된 중합체 입자 색전물질 및 이것의 제조 방법이 기술된다. 입자 색전물질은 색전제로 사용될 수 있다.

Description

중합체 입자{POLYMER PARTICLES}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2016년 9월 28에 출원된 미국 가출원 제62/401,091호 및 2016년 12월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/428,990호의 이익을 주장하고, 상기 가출원은 본원에 그 전체가 참조에 의해 포함된다.

기술분야

종양 또는 동정맥 기형의 색전술과 같은, 체내의 혈관 부위 및 체강의 폐색을 위한 생분해성 중합체 입자가 기술된다.

생분해성의, 가교결합된 중합체 입자가 본원에 일반적으로 기술된다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 입자는 구형 모양을 가질 수 있거나 실질적으로 구형일 수 있다. 따라서, 본원에 기술되는 입자는 미소구체 또는 중합체 구체로 언급될 수 있다. 상기 중합체는 색전술을 위해/색전술에 사용될 수 있다. 상기 중합체 입자는 화학적 가수분해 또는 효소의 작용에 민감한 가교결합제 및 1종 이상의 단량체를 포함할 수 있고/있거나 그들로 형성될 수 있다.

본원에 기술된 생분해성 중합체 입자는 혈관 부위, 신체의 루멘(lumen), 및 체내의 다른 체강의 폐색에 이용될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 중합체 입자는 종양 또는 동정맥 기형의 색전술과 같은 목적을 위해 사용될 수 있다.

중합체 입자는 1종 이상의 단량체 및 1종 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 중합체 입자는 화학적 가수분해 또는 효소의 작용에 의해 분해되기 쉬울 수 있다. 본원에 기술된 입자는 입자의 용도에 따라 다양한 크기를 가질 수 있지만, 일반적으로는 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛ 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛의 직경을 가질 수 있다.

본원에 기술된 중합체 입자의 제조 방법 또한 기술된다. 상기 방법은 다음을 포함한다: 1종 이상의 단량체, 화학적 가수분해 또는 효소의 작용에 의해 분해되기 쉬운 1종 이상의 가교결합제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 제조하는 단계; 미네랄 오일 중에 상기 예비중합체 용액을 분산시키는 단계; 및 단량체의 중합을 통해 중합체 입자를 형성하는 단계.

중합체 입자를 형성하는 다른 방법들은 오일 중에서 예비중합체 용액을 반응시켜 중합체 입자를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 예비중합체 용액은 하나 이상의 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체, 화학적 가수분해 및 효소의 작용에 의해 분해되기 쉬운 1종 이상의 가교결합제, 및 개시제를 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 중합체 입자는 중합에 적합한 단일 작용기를 갖는 단량체로부터 제조될 수 있다. 자유 라디칼 중합에 적합한 작용기는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 및 메타크릴아미드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할로겐화물, 비닐 술폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 포함하는 다른 중합 방법이 이용될 수 있다. 단량체의 선택은 얻어진 입자의 원하는 기계적 특성 및 분해 생성물의 생물학적 효과를 최소화하는 것에 의해 결정될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 사용된 단량체는 이온화될 수 있는 염기성인 작용기(예를 들어 아민류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합)를 포함할 수 있다. 염기성인, 아민기는 pH가 아민의 pKa보다 낮을 때 양성자화될 수 있고, pH가 아민의 pKa보다 높을 때 탈양성자화될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 단량체는 이온화될 수 있는 산성인 작용기(예를 들어 카르복실산, 술폰산, 인산, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합)를 포함할 수 있다. 산성기는 pH가 산의 pKa보다 높을 때 탈양성자화될 수 있고, pH가 산의 pKa보다 낮을 때 양성자화될 수 있다.

한 실시양태에서, 1종 이상의 가교결합제는 중합에 적합한 둘 이상의 작용기 및 파괴 및/또는 절단되기 쉬운 하나 이상의 결합을 포함할 수 있다. 상기 파괴/또는 절단은 중합체 입자에 생분해성을 줄 수 있다. 생리학적 환경에서 파괴되기 쉬운 결합은 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 무수물, 인산에스테르, 펩타이드 및 카보네이트를 포함하는, 가수분해되기 쉬운 결합을 포함한다. 단 하나로 불가능한 방식에서 분해율을 컨트롤하기 위해 복수의 가교결합제를 이용할 수 있다.

도 1은 실시예 10에 포함된 샘플의 등급 점수를 도시한다. (5) 실험의 시작으로부터 입자 수, 윤곽, 또는 양에 변화가 없음, (3) 입자 윤곽이 희미하지만, 많은 수의 입자가 아직 보임, (1) 매우 적은 수의 입자가 보임, 및 (0) 샘플에서 입자가 관찰되지 않음. 상이한 가교결합제의 비교 결과가 도 1에 도시된다. 분해율은 사용된 가교결합제의 구조에 의존할 수 있다는 것을 결과가 보여준다.
도 2는 동일한 가교결합제와 농도에서 37℃에서의 입자 분해 시간을 두 상이한 단량체 타입의 함수로서 그래프로 도시한다.
도 3는 37℃에서의 입자 분해 시간을 가교결합제의 양의 함수로서 그래프로 도시한다.
도 4는 실시예 11의 고성능 액체 크로마토그래피 결과를 도시한다.
도 5와 도 6은 시간 경과에 따른 혈장 내 약제 용출의 전신 농도를 도시한다.

중합체 재료로 만들어진 입자가 본원에 일반적으로 기술된다. 상기 중합체 재료는 1종 이상의 단량체 및 1종 이상의 가교결합제의 반응 생성물일 수 있다. 상기 단량체는 중합 가능한 단일 작용기를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 중합체 입자는 가수분해 또는 효소의 작용에 민감할 수 있다. 상기 입자는 본원에서 미세입자, 미세구체 등으로 언급될 수 있다. 상기 입자는 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛ 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 상기 입자는 또한 예컨대 바늘 또는 카테터(catheter)와 같은 의료 장치를 통해 전달되기 쉽기 위해 압축성 및/또는 내구성이 있을 수 있다. 상기 입자는 또한 전달되면 생분해성이 있을 수 있다.

상기 입자는 예비중합체 용액과 같은 혼합물로부터 형성될 수 있다. 예비중합체 용액은 다음을 포함할 수 있다: (i) 중합 가능한 단일 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체 및 (ii) 1종 이상의 가교결합제. 몇몇 실시양태들에서, 중합 개시제가 이용될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 단량체(들) 및/또는 가교결합제(들) 중 하나가 고체라면, 색전물질로서 사용하기 위한 입자의 제조에 용매가 이용될 수 있다. 액체 단량체 및 가교결합제가 이용된다면, 용매는 요구되지 않을 수 있으나, 여전히 바람직할 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 액체 단량체 및 가교결합제를 사용할 때에도, 용매가 여전히 사용될 수 있다. 용매는 단량체, 단량체 혼합물, 및/또는 가교결합제를 용해시키거나 실질적으로 용해시키는 임의의 액체를 포함할 수 있다. 소정의 단량체(들), 가교결합제(들), 및/또는 중합 개시제를 용해시키는 임의의 수성 또는 유기 용매가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 물일 수 있다. 다른 실시양태에서, 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 포름아미드, 또는 디메틸 술폭시드일 수 있다. 한 실시양태에서, 유기 용매가 사용되는 경우, 디메틸 술폭시드가 분산을 위해 사용될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 유기 용매가 사용되는 경우, 수성 매질이 분산을 위해 사용될 수 있다. 추가로, 예를 들어 염화나트륨 등의 용질이, 중합률을 증가시키기 위해 용매에 첨가될 수 있다. 용매 농도는 용액의 약 10% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w, 약 50% w/w 내지 약 80% w/w, 또는 약 30% w/w 내지 약 60% w/w일 수 있다.

