JP2005535752A - 塞栓術 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、「塞栓術」と題した2002年8月9日出願の米国特許出願第10/215,594号、ならびに「薬剤送達粒子」と題した2003年7月8日出願の米国特許出願第10/615,276号(いずれも参照により本願に援用する)の一部継続出願であり、米国特許法第120条のもとで優先権を主張する。
治療的血管閉塞術(塞栓術)は、病的な状態をそのままの位置(in situ)で予防または治療するために用いられている。種々の医学的応用において血管を閉塞させるために、塞栓粒子を含む組成物が使用される。カテーテルを介した塞栓粒子の送達は、塞栓粒子の大きさの均一性、密度、および圧縮性に左右される。
、約105℃以上、約115℃以上、約121℃)の温度に加熱する工程を含む方法を特徴とする。この方法は、基剤ポリマーとゲル化前駆物質とを含有する溶液から、基剤ポリマーとゲル化前駆物質とを含有する粒子を形成する工程も含む。
第1の密度が第2の密度より大きくてもよい。
第1の平均細孔径が第2の平均細孔径より大きくてもよい。
粒子は、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリル酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、およびポリ(ラクティック‐コ‐グリコリック)酸から選択される少なくとも1種のポリマーを含みうる。
粒子の密度は、約1.1g/cm3〜約1.4g/cm3でありうる。
粒子の真球度は約0.9以上でありうる。
粒子は、約2.5重量%以下の多糖(例えばアルギン酸)を含みうる。アルギン酸のグルロン酸含量は約60%以上でありうる。
粒子は動物由来の化合物を実質的に含まない。
担持流体は、生理食塩水、造影剤、またはその両方を含みうる。
方法は、ノズルのオリフィスに溶液を通過させながら、同オリフィスを少なくとも約0.1KHzの周波数で振動させる工程を含んでもよい。
方法は、ゲル化したゲル化前駆物質のうち少なくとも一部を粒子から取り除く工程をさらに含んでもよい。
組成物は、カテーテルにより投与されうる。
組成物は、複数の粒子の平均粒径よりも腔径が小さい管腔を用いて対象者へと導入可能である。
本発明の実施形態は、以下の有利な点のうち1以上を備えうる。塞栓組成物を送達することにより、ある種の障害または生理学的状態を調整することが可能である。塞栓組成物は、例えば、筋腫(fibroid )、腫瘍(例えば、血管増生に富む(hypervascular )腫瘍)、内出血、および動静脈奇形(AVM)のうち少なくともいずれかの治療において使用することができる。筋腫の例としては、子宮壁内部、子宮の外側、子宮腔の内側、子宮を支持する子宮広間膜層の間、他の臓器に結合して、あるいはキノコ様の茎状(mushroom‐like stalk)に増殖する子宮筋腫が挙げられる。内出血には、消化管の出血、血尿、腎臓の出血、静脈瘤の出血が挙げられる。AVMは、例えば、血圧の高い動脈から低い静脈へと血液が短絡する、血管の異常な集積である。この血管の異常な集積の結果、血管が迂回している領域が低酸素症および低栄養状態となりうる。
カテーテルの口径をちょうど通り抜けて、部分的または完全にカテーテルの管腔を塞いでしまうことなく、標的部位に達することができる。球状の塞栓粒子の平均粒径は約1200μm以下(例えば、約100μm〜約500μm)である。球状の塞栓粒子の粒径の均一性は±15%であるため、血管の円筒状の管腔内で粒子が均等に積み重なって血管腔を完全に閉塞させることができる。密度が約1.1g/cm3〜約1.4g/cm3の塞栓粒子を含有する懸濁液を、塞栓粒子の濃度を調整して作製し、懸濁液が急速に沈積してしまうことなく医師が容易に送達できるようにすることが可能である。塞栓粒子の真球度および均一性を制御することにより、例えば粒子表面の相互作用により生じる凝集を減少させることができる。さらに、事実上、塞栓粒子は比較的不活性である。
図1Aおよび1Bを参照すると、塞栓粒子111と担持流体とを含む塞栓組成物が、カテーテル150などの器具を介して血管内へ注入されている。カテーテル150は、プランジャ160を備えたシリンジ本体110に接続されている。カテーテル150は、例えば、患者の大腿動脈120の中へ挿入される。カテーテル150は、例えば、筋腫140へと通じている子宮動脈130を閉塞させるために、塞栓組成物を送達する。筋腫140は、女性患者の子宮内に位置している。塞栓組成物は最初にシリンジ110に装填される。次いで、シリンジ110のプランジャ160が押し込まれ、塞栓組成物がカテーテル150を介して子宮動脈130の管腔165の中へと送達される。