임의의 타입의 가교결합 화학 반응이 기술된 중합체 입자를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 예를 들어, 예컨대 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할로겐화물, 비닐 술폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트, 또는 자유 라디칼 중합과 같은 가교결합 화학 반응이 이용될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 한 예시적 실시양태에서, 자유 라디칼 중합이 이용될 수 있다. 따라서, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 및 비닐과 같은 단일 에틸렌성 불포화기를 가진 단량체가 자유 라디칼 중합을 이용할 때 사용될 수 있다.

원하는 입자를 얻을 수 있는 임의의 양의 단량체가 사용될 수 있다. 용매 중의 단량체의 농도는 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1% w/w 내지 약 100% w/w, 약 40% w/w 내지 60% w/w, 약 50% w/w 내지 60% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 60% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 60% w/w일 수 있다.

중합체 입자 또는 입자 색전물질에 원하는 화학적 및/또는 기계적 특성을 부여하는 것을 기초로 단량체가 선택될 수 있다. 원할 경우, 전하를 띠지 않는, 반응성 모이어티가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 예를 들어, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 첨가하여 히드록시기가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 대안으로, 전하를 띠지 않는, 상대적으로 비반응성 모이어티가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 예를 들어, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 디메틸 아크릴아미드, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합이 첨가될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 단량체는 글리세롤 모노메타크릴레이트 및 디메틸아크릴아미드일 수 있다. 용매 중 글리세롤 모노메타크릴레이트의 농도는 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1% w/w 내지 약 100% w/w, 약 5% w/w 내지 약 50% w/w, 약 10% w/w 내지 약 30% w/w, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w일 수 있다.

용매 중 디메틸아크릴아미드의 농도는 약 1 % w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1% w/w 내지 약 100% w/w, 약 1% w/w 내지 약 10% w/w, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w일 수 있다.

한 실시양태에서, 중합체 입자는 중합에 적합한 단일 작용기를 갖는 단량체로부터 제조될 수 있다. 작용기는 자유 라디칼 중합에 적합한 작용기, 예컨대 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 및 메타크릴아미드를 포함할 수 있다. 다른 중합 반응식은 친핵체/N-히드록시숙신이미드 에스테르, 친핵체/할로겐화물, 비닐 술폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 단량체의 선택은 얻어진 입자의 원하는 기계적 특성 및 분해 생성물의 생물학적 효과를 최소화하는 것에 의해 결정될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 사용된 단량체는 이온화될 수 있는 염기성인 작용기(예를 들어 아민류, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합)를 포함할 수 있다. 아민기는 pH가 아민의 pKa보다 낮을 때 양성자화될 수 있고, pH가 아민의 pKa보다 높을 때 탈양성자화될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 단량체는 이온화될 수 있는 산성인 작용기(예를 들어 카르복실산, 술폰산, 인산, 이들의 유도체, 또는 이들의 조합)를 추가로 포함할 수 있다. 산성기는 pH가 산의 pKa보다 높을 때 탈양성자화될 수 있고, pH가 산의 pKa보다 낮을 때 양성자화될 수 있다.

양전하를 띤 약물의 결합이 바람직하다면, 음전하를 띤 모이어티, 예를 들어 카르복실산, 또는 다른 산성 모이어티를 갖는 단량체가 입자 색전물질 내로 중합될 수 있다. 산성의, 이온화될 수 있는, 에틸렌성 불포화 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 3-술포프로필 아크릴레이트, 3-술포프로필 메타크릴레이트, 이들의 유도체, 이들의 조합, 및 이들의 염을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 반면, 음전하를 띤 약물의 결합이 바람직하다면, 양전하를 띤 모이어티, 예를 들어 아민류, 또는 다른 염기성 모이어티를 갖는 단량체가 입자에 포함될 수 있다. 염기성의, 이온화될 수 있는, 에틸렌성 불포화 단량체는 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 3-아미노프로필 메타크릴레이트, 이들의 유도체, 이들의 조합, 및 이들의 염을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

몇몇 실시양태들에서, 음전하를 띤 단량체는 3-술포프로필 아크릴레이트, 칼륨염 및 3-술포프로필 아크릴레이트일 수 있다. 용매 중 3-술포프로필 아크릴레이트, 칼륨염 및 3-술포프로필 아크릴레이트의 농도는 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1% w/w 내지 약 100% w/w, 약 10% w/w 내지 약 50% w/w, 약 20% w/w 내지 약 40% w/w, 약 30% w/w 내지 약 40% w/w일 수 있다.

단량체 선택의 추가 요소는 숙주로부터 무시할 만한 반응을 이끌어내는 입자 색전물질의 분해 생성물에 대한 요구일 수 있다. 다른 실시양태들에서, 숙주로부터 실질적으로 반응을 이끌어 내지 않는 입자의 분해 생성물에 대한 요구일 수 있다.

가교결합제는 둘 이상의 중합 가능한 기를 포함할 수 있고, 단량체 사슬을 서로 연결할 수 있고, 그리고 고체 입자의 형성을 가능하게 한다. 생리학적 환경에서 분해되기 쉬운 결합을 갖는 가교결합제를 이용함으로써 입자 색전물질에 생분해성을 부여할 수 있다. 체내에서 시간이 경과함에 따라, 결합이 파괴될 수 있고 중합체 사슬이 더 이상 함께 결합할 수 없게 될 수 있다. 신중한 단량체의 선택이, 확산되어 숙주에 의해 제거되는 수용성 분해 생성물의 형성을 가능하게 한다. 가수분해되기 쉬운 결합, 예컨대 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 무수물, 인산에스테르, 펩타이드, 및 카보네이트가 생분해성 생성물에 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 1종 이상의 가교결합제는 중합에 적합한 둘 이상의 작용기와 파괴 및/또는 절단되기 쉬운 1종 이상의 결합을 포함할 수 있다. 상기 파괴 및/또는 절단은 중합체 입자에 생분해성을 부여할 수 있다. 생리학적 환경에서 파괴되기 쉬운 결합은 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 무수물, 인산에스테르, 펩타이드 및 카보네이트를 포함하는, 가수분해되기 쉬운 결합을 포함한다. 단 하나로 불가능한 방식에서 분해율을 컨트롤하기 위해 복수의 가교결합제를 이용할 수 있다.

다른 실시양태들에서, 상기 중합체는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 매트릭스 메탈로프로티나아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 및 매트릭스 카텝신에 의해 절단 가능한 펩타이드로부터 선택된 제2 결합을 포함하는 제2 가교결합제를 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태들에서, 상기 중합체는 각각 동일한 또는 상이한 결합을 포함하는 제3, 제4, 제5, 또는 그 이상의 가교결합제를 포함할 수 있다.

용매 중 가교결합제의 농도는 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 20% w/w 내지 약 30% w/w, 약 10 % w/w 내지 약 60% w/w, 또는 약 20% w/w 내지 약 50% w/w일 수 있다. 통상의 기술자는 앞서 기술된 용매의 양을 기준으로 최종 농도를 계산하는 방법을 이해하고 있다.

다른 실시양태들에서, 용매 중 가교결합제의 농도는 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1.0% w/w, 약 2.0% w/w, 약 3.0% w/w, 약 4.0% w/w, 0.1% w/w 내지 약 4.0% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 1.5% w/w일 수 있다. 통상의 기술자는 앞서 기술된 용매의 양을 기준으로 최종 농도를 계산하는 방법을 이해하고 있다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고 그리고/또는 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이다. 한 실시양태에서, m은 1이고 n은 3이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, p는 4이다. 다른 실시양태에서, p는 1이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고 그리고/또는 r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, q는 0이고 r은 0이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, s는 2이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고 그리고/또는 u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, t는 0이고 u는 0이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, v는 5이다. 다른 실시양태에서, v는 1이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

여기에서 w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다. 한 실시양태에서, w는 5이다.

한 실시양태에서, 가교결합제는 다음의 구조를 가진다:

,

,

,

,

,

, 또는

.

몇몇 실시양태들에서, 가교결합제는 테트라 에스테르, 테트라-티올 에스테르 또는 디티올 에스테르일 수 있다. 다른 실시양태들에서, 가교결합제는 카보네이트 가교결합제일 수 있다. 글리시딜 기반 가교결합제는 비스-글리시딜 아미노 알콜일 수 있다.

예비중합체 용액은 환원-산화, 방사선, 열, 또는 당해 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 중합될 수 있다. 예비중합체 용액의 방사선 가교결합은 적합한 개시제와 함께 자외선 또는 가시광선으로 또는 개시제 없이 이온화 방사선(예를 들어 전자 빔 또는 감마선)으로 달성될 수 있다. 가교결합은 예컨대 히팅 웰과 같은 열원을 사용하여 통상적인 방식으로 용액을 가열하는 것 또는 예비중합체 용액에 적외선을 적용하는 것으로 열을 가함으로써 달성될 수 있다. 단량체(들) 및 가교결합제(들)의 자유 라디칼 중합은 반응을 시작하기 위한 개시제를 필요로 할 수 있다. 한 실시양태에서, 가교결합 방법은 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 다른 수용성 AIBN 유도체(2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 디히드로클로라이드)를 이용한다. 다른 가교결합제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥사이드, 및 아조비스이소부티로니트릴을 포함하는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 개시제는 약 1% w/w 내지 약 5% w/w 농도의 AIBN이다.

중합체 입자는 다음을 포함하는 방법으로 제조되거나 형성될 수 있다: 오일 중에서, 적어도 하나의 작용기를 포함하는 적어도 1종의 단량체, 분해되기 쉬운 적어도 1종의 가교결합제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 것.

예비중합체 용액은 단량체(들), 가교결합제(들), 및 선택적으로 개시제(들)를 용매 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 입자 색전물질은 에멀션 중합에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 미네랄 오일 등의 단량체 용액의 비용매는, 임의의 포집된 산소를 제거하기 위해 초음파 처리된다. 미네랄 오일 및 계면활성제가 반응 용기에 첨가된다. 오버헤드 교반기가 반응 용기에 배치된다. 그리고 나서 반응 용기가 밀봉되고, 진공 하에서 가스가 제거되고, 그리고 아르곤과 같은 불활성 가스가 스파징된다.

한 실시양태에서, 단량체(들), 가교결합제(들), 및 개시제(들)를 용매에 용해시킴으로써 에멀션 중합에 의해 입자가 제조된다. 단량체 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 포름아미드, 또는 디메틸 술폭사이드일 때, 일반적으로 미네랄 오일 등의 단량체 용액의 비용매가 계면활성제와 함께 반응 용기에 첨가된다. 오버헤드 교반기가 반응 용기에 배치된다. 그리고 나서 반응 용기가 밀봉되고 혼합되는 동안에 임의의 포집된 산소를 제거하기 위해 아르곤이 스파징된다. 단량체 용액을 반응 용기에 첨가하고, 여기에서, 교반에 의해 미네랄 오일 중의 중합 용액 액적을 현탁시킨다. 중합은 상온에서 밤새 진행되도록 한다.

교반 속도는 입자 크기에 영향을 줄 수 있는데, 교반이 빠를수록 작은 입자가 제조된다. 원하는 직경의 입자를 제조하기 위한 교반 속도는 약 100 rpm, 약 200 rpm, 약 300 rpm, 약 400 rpm, 약 500 rpm, 약 600 rpm, 약 700 rpm, 약 800 rpm, 약 900 rpm, 약 1,000 rpm, 약 1,100 rpm, 약 1,200 rpm, 약 1,300 rpm, 약 200 rpm 내지 약 1,200 rpm, 약 400 rpm 내지 약 1,000 rpm, 적어도 약 100 rpm, 적어도 약 200 rpm, 최대 약 1,300 rpm, 또는 최대 약 1,200 rpm일 수 있다.

본원에 기술된 중합체 입자는 일반적으로 또는 실질적으로 구형의 모양을 가질 수 있다. 실질적으로 구형인 또는 구형인 입자는 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 75 ㎛, 약 100 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 700 ㎛, 약 800 ㎛, 약 900 ㎛, 약 1,000 ㎛, 약 1,100 ㎛, 약 1,200 ㎛, 약 1,300 ㎛, 약 1,400 ㎛, 약 1,500 ㎛, 약 1,600 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 적어도 약 50 ㎛, 적어도 약 80 ㎛, 최대 약 1,500 ㎛, 또는 최대 약 1,200 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 직경은 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛일 수 있다.

상기 중합체 입자는 카테터 또는 다른 전달 장치를 통해 주입된 후에도 직경을 유지할 수 있다. 다시 말해, 상기 중합체 입자는 전달 중에 부서지거나 또는 다른 방식으로 파괴되지 않을 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 중합체 입자는 전달 후 직경의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.

또한 상기 중합체 입자는 특징적인 원형도(circularity)를 가질 수 있거나 또는 실질적으로 원형인 상대적인 형상을 가질 수 있다. 상기 특징은 그것의 원형도에 기반하여 영역의 형태를 기술하거나 정의한다. 본원에 기술된 중합체 입자는 원형도의 분율이 약 0.8, 0.9, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 약 0.8 초과, 약 0.9 초과, 또는 약 0.95 초과일 수 있다. 한 실시양태에서, 중합체 입자의 원형도는 약 0.9 초과이다.

상기 중합체 입자는 카테터 또는 다른 전달 장치를 통해 주입된 후에도 원형도를 유지할 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 중합체 입자는 전달 후 원형도의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.

중합은 원하는 탄성(resilency)을 가지는 입자를 제조할 때까지 필요한 만큼 지속될 수 있다. 중합은 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 72시간, 또는 적어도 약 6시간 동안 지속될 수 있다.

중합은 바람직한 탄성 및/또는 반응 시간을 가지는 입자를 제조하기 위한 온도에서 수행될 수 있다. 중합은 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 적어도 약 20℃, 최대 약 100℃, 또는 약 상온의 온도에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 중합은 상온에서 일어난다.

중합이 완료된 후에, 중합체 입자는 임의의 용질, 미네랄 오일, 미반응 단량체(들), 및/또는 비결합 올리고머를 제거하기 위해 세척된다. 임의의 용매가 이용될 수 있으나, 가수분해되기 쉬운 결합을 갖는 입자를 세척하기 위해 수용액이 사용된다면 주의를 기울여야 한다. 세척 용액은 아세톤, 알콜, 물 및 계면활성제, 물, 식염수, 완충 식염수, 및 식염수와 계면활성제를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

선택적으로, 세척된 중합체 입자는 마이크로카테터에 주입되기 전 눈에 보이게 하기 위해 염색될 수 있다. 염욕(dye bath)은 탄산나트륨과 원하는 염료를 물에 용해시킴으로써 만들어질 수 있다. 입자 색전물질이 염욕에 첨가되고 교반된다. 염색 공정 후에, 임의의 비결합 염료는 세척을 통해 제거된다. 염색 및 세척 후에, 입자는 바이알 또는 시린지에 포장될 수 있고, 그리고 살균된다.