な力が必要である。理論に縛られることは望ましくないが、圧縮性が可変的であるという特徴は、細孔が大きい中心部には細孔の間に比較的脆弱で崩壊しやすい壁構造が存在し、細孔が比較的小さく数がより多い粒子表面近くには細孔の間により堅い壁構造が存在することによるのかもしれないと考えられる。さらに、細孔の大きさが可変的であるという特徴により、圧縮後の弾性回復が強化されうると考えられる。同様に、細孔の構造が、塞栓粒子の密度ならびに担持流体または体液の取り込み率に影響を及ぼしうると考えられる。
約2r/3からrまで)を含むとみなすことができる。これらの領域は、各領域内の細孔の相対的な大きさ、各領域内の細孔の密度(単位体積あたりの細孔の数)、および/または各領域内の材料の密度(単位体積あたりの粒子材料の密度)によって特徴付けることができる。
%以上に圧縮した後)の粒子の真球度は、約0.9以上(例えば、約0.95以上、約0.97以上)である。粒子は、例えば手動で圧縮することも、ほぼ平らにすることも可能であるが、元の粒径の約50%以下まで湿らせることが可能なので、流体に曝されるとすぐに約0.9以上(例えば、約0.95以上、約0.97以上)の真球度に回復する。
図3Aは、塞栓粒子の生産システムの一実施形態を示している。このシステムは、流量調節機300、液滴作製機310、ゲル化容器320、反応容器330、ゲル溶解チャンバ340、およびフィルタ350を含んでいる。図3Bに示すように、流量調節機300はポリマー溶液を粘度調節機305へと送り、溶液は粘度調節機305により加熱されて粘度が低下してから液滴作製機310へと送られる。溶液は液滴作製機310のノズル内のオリフィスを通過し、同溶液の液滴が形成される。次に液滴はゲル化容器320の中へと送られ、該容器内で液滴はゲル形成により安定化される。ゲル化し安定化された液滴はゲル化容器320から反応容器330へと運搬され、反応容器330内では、ゲル化し安定化された液滴中のポリマーが反応して前駆物質の粒子が形成される。前駆物質の粒子はゲル溶解チャンバ340へと運搬され、ゲル溶解チャンバ340ではゲルが溶解される。次いで粒子は破片を除去するためにフィルタ350でろ過され、塞栓粒子を含む塞栓組成物として滅菌され梱包される。
基剤ポリマーの例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリル酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ(ラクティック‐コ‐グリコリック)酸(例えば、ポリ(d‐ラクティック‐コ‐グリコリック)酸)、およびコポリマーまたはこれらの混合物が挙げられる。好適なポリマーはポリビニルアルコール(PVA)である。特に、ポリビニルアルコールは通常約80%〜約99%が加水分解されている。基剤ポリマーの平均分子量は、例えば、約9000〜約186,000(例えば、約85,000〜約146,000、約89,000〜約98,000)の範囲内にありうる。
内で加熱することができる。別例として、基剤ポリマー(例えば、PVA)を水中に置いて加熱してもよい。続いてゲル化前駆物質(例えば、アルギン酸)を室温で添加して、アルギン酸が高温に曝されるのを避けることができる。例えば、マイクロ波を当てて加熱することも可能である。
、約30℃またはそれ以上の温度など、室温よりも高い温度に)すること、ゲル化容器320に入った混合物に気体(例えば、空気、窒素、アルゴン、クリプトン、ヘリウム、ネオン)を吹き込むこと、ゲル化容器320に入った混合物を(例えば、マグネティック・スターラーにより)攪拌すること、ゲル化剤を含む混合物中に界面活性剤を含めること、および、(例えば、粒子のテール形成を低減するため、かつ/または粒子の真球度を高めるために)ゲル化容器320に入った混合物の上方でゲル化剤を含むミストを形成すること、のうち少なくともいずれかにより達成可能である。
この鎖内のアセタール化反応は、鎖間に架橋が形成される可能性が比較的低い状態で実施可能であり、このことは、ジョン ジー.プリチャード(John G. Pritchard )ら、「
ポリ(ビニルアルコール)の基本的な特性および用途(Poly(Vinyl Alcohol) Basic Properties and Uses )(ポリマーモノグラフ(Polymer Monograph )第4巻)」(93〜97頁参照)、ゴードン・アンド・ブリーチ・サイエンス・パブリシャーズ社(Gordon and
Breach, Science Publishers Ltd.)、1997年(参照により本願に援用する)に記載されている。反応は無秩序に進行するので、ポリマー鎖上の一部のOH基は隣接する基と反応せずに未反応のままになることもある。