입자 색전물질의 제조 후에, 입자 색전물질은 의사에 의해 제조되는 동안 눈에 보이게 하기 위해 선택적으로 염색될 수 있다. 입자 색전물질에 공유결합하는 반응성 염료 군으로부터의 염료 중 어떤 것이든 사용될 수 있다. 염료는 반응성 블루 21, 반응성 오렌지 78, 반응성 옐로우 15, 반응성 블루 제19호, 반응성 블루 제4호, C.I. 반응성 레드 11, C.I. 반응성 옐로우 86, C.I. 반응성 블루 163, C.I. 반응성 레드 180, C.I. 반응성 블랙 5, C.I. 반응성 오렌지 78, C.I. 반응성 옐로우 15, C.I. 반응성 블루 제19호, C.I. 반응성 블루 21, FDA 파트 73, 서브파트 D에 의해 사용을 승인받은 임의의 색 첨가제, 또는 입자 색전물질의 중합체 매트릭스에 비가역적으로 결합할 임의의 염료를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 기술된 중합체 입자 또는 미소구체가 앞서 기술된 임의의 반응성 염료와 적절하게 결합하지 않는다면, 원하는 색깔을 얻기 위해 아민을 포함하는 단량체가 일정량 단량체 용액에 첨가될 수 있다. 적합한 아민을 포함하는 단량체의 예는 아미노프로필 메타크릴레이트, 아미노에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 아크릴레이트, 아미노에틸 아크릴레이트, 이들의 유도체, 이들의 조합, 및 이들의 염을 포함한다. 최종 생성물 중의 아민을 포함한 단량체의 농도는 1% w/w 이하일 수 있다.

다른 실시양태에서, 오직 하나의 반응 중심을 포함하는, 모노클로로트리아진 염료 및 모노비닐술폰 염료와 같은, 일작용성 반응성 염료가 친핵성 작용기를 포함하는 단량체와 비가역적으로 반응하여 중합 가능한 염색 단량체를 형성할 수 있다. 염료 단량체를 합성하기 위해 이용될 수 있는 일작용성 반응성 염료는 C.I. 반응성 오렌지 78, C.I. 반응성 옐로우 15, C.I. 반응성 블루 제19호, 및/또는 C.I. 반응성 레드 180을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 단량체는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 및 3-아미노프로필 메타크릴레이트를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 염료 단량체의 합성은 일반적으로 알칼리성 조건 및 상승된 온도 조건 하에서 수행된다. 염료 단량체는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 미반응 단량체와 염료로부터 분리될 수 있다. 염료 단량체는, 중합 후에 미소구체가 추가 염색 절차 없이 착색되도록 다양한 조합 및 비율로 예비중합체 용액에 첨가될 수 있다.

본원에 기술된 입자는 실질적으로 중합체를 분해시키지 않고 살균될 수 있다. 살균 후, 중합체의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 100%가 손상되지 않은 채로 유지될 수 있다. 한 실시양태에서, 살균 방법은 오토클레이빙일 수 있고 투여되기 전에 이용될 수 있다.

최종 중합체 입자 조제물은 카테터, 마이크로카테터, 바늘, 또는 다른 유사한 전달 장치를 통해 색전을 발생시킬 부위로 전달시킬 수 있다. 방사선 불투과 조영제를 시린지 내에서 입자 조제물과 완전히 섞어, 중재적 영상 기술에 의해 혈류가 상기 부위로부터 폐색되었다고 확인될 때까지 카테터를 통해 주입할 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 입자가 시간이 경과함에 따라 분해되는 것이 바람직할 수 있다. 다시 말해, 입자는 분해성 및/또는 생분해성일 수 있다. 그러한 실시양태들에서, 입자는 약 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 약 1주, 약 2주, 약 1달, 약 2달, 약 6달, 약 9달, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 또는 약 10년 후에 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5%, 또는 약 1% 미만의 온전한 상태까지 분해될 수 있다. 한 실시양태에서, 입자는 약 1달 미만 내에 실질적으로 분해될 수 있다. 다른 실시양태에서, 입자는 약 6달 미만 내에 실질적으로 분해될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 입자는 약 1주 내에 실질적으로 분해될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 입자는 약 6달 내에 실질적으로 분해될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 분해는 이식 후에 일어날 수 있다. 다른 실시양태들에서, 입자는 이식된 지 약 1주 이내에 실질적으로 분해될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 입자는 이식된 지 약 1주 이내에 실질적으로 분해될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 분해도는 적절한 및/또는 적합한 효소의 사용으로 가속화될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 중합체 입자는 입자의 분해를 가속화할 수 있는 효소와 함께 주입될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 효소는 긴 시간 후에 주입된 입자의 장소에 전달될 수 있고 그 때 분해를 가속화할 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 최종 중합체 입자 중의 가교결합제의 비율이 높을수록, 분해가 더 오래 걸린다. 또한, 입자의 직경이 클수록, 분해는 더 길어진다. 따라서, 분해 시간이 가장 긴 입자는 가교결합제의 농도가 가장 높고 직경이 가장 긴 입자이다. 상기 두 특성은 요구되는 분해 시간에 맞추기 위해 변화될 수 있다.

본원에 기술된 중합체 입자는 압축 가능하지만 파괴되거나 부서지지 않을 만큼 내구성이 있을 수 있다. 마이크로카테터를 통해 전달되는 동안 입자의 원형도 또는 직경에 실질적으로 변화가 일어나지 않는다. 다시 말해서, 본원에 기술된 중합체 입자는 마이크로카테터를 통한 전달 후 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 100% 넘게 손상되지 않은 채로 유지된다.

또한, 몇몇 실시양태들에서, 입자는 조직에 고정될 수 있고 그리고/또는 조직과의 마찰을 통해 제자리에 유지될 수 있다. 다른 실시양태들에서, 입자는 혈액 그 자체의 흐름 또는 압력에 의해 제자리에 고정된 채로 혈관 내에서 플러그로서 행동할 수 있다. 또 다른 실시양태들에서, 입자는 서로 들러붙어 특정 작용 부위에서 입자들을 응집화하는 것을 돕기에 충분할 정도로 응집성이 있을 수 있다.

기술된 중합체 입자는 마이크로카테터 또는 다른 적당한 전달 장치를 통해 멀리 떨어진 조직으로 전달될 수 있거나 바늘을 통해 국소 조직에 주입될 수 있다. 중합체 입자는 신체의 혈관 부위 및 체강의 폐색을 위해 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태들에서, 중합체 입자는 종양(예를 들어, 과다혈관 종양)또는 동정맥 기형의 색전술을 위해 구성될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 과다혈관 종양 및/또는 동정맥 기형을 보이는 환자가 선택될 수 있다. 마이크로카테터를 종양 또는 기형이 있는 위치를 찾아 삽입할 수 있다. 본원에 기술된 중합체 입자를 그 장소로 주입해서 종양 또는 기형을 안정화함으로써 환자의 상태를 치료할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 중합체 입자는 비피복 상태로 있다. 다른 실시양태들에서, 중합체 입자에 약제가 로딩될 수 있다. 약제는 이리노테칸, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 중합체 입자에 약제를 로딩하는 것은 온사이트 또는 오프사이트에서 일어날 수 있다. 약제의 농도는 당해 기술분야의 일반적인 기술 중 하나로 측정될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 약제의 농도는 0 내지 10% w/w, 10% w/w 내지 20% w/w, 20% w/w 내지 30% w/w, 30% w/w 내지 40% w/w, 40% w/w 내지 50% w/w, 50% w/w 내지 60% w/w, 60% w/w 내지 70% w/w, 70% w/w 내지 80% w/w, 80% w/w 내지 90% w/w, 또는 90% w/w 내지 100% w/w일 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 미소구체 샘플 1 mL에 독소루비신 37.5 mg을 로딩하고 첫 날에 24.5 mg(65%)을 용출시킬 수 있다. 다른 실시양태들에서, 미소구체 샘플 1 mL에 이리노테칸 50 mg을 로딩하고 첫 날에 45 mg(95%)을 용출시킬 수 있다.

다른 실시양태들에서, 약제가 첫 날 동안 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20 %, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 100%, 약 0% 내지 10%, 약 5% 내지 15%, 약 10% 내지 20%, 약 15% 내지 25%, 약 20% 내지 30%, 약 25% 내지 35%, 약 30% 내지 40%, 약 35% 내지 45%, 약 40% 내지 50%, 약 45% 내지 55%, 약 50% 내지 60%, 약 55% 내지 65%, 약 60% 내지 70%, 약 65% 내지 75%, 약 70% 내지 80%, 약 75% 내지 85%, 약 80% 내지 90%, 약 85% 내지 95%, 또는 약 90% 내지 100%가 용출될 수 있다. 몇몇 실시양태들에서, 상기 용출은 이식 후에 이루어진다.

몇몇 실시양태들에서, 약제는 전달 후 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 17시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 19시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 21시간, 적어도 약 22시간, 적어도 약 23시간, 적어도 약 24시간, 약 1시간 초과, 약 2시간 초과, 약 3시간 초과, 약 4시간 초과, 약 5시간 초과, 약 6시간 초과, 약 7시간 초과, 약 8시간 초과, 약 9시간 초과, 약 10시간 초과, 약 11시간 초과, 약 12시간 초과, 약 13시간 초과, 약 14시간 초과, 약 15시간 초과, 약 16시간 초과, 약 17시간 초과, 약 18시간 초과, 약 19시간 초과, 약 20시간 초과, 약 21시간 초과, 약 22시간 초과, 약 23시간 초과, 또는 약 24시간 초과가 지났을 때 약제의 전신 농도가 가장 높을 수 있다.

실시예

실시예 1

생분해성 가교결합제

2-(메타크릴옥시)에틸 옥살릴 모노클로라이드 3의 합성: 오븐에서 건조된 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에서 퍼지하였다. 플라스크에 교반 막대와 첨가 깔때기를 장착하였다. 옥살릴 클로라이드(1, 20 g, 150 mmol) 및 무수 디클로로메탄(DCM)(15 mL)을 차례로 플라스크에 첨가하였다. 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA)(2, 16 g, 123 mmol)를 첨가 깔때기에 첨가하였다. 아이스 배스에서 플라스크를 냉각시키고 반응물에 HEMA를 적하하였다. 첨가가 끝난 후, 반응물을 아이스 배스에서 1시간 동안 교반된 채로 두었다. 플라스크를 아이스 배스로부터 꺼내고 교반을 1시간 동안 지속하였다. 후처리하기 위해, 회전증발기에서 DCM과 옥살릴 클로라이드를 제거하였다. 이제부터 수분을 피해야 한다. 생성물은 녹색을 띤 액체이다. 생성물은 실리카 TLC 플레이트에서 이동하지 않고 UV 흡수능이 강하다.

4의 합성: 오븐에서 건조된 50 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에서 퍼지하였다. 2-(메타크릴옥시)에틸 옥살릴 모노클로라이드(3, 12 g, 54.4 mmol) 및 무수 DCM(25.4 mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 그 후, 피리딘(5.08 g, 64.2 mmol) 및 1,3-프로판디올(1.88 g, 24.7 mmol)을 차례로 플라스크에 첨가하였다. 후처리하기 위해, 흰 침전물을 여과하는 것부터 시작하였다. 그 후 여과된 액체를 5% 시트르산(50 mL × 2)으로 세척하였다. 그 후 DCM 분획을 포화 염화나트륨(NaCl)(50 mL)으로 세척하고 황산나트륨(Na₂SO₄) 상에서 건조하였다. 용매를 감압 에서 제거하여 농후한 노란색을 띤 액체인 조생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 분리(순상, 에틸 아세테이트(EtOAc)/헥산)한 후 생성물을 투명한 액체로서 얻었다.

실시예 2

생분해성 가교결합제

6-(메타크릴로일아미노)헥산산 6의 합성: 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 6-아미노헥산산(5, 8.45 g, 64.6 mmol) 및 수산화나트륨(2.6 g, 65 mmol)을 증류수(13 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 아이스 배스에서 냉각시켰다. 메타아크릴로일 클로라이드(6.26 mL, 64 mmol)를 상기 용액에 적하한 후 2시간 동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 반응물을 DCM(12.5 mL)으로 세척하였다. 수성 분획을 유지하고 1 M의 염산으로 수성층의 pH를 2.0으로 조절하였다. 수성층을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조생성물을 EtOAc과 헥산으로 결정화하여 생성물을 투명한 결정으로 얻었다(4.65 g, 36.5%).

6-[(2-메틸-1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]헥사노일 클로라이드 7의 합성: 3구 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에서 퍼지하였다. 그리고 나서, 6-(메타크릴로일아미노)헥산산(6, 2.5 g, 12.6 mmol) 및 DCM(50 mL)을 플라스크에 첨가하였다. 그리고 나서, 티오닐 클로라이드(4.50 g, 37.8 mmol)를 용액에 교반하면서 적하하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매, 티오닐 클로라이드, 및 부산물을 감압 하에서 제거하여 생성물을 노란색을 띠는 액체로서 얻었다.

N-(5-이소시아네이토펜틸)-2-메틸-2-프로펜아미드 8의 합성: 교반 막대가 장착된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 하에서 퍼지하였다. 나트륨 아지드(0.774 g, 11.91 mmol), 아도겐 464(0.011 mL), 및 증류수(25.1 mL)를 플라스크에 차례로 첨가하였다. 플라스크를 아이스 배스에서 냉각시켰다. 톨루엔(25.1 mL) 및 6-[(2-메틸-1-옥소-2-프로펜-1-일)아미노]헥사노일 클로라이드(7, 2.47 g, 11.3 mmol)를 상기 수용액에 차례로 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하고 그 후 수성층을 제거하였다. 유기 분획을 증류수(10 mL)로 세척하였다. 그 후 유기 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 차콜로 탈색시켰다. Na₂SO₄와 차콜을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 생성물을 투명한 액체로서 얻었다(0.73 g).

알릴 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 11의 합성: 교반 막대가 장착된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 3-(4-히드록시페닐)프로피온산(9, 50 g, 0.3 mol) 및 알릴 알콜(10, 204 mL, 3 mol)을 첨가하였다. 술폰산(0.6 g, 6 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 95℃에서 교반하였다. 내용물들을 상온에서 냉각시키고 증류수(200 mL)를 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄(150 mL)으로 추출하였다. 그 후 유기 분획을 증류수(200 mL), 포화 나트륨 바이카보네이트(NaHCO₃) 용액(150 mL, 그 후 200 mL), 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 황산마그네슘(MgSO₄) 상에서 건조시키고 용매를 회전증발기에서 제거하였다. 조생성물을 차콜로 탈색시키고 페노티아진(28 mg)으로 안정화시켰다. 조생성물을 추가로 플래시 크로마토그래피(순상, 헥산/EtOAc)로 정제하여 생성물(43.8 g, 70.8%)을 유성 액체로서 얻었다.

카바메이트 가교결합제 12의 합성: 오븐에서 건조된, 교반 막대가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 페노티아진(0.7 mg), N-(5-이소시아네이토펜틸)-2-메틸-2-프로펜아미드(8, 730 mg, 4.31 mmol), 톨루엔(5 mL), 및 트리에틸아민(600 μL)을 첨가하였다. 톨루엔(6 mL) 중 알릴 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(11, 740 mg, 3.59 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 오일 배스에 놓고 밤새 환류시켰다. 반응 종료시 용매를 제거하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 플래시 칼럼에서 분리하여 생성물(470 mg)을 흰색 고체로서 얻었다.

실시예 3

생분해성 가교결합제

옥살레이트 디에스테르 가교결합제 15의 합성: 옥살산(13, 5.4 g, 60 mmol), 1-부틸-3-메틸이미다졸리움 브로마이드([Bmim]Br)(18.4 g, 84 mmol) 및 4-메톡시페놀(120 mg, 0.97 mmol)을 교반 막대가 장착된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 내용물을 90℃에서 교반하면서 15분간 용융시켰다. 글리시딜 메타크릴레이트(14, 17.04 g, 120 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-(4-니트로벤질)피리딘을 사용한 박층 크로마토그래피 스테인은 에폭시드를 모두 소비한 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 200 mL의 EtOAc에 현탁시키고 물(100 mL × 2), 포화 나트륨 바이카보네이트(100 mL × 2), 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 모으고 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 조생성물을 진공 하에서 건조시키고 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc)로 정제하였다. 총 12.7 g의 정제된 생성물을 투명한 액체로서 얻었다.