所在のチタン・スキャン(Titan Scan)などの滅菌業者によっても実施可能である。
粒子を含む組成物を、医師が簡単に送達できるように調整した濃度に調製することができる。生理食塩水に懸濁させた粒子懸濁物を、時間を経ても安定性を維持するように(例えば、沈殿しないように)調製することができる。粒子懸濁物は、例えば、約1分〜約20分(例えば、約1分〜約10分、約2分〜約7分、約3分〜約6分)の間安定でありうる。生理食塩水に対する粒子の重量比を調整することによって、粒子濃度を決定することができる。粒子の重量比が小さすぎると、血管に注入される液体が多すぎて、粒子が逸れて側方の血管に入り込んでしまう可能性がある。一部の実施形態では、生理食塩水は約0.01重量%〜約15重量%の粒子を含みうる。組成物は、粒子の混合物、例えば上述の細孔特性を有する粒子、他の細孔特性を有する粒子、および細孔を持たない粒子のうち少なくともいずれかを含みうる。
一例として、ゲル化剤(例えば、アルギン酸)を除去せずに粒子を塞栓用の用途に使用することができる。そのような粒子は、例えば上述のように、ただし架橋後に粒子からアルギン酸を除去せずに調製することができる。
リボザイムなどの酵素);細胞(ヒト由来、動物源由来、または遺伝子工学的に得た細胞);幹細胞;免疫に関与する種;非ステロイド系抗炎症薬;経口避妊薬;プロゲスチン;ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト;化学療法剤;および放射活性を有する種(例えば、放射性同位体、放射活性を有する分子)でありうる。限定するものではないが治療剤の例としては、抗血栓剤;抗酸化剤;血管形成および抗血管形成作用を有する薬剤および因子;抗増殖剤(例えば、平滑筋細胞の増殖を阻害しうる薬剤);抗炎症剤;カルシウム流入阻害剤;抗新生物/抗増殖/抗分裂剤(例えば、パクリタキセル、ドキソルビシン、シスプラチン);抗微生物剤;麻酔剤;抗凝血剤;血管細胞増殖促進剤;血管細胞増殖阻害剤;コレステロール低下剤;血管拡張剤;内在性の血管活性機構を妨げる薬剤;および細胞死から保護するサバイバル遺伝子が挙げられる。治療剤については、同時係属出願であり「薬剤送達粒子(Agent Delivery Particle )」と題した2003年7月8日出願の米国特許出願第10/615,276号(参照により本願に援用される)に記載されている。
8重量%のポリビニルアルコール(99+%加水分解型、平均MW89,000〜12
0,000(アルドリッチ(Aldrich ))および2重量%のアルギン酸ナトリウム(PRONOVA(商標)UPLVG(米国ニュージャージー州プリンストン所在のエフエムシーバイオポリマー(FMC BioPolymer))を脱イオン水に溶解した水溶液を調製した。この溶液を約121℃に加熱した。同溶液の粘度は室温で約310センチポアズ、65℃で約160センチポアズであった。モデルPHD4400シリンジポンプ(米国マサチューセッツ州ホリストン所在のハーバード・アパラタス社)を用いて、前記混合物をN ISCO Encapsulation unit VAR D モデルの液滴作製機(スイス国チューリヒ所在のニスコ・エン
ジニアリング)の中へ供給した。液滴作製機により作製された液滴を、脱イオン水に溶解した2重量%塩化カルシウムの入ったゲル化容器へと誘導し、スターラーバーで攪拌した。液滴からポリビニルアルコールが塩化カルシウム溶液へと大量に漏れ出さないように、約3分以内に塩化カルシウム溶液を静かに取り除いた。液滴を、4重量%のホルムアルデヒド(メタノール中37重量%)および20重量%の濃硫酸(95〜98%)の溶液が入った反応容器に添加した。反応溶液を65℃で20分間攪拌した。前駆物質の粒子を脱イオン水ですすいで(3×300ml)残存している酸溶液を除去した。アルギン酸ナトリウムは、前駆物質の粒子を、脱イオン水に溶解した5重量%ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液中に0.5時間浸漬することにより、十分除去された。残存しているリン酸塩およびアルギン酸塩を除去するために、前記溶液を、脱イオン水ですすぎ落とした。粒子を上述のように篩にかけてろ過し、生理食塩水(米国薬局方(USP)0.9%NaCl)中に含めて照射滅菌により滅菌した。
Omnipaque(商標)300は、イオヘキソール、すなわちN.N.‐ビス(2,3‐ジヒドロキシプロピル)‐T‐[N‐(2,3‐ジヒドロキシプロピル)‐アセトアミド]‐2,4,6‐トリヨード‐イソフタルアミドの水溶液である。Omnipaque(商標)300は、1mlあたり300mgの有機ヨウ素に相当する647mgのイオヘキソールを含有している。Omnipaque(商標)300の比重は37℃で1.