실시예 4

생분해성 가교결합제

1,3-디이소시아네이토프로판 17의 합성: 교반 막대가 장착된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(109 mL) 및 글루타릴 디클로라이드(16, 8.6 g, 53 mmol)를 첨가하였다. 그리고 나서 플라스크를 아이스 배스에서 냉각시켰다. 그 후 아도겐 464(52 μL)를 첨가하였다. 별개의 엘렌마이어 플라스크에, 나트륨 아지드(3.62 g, 55.65 mmol)를 증류수(109 mL)에 용해시켰다. 그리고 나서 나트륨 아지드 용액을 아이스 배스에서 냉각시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하고 그 후 500 mL의 분별 깔때기에 부었다. 수성층을 빼내고 톨루엔 분획을 증류수(100 mL × 1)로 세척한 후 포화 NaCl 용액(100 mL × 1)으로 세척하였다. 유기 분획을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 그 후 유기 분획을 부흐너 깔때기에서 여과하고, 여과물을 약 80 g의 톨루엔이 제거될 때까지 회전 증발기에 놓았다. 디이소시아네이트는 톨루엔 용액으로 유지하고 냉장고에 보관하였다.

디카바메이트 가교결합제 18의 합성: 톨루엔 중 약 35.1%(중량%)의 디이소시아네이토프로판 17로 이루어진 용액을 앞서 기술된 것처럼 제조하였다. 교반 막대가 장착된 500 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 디이소시아네이토프로판 용액(17, 1.2 g), 알릴 3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(11, 3.93 g, 19.1 mmol), 톨루엔(54.1 mL), 및 트리에틸아민(2.44 mL, 17.49 mmol)을 아르곤 하에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 오일 배스에 놓고 가열하여 환류시켰다. 반응한 지 2시간 후, 디이소시아네이토프로판 용액의 분액(17, 1 g)을 반응에 첨가하였다. 반응한 지 2.5시간 후, 다른 디이소시아나토프로판 용액의 분액(17, 1 g)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5% 구연산(50 mL × 1) 및 포화 염화나트륨(50 mL × 1)으로 세척하였다. 용액을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여과물을 회전 증발기에서 농축시켜 생성물(4.62 g)을 흰색 고체로서 얻었다.

실시예 5

생분해성 가교결합제

옥살레이트 디에스테르 가교결합제 20의 합성: 추가 깔때기 및 교반 막대가 장착된 1 리터의 3구 둥근 바닥 플라스크에 1-페닐-3-부텐-1-올(19, 2 g, 13.5 mmol) 및 테트라히드로퓨란(THF)(340 mL)을 첨가하였다. 피리딘(7 mL, 86.6 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 그 후 플라스크를 아이스 배스에서 냉각시켰다. THF(170 mL) 및 옥살릴 클로라이드(0.58 mL, 6.57 mmol)를 첨가 깔때기에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 용액을 50분 동안 플라스크에 적하하였다. 40분 동안 교반한 후, 추가로 옥살릴 클로라이드(0.58 mL, 6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아이스 배스에서 꺼내기 전에, 반응물을 추가로 50분 동안 교반하였다. 후처리하기 위해, 침전물을 여과하였다. 용액을 약 30 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 플라스크에 첨가하여 잔여물을 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 5% 구연산 용액(100 mL × 1) 및 포화 NaHCO₃ 용액(100 mL × 1)으로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기에서 제거하여 생성물을 노란색 오일로서 얻었다.

실시예 6

생분해성 가교결합제

디카바메이트 가교결합제 23의 합성: 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된, 오븐에서 건조된 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(22, 19.1 mL, 0.119 mol), 톨루엔(760 mL), 및 트리에틸아민(36.5 mL, 0.262 mol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 플라스크에 N-(4-히드록시페닐)메타크릴아미드(21, 50.7 g, 0.286 mol) 및 히드로퀴논 25.4 mg을 첨가하였다. 모든 것이 용해될 때까지 격렬하게 교반하였다. 플라스크를 110℃의 오일 배스 또는 히팅 맨틀에 두어 가열하여 밤새 반응물을 환류시켰다. 후처리하기 위해, 톨루엔 분획을 5% 구연산(200 mL × 2) 및 포화 NaCl 용액(200 mL × 1)으로 세척하였다. 톨루엔 분획을 영점 조절된 플라스크에 붓고 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 분획을 플래시 크로마토그래피에서 분리하여 최종 생성물을 흰색 고체로서 얻었다.

실시예 7

생분해성 가교결합제

헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 아세테이트 25의 합성: 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)를 첨가한 후 헥사에틸렌 글리콜 디-p-톨루엔술포네이트(24, 6 g, 10.2 mmol), 칼륨 티오아세테이트(7.25 g, 63.5 mmol) 및 요오드화 칼륨(0.169 g, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에서 22시간 동안 가열시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후, 조생성물을 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물(125 mL × 5)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헥산/아세톤)를 사용하여 정제하여 투명한 액체로서 헥사(에틸렌글리콜) 디티올 아세테이트 3.07 g을 얻었다. 수율 76%, m/z 421.1 [M+Na].

헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 26의 합성: 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 아세테이트(25, 3.07 g, 7.71 mmol)를 첨가한 후 10% 염산(15 mL) 및 메탄올(15 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 응축기에 연결하고 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후, 조생성물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시켰다. 용액을 물(50 mL × 3)로 세척하고 포화 나트륨 바이카보네이트(50 mL × 3)로 세척하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/아세톤)를 사용하여 정제하여 헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 1.50 g을 얻었다. 수율 62%.

헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 메타크릴레이트 27의 합성: 100 mL의 3구 둥근 바닥 플라스크에 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 50 mL를 첨가한 후, 헥사(에틸렌 글리콜) 디티올(26, 1.50 g, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 얼음에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(0.12 g, 1 mmol) 및 메타크릴산(1.6 mL, 19.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 15분 동안 교반한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 첨가하였다. 요오드 스프레이를 이용한 박층 크로마토그래피가 디티올이 모두 소모되었다고 나타낼 때까지 0℃에서 3시간 동안 반응물의 교반을 지속하였다. 반응물을 포화 나트륨 바이카보네이트(50 mL)로 추출하여 과잉 메타크릴산을 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 50 mL의 에틸 아세테이트/디클로로메탄(3:7)에서 재구성하고 10 g의 실리카에 통과시켰다. 실리카를 추가로 100 mL의 에틸 아세테이트/디클로로메탄(3:7)으로 세척하였다. 세척물을 합하고 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 디클로로메탄/에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 투명한 액체로서 헥사(에틸렌 글리콜) 디티올 메타크릴레이트 1.85 g을 얻었다. 수율 86%, m/z 473.2 [M+Na], ¹H NMR (디메틸 술폭사이드-d): δ 1.915 (6H), 3.08 (4H), 3.51 (16H), 3.53 (4H), 5.75 (2H), 6.035 (2H).

실시예 8

입자의 제조

미네랄 오일(300 mL)을 오버헤드 교반 장치와 70℃로 유지되는 가열 장치를 갖춘 봉인된 재킷 반응 용기에 첨가하였다. 혼합하는 동안 용기에 적어도 4시간 동안 아르곤을 스파징하였다. 디메틸아크릴아미드 1.5 g, 글리세롤 모노메타크릴레이트 1.5 g, 3-술포프로필 아크릴레이트 4.6 g, 아조비스이소부티로니트릴 0.35 g 및 실시예 1-7에서 제조된 가교결합제 5.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 25.0 g에 용해시킴으로써 예비중합체 용액을 제조하였다. 용해된 후, 용액에 아르곤을 5분 동안 스파징하였다. 아조비스이소부티로니트릴(0.40 g)을 반응 용기에 첨가하고 오버헤드 교반을 300 rpm으로 증가시켰다. 약 10분 후, SPAN^®80(0.8 mL)의 분액을 미네랄 오일에 첨가하고 혼합하였다. 예비중합체 용액을 반응 용기에 첨가하고 가열 장치를 끄기 전에 형성된 현탁액을 한 시간 동안 중합하였다. 형성된 용액을 반응 용기에서 밤새 혼합하였다.

실시예 9

입자의 정제

중합이 완료된 후에, 헥산 분액을 반응 용기에 첨가하고 중합체 입자를 세척하여 남은 미네랄 오일을 제거하였다. 입자를 용액으로부터 분리하고, N,N-디메틸포름아미드 분액으로 세척하였다. 용액의 새로운 부분의 세척을 헥산과 N,N-디메틸포름아미드로 반복하였다. 수득된 혼합물을 인산 완충 식염수(PBS)로 세 번 세척하였다.

입자를 체질 과정을 사용하여 크기별로 분리하였다. 체를 가장 큰 것(위쪽에)부터 가장 작은 것(아래쪽에)으로 쌓았다. 체질 과정에 도움을 주기 위해 체 진동기를 이용하였다. 입자를 PBS 분액과 함께 위쪽 체에 놓았다. 모든 입자가 분류되면, 이들을 크기에 따라 모아서 용기에 넣었다.

체질한 후, 입자의 저장 수명을 연장시키기 위해 입자를 탈수시켰다. 혼합하는 동안, 입자를 일련의 구배의 아세톤/물 혼합물에 놓았다. 적어도 24시간 동안, 입자를 75% 내지 100% 범위의 아세톤 용매 혼합물에 현탁시켰다. 그 후에, 입자를 동결 건조시키고, 포장하고, 살균하였다.

실시예 10

입자의 분해

상이한 단량체, 가교결합제 및 시약 농도로 제조된 입자의 샘플을 PBS에 놓고 37℃에 저장하여 분해 시간을 측정하였다. 시각적 분석은 입자의 색깔 및 투명도, 입자 윤곽을 볼 수 있는 정도, 및 보이는 입자의 개수를 포함하였다. 샘플의 채점 등급은 (5) 실험의 시작으로부터 입자 수, 윤곽, 또는 양에 변화가 없음, (3) 입자의 윤곽이 희미하지만, 많은 수의 입자가 여전히 보임, (1) 매우 적은 입자가 보임, 및 (0) 샘플에서 입자가 관찰되지 않음을 포함한다. 상이한 가교결합제의 비교 결과를 도 1에 도시하였다. 결과는 분해율이 사용된 가교결합제의 구조에 의존적일수 있다는 것을 도시한다.

도 2는 37℃에서의 분해 시간을 동일한 가교결합제 및 농도에서 두 상이한 타입의 단량체에 대한 함수로 그래프로 도시한다. 도시되었듯이, 분해는 사용된 단량체의 타입에 의존적일 수 있다. 사용된 단량체(들) 및 가교결합제(들)의 선택은 요구되는 분해 시간에 맞추기 위해 변경될 수 있는 두 가지 특성이다.

도 3은 37℃에서의 분해 시간을 가교결합제의 양에 대한 함수로 그래프로 도시한다. 도시되었듯이, 가교결합제의 비율이 증가할수록 분해율이 느리다. 상기 특징 또한 요구되는 분해 시간에 맞추기 위해 변경될 수 있다.

실시예 11

입자로부터의 약제의 시험관 내 용출

시험관 내 용출 테스트를 위해, 약물을 약 400±100 마이크론 직경의 미소구체의 샘플 1 mL에 로딩하였다. 미소구체 분액에 물 중 독소루비신 37.5 mg 또는 구연산염 완충액 중 이리노테칸 50 mg을 로딩하였다. 샘플을 18시간 동안 인큐베이션하였다. 약물을 Sotax USP 4 용해 장치에서 샘플로부터 용출시켰다. 샘플을 증분 시간 간격으로 취하여 고성능 액체 크로마토크래피로 분석하였다. 피크 면적을 기록하였다(도 4). 용출된 약물의 비율 및 농도를 각각의 시간 간격에 대하여 계산하였다. 독소루비신 37.5 mg이 로딩된 미소구체 샘플 1 mL은 첫째 날 동안 24.5 mg(65%)이 용출되었고; 이리노테칸 50 mg이 로딩된 샘플은 첫째 날 동안 45 mg(95%)이 용출되었다.

실시예 12

입자로부터 약제의 생체 내 용출

색전술 전 뿐만아니라 색전술 후 20, 40, 60, 120 및 180분 후의 약제의 전신 농도를 측정하기 위해 혈액 샘플을 입수하였다. 원심분리로 혈장을 제조하고 샘플을 분석할 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. ABSciex 4000 Q Trap LC/MS/MS 시스템과 연결된 Agilent 1260 Infinity HPLC 시스템을 사용하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광계(LC/MS/MS)를 통해 정량을 수행하였다. 25℃에서 Agilent Poroshell 120 C18 컬럼(4.6 mm × 50 mm, 2.7 ㎛) 및 A: 아세토니트릴 중 포름산 0.1% 및 B: 물 중 포름산 0.1%로 이루어진 이동상을 사용하여 크로마토그래피 분리를 수행하였다. 내부 표준을 50 ppb 포함하는 3배 과잉량(v/v)의 아세토니트릴로 혈장 샘플을 침전시켰다. 4℃에서 10분 동안 볼텍싱 및 원심분리 후, 각 샘플의 상청액을 0.1% 포름산 수용액으로 희석시켰다. 희석된 샘플 20 μL을 주입하였다. 각 약제의 분석 범위에 대하여 순수 혈장을 스파이킹함으로써 검량 곡선을 만들었다. 시간에 따른 혈장 내 각 약제의 전신 농도를 도 5 및 도 6에 도시하였다.

실시예 13

입자의 제조

미네랄 오일(500 mL)을 오버헤드 교반 장치와 74℃로 유지되는 가열 장치를 갖춘 봉인된 재킷 반응 용기에 첨가하였다. 혼합하는 동안 용기에 적어도 4시간 동안 아르곤을 스파징하였다. 디메틸아크릴아미드 0.5 g, 글리세롤 모노메타크릴레이트 2.75 g, 3-술포프로필 아크릴레이트 4.9 g, 아조비스이소부티로니트릴 0.35 g 및 실시예 1-7에서 제조한 가교결합제 5.25 g을 디메틸 술폭사이드 25.0 g에 용해시켜 예비중합체 용액을 제조하였다. 용해되면, 용액에 아르곤을 5분간 스파징하였다. 원할 경우, Triton® X-100의 분액(0.2 mL)을 제제에 첨가하여 혼합할 수 있다. 아조비스이소부티로니트릴(0.50 g)을 반응 용기에 첨가하고 오버헤드 교반을 325 rpm으로 증가시켰다. 약 2분 후, SPAN^®80의 분액(2.5 mL)을 미네랄 오일에 첨가하고 혼합하였다. 상기 예비중합체 용액을 반응 용기에 첨가하고, 형성된 현탁액을 한 시간 동안 중합한 후 가열 장치를 껐다. 형성된 용액을 반응 용기에서 밤새 혼합하였다.

실시예 14

입자의 세척

중합이 완료된 후에, 헥산 분액을 반응 용기에 첨가하고 중합체 입자를 세척하여 남은 미네랄 오일을 제거하였다. 입자를 용액으로부터 분리하고, 새로운 부분의 용액을 사용한 세척을 반복하였다. 입자를 다시 한 번 용액으로부터 분리하고, 이소프로필 알콜 분액으로 세척하였다. 용액을 디캔팅한 후, 입자를 이소프로필 알콜과 인산 완충 식염수(PBS)의 혼합물로 세척하였다. 형성된 혼합물을 70% 이소프로필 알콜로 세 번 세척하였다.

입자를 체질 과정을 사용하여 크기별로 분리하였다. 체를 가장 큰 것(위쪽에)부터 가장 작은 것(아래쪽에)으로 쌓았다. 체질 과정에 도움을 주기 위해 체 진동기를 이용하였다. 입자를 70% 이소프로필 알콜 분액과 함께 위쪽 체에 놓았다. 모든 입자가 분류되면, 이들을 입자의 크기에 따라 모아서 용기에 넣었다.

앞서 개시된 것들은 예시적인 실시양태들이다. 본원에 기술된 장치, 기술 및 방법들은 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 대표 실시양태들을 설명한다는 것이 당업자에게 인식되어야 한다. 그러나, 본 발명에 비추어 볼 때, 많은 변화들이 개시된 구체적인 실시양태에서 만들어질 수 있고, 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않고 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 당업자들은 인식해야 한다.

달리 명시하지 않는 한, 명세서와 청구항에 사용된 성분들의 양, 또는 특성, 예컨대 분자량, 반응조건 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 경우에 수식될 수 있다고 이해되어야 한다. 따라서, 반대의 표시가 없는 한, 다음의 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻으려고 한 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구항의 범위에 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자리수를 고려하여, 그리고 일반적인 어림 기술을 적용함으로써 이해되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체적 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 정확하게 보고되었다. 하지만, 임의의 수치 값은 각각의 테스트 측정에서 발견되는 표준 편차에서 반드시 발생하는 특정 오차를 본질적으로 포함한다.

본 발명의 기술의 상황에서(특히 다음 청구항의 상황에서) 사용된 용어 "한" 및 "하나의" 및 "상기" 및 유사한 지시자는, 본원에 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에서 분명히 반대되지 않는 한, 단수와 복수 모두를 다루기 위한 것이다. 본원의 값들의 범위의 언급은 단지 범위 내에 있는 각 별개의 값들을 각각 언급하는 약식 방법으로서 역할하기 위해 의도된 것이다. 본원에 달리 명시되지 않는 한, 각각의 값들은 마치 본원에 각각 설명된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법들은 본원에 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에서 분명하게 반대되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예들, 또는 예시적인 언어(예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 밝히기 위해 의도된 것이고, 다르게 청구된 본 발명의 범위에 제한을 부과하는 것이 아니다. 본 명세서의 어떠한 용어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 지시하는 것으로 이해되어서는 안 된다.

비록 본 발명이 오직 대안 및 "및/또는"을 언급하는 정의를 지지할지라도, 청구항에서의 용어 "또는"의 용도는, 대안만을 언급하거나 대안들이 상호배타적임이 명시적으로 나타내어지지 않는다면, "및/또는"을 의미하기 위해 사용된다.

본원에 기술된 본 발명의 대안 요소 또는 실시양태의 그룹은 제한으로서 이해되어서는 안 된다. 각 그룹의 구성원은 각각, 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 확인되는 다른 요소들과의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은, 편의성 및/또는 특허성을 이유로, 그룹에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 존재할 경우, 본원의 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되며, 따라서 첨부된 청구항에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족시킨다.

본 발명의 실시양태들은, 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 공지된 최상의 방식을 포함하여, 본원에 기술된다. 물론, 상기 실시양태들의 변형은 당업자들이 전술된 설명을 읽을 때 분명해질 것이다. 발명자는 당해 기술분야의 통상의 기술자들이 상기 변형을 적절하게 이용할 것이라고 예상하고, 본원에 구체적으로 기술되지 않은 방식으로 본 발명이 실시될 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용되는 법에 의해 허용되는 수준에서 본원에 첨부된 청구항에 기재된 발명 대상의 모든 수정 및 균등범위를 포함한다. 또한, 본원에 달리 지시되거나 또는 문맥에 의해 분명히 모순되지 않는다면, 모든 가능한 변형에서의 앞서 기술된 요소의 임의의 조합이 본 발명에 의해 포함된다.

본원에 개시된 구체적인 실시양태들은 용어 "이루어진" 또는 "실질적으로 이루어진"을 사용하여 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 출원 시 또는 보정서에 의해 추가되어, 청구항에서 사용되었을 때, 연결어 "이루어진"은 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 연결어 "실질적으로 이루어진"은 청구항의 범위를 명시된 재료 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 한정한다. 청구된 본 발명의 실시양태들은 본원에서 본질적으로 또는 분명히 기술되고 실시 가능하다.

또한, 본원에 개시된 본 발명의 실시양태들은 본 발명의 원리를 설명한다는 것이 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형들이 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌, 예로서, 본 발명의 대안 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제시되고 기술된 바로 그것에 제한되지 않는다.

Claims

하나 이상의 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체; 및
다음의 구조:

(여기에서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18이다.),

(여기에서 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.),

(여기에서 q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.),

(여기에서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.),

(여기에서 t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이고, u는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.),

(여기에서 v는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.), 또는

(여기에서 w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15이다.)
를 갖는 1종 이상의 가교결합제
를 포함하는 중합체 입자.
제1항에 있어서,
하나 이상의 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체; 및
다음의 구조:

,

,

(여기에서 p는 1이다.),

,

,

,

,

(여기에서 v는 1이다.), 또는

를 갖는 1종 이상의 가교결합제
를 포함하는 중합체 입자.
제1항에 있어서, 생분해성인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 가교결합제는 중합제 입자를 제조하는데 사용되는 용매 중에 10% w/w 내지 60% w/w의 농도로 포함되는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 하나 이상의 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체는 하나 이상의 에틸렌성 불포화 작용기를 포함하는 1종 이상의 단량체인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 직경이 40 ㎛ 내지 1,200 ㎛인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 직경이 75 ㎛ 내지 1,200 ㎛인 중합체 입자.
제5항에 있어서, 하나 이상의 에틸렌성 불포화 작용기가 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 또는 이들의 조합인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 이온화 가능한 작용기를 포함하는 것인 중합체 입자.
제9항에 있어서, 이온화 가능한 작용기가 염기성인 중합체 입자.
제9항에 있어서, 이온화 가능한 작용기가 산성인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 가교결합제가 2개 이상의 에틸렌성 불포화 작용기를 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 매트릭스 메탈로프로티나아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단 가능한 펩타이드, 및 매트릭스 카텝신에 의해 절단 가능한 펩타이드로부터 선택된 제2 결합을 포함하는 제2 가교결합제를 포함하는 중합체 입자.
제1항에 있어서, 이식된 지 1주 이내에 분해되는 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 2-히드록시메타크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 디메틸 아크릴아미드, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 글리세롤 모노메타크릴레이트 및 디메틸 아크릴아미드를 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 아크릴산, 메타크릴산, 3-술포프로필 아크릴레이트, 3-술포프로필 메타크릴레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 2-아미노에틸 메타크릴레이트, 3-아미노프로필 메타크릴레이트, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 3-술포프로필 아크릴레이트, 칼륨염 및 3-술포프로필 메타크릴레이트를 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 디메틸 아크릴아미드를 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항에 있어서, 1종 이상의 단량체가 아크릴아미드를 포함하는 것인 중합체 입자.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 중합체 입자; 및
1종 이상의 약제
를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 중합체 입자를 포함하는 색전 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 중합체 입자; 및
1종 이상의 약제
를 포함하는 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 양전하를 띤 약제인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 음전하를 띤 약제인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 이리노테칸, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 또는 이들의 조합인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 이식 첫 날에 걸쳐 적어도 90% 용출되는 것인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 이식 첫 날에 걸쳐 적어도 60% 용출되는 것인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 1종 이상의 약제가 이식 후 1시간 미만의 시점에 해당 부위에서 가장 높은 농도로 존재하는 것인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 바이알 내의 조성물인 색전 조성물.
제24항에 있어서, 시린지 내의 조성물인 색전 조성물.