349であり、絶対粘度は20℃で11.8センチポアズである。
7.06重量%のポリビニルアルコール(99+%加水分解型、平均MW89,000〜120,000(アルドリッチ)および1.76重量%のアルギン酸ナトリウム(PRONOVA(商標)UPLVG(米国ニュージャージー州プリンストン所在のエフエムシーバイオポリマー)の水溶液を調製した。この溶液を約121℃に加熱した。同溶液の粘度は室温で約140センチポアズ、65℃で約70センチポアズであった。圧力容器を用いて、前記混合物を液滴作製機(Inotech Encapsulation unit IE50R/NS 、イノテック・バイオシステムズ・インターナショナル社(Inotech Biosystems International, Inc.))に供給した。液滴作製機により作製された液滴を、脱イオン水に溶解した2重量%塩化カルシウムの入ったゲル化容器へと誘導し、スターラーバーで攪拌した。液滴からポリビニルアルコールが塩化カルシウム溶液へと大量に漏れ出さないように、約3分以内に液滴を回収した。液滴を、4重量%のホルムアルデヒド(メタノール中37重量%)および20重量%の濃硫酸(95〜98%)の溶液が入った反応容器に添加した。反応溶液を65℃で20分間攪拌した。前駆物質の粒子を脱イオン水ですすいで(3×300ml)残存している酸溶液を除去した。アルギン酸ナトリウムは、前駆物質の粒子を、脱イオン水に溶解した5重量%ヘキサメタリン酸ナトリウム溶液中に0.5時間浸漬することにより、十分除去された。残存しているリン酸塩およびアルギン酸塩を除去するために、前記溶液を脱イオン水ですすぎ落とした。粒子を篩にかけてろ過し、生理食塩水(米国薬局方(USP)0.9%NaCl)中に含めて照射滅菌により滅菌した。
粒子が造影剤溶液中で懸濁状態を維持する時間についても測定を実施した。粒子は、造影剤溶液中で約20分間懸濁状態を維持した。
その他の実施形態は特許請求の範囲に記載されている。
Claims (31)
- 粒径約500μm以下のポリマー粒子であって、第1の細孔密度を有する内部領域と、第2の細孔密度を有する表面領域とを有し、第1の密度は第2の密度とは異なっていることを特徴とするポリマー粒子。
- 第1の密度は第2の密度より大きいことを特徴とする請求項1に記載のポリマー粒子。
- 第1の平均細孔径を有する内部領域と、第2の平均細孔径を有する表面領域とを有し、第1の平均細孔径は第2の平均細孔径とは異なっていることを特徴とする請求項1に記載のポリマー粒子。
- 第1の平均細孔径は第2の平均細孔径より大きいことを特徴とする請求項3に記載のポリマー粒子。
- 粒径が約10μm以上である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 粒径が約100μm以上である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 粒径が約300μm以下である請求項6に記載のポリマー粒子。
- 粒径が約300μm以上である請求項1に記載のポリマー粒子。
- ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、置換セルロース、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテル、ポリスチレン、多糖、ポリ乳酸、ポリエチレン、ポリメチルメタクリル酸、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、およびポリ(ラクティック‐コ‐グリコリック)酸からなる群から選択される少なくとも1種のポリマーを含んでなる、請求項1に記載のポリマー粒子。
- ポリビニルアルコールを含んでなる請求項1に記載のポリマー粒子。
- 実質的に生体吸収性の材料で少なくとも部分的に被覆されている請求項1に記載のポリマー粒子。
- 密度が約1.1g/cm3〜約1.4g/cm3である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 真球度が約0.9以上である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 約50%まで圧縮した後、真球度が約0.9以上である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 約2.5重量%以下の多糖を含む請求項1に記載のポリマー粒子。
- 多糖はアルギン酸を含む請求項15に記載のポリマー粒子。
- アルギン酸のグルロン酸含量は約60%以上である請求項16に記載のポリマー粒子。
- DMSOに実質的に不溶である請求項1に記載のポリマー粒子。
- 動物由来の化合物を実質的に含まない請求項1に記載のポリマー粒子。
- 粒径約500μm以下のポリマー粒子であって、第1の平均細孔径を有する内部領域と、第2の平均細孔径を有する表面領域とを有し、第1の平均細孔径は第2の平均細孔径とは異なっていることを特徴とするポリマー粒子。
- 第1の平均細孔径は第2の平均細孔径より大きいことを特徴とする請求項20に記載のポリマー粒子。
- 複数の粒子であって、該複数の粒子のうち少なくとも一部は粒径が約500μm以下であり、粒径約500μm以下の粒子のうち少なくとも一部は、第1の細孔密度を有する内部領域と、第2の細孔密度を有する表面領域とを有し、第1の密度は第2の密度とは異なっていることを特徴とする粒子と、
該複数の粒子を含む担持流体と
からなる組成物。 - 担持流体は生理食塩水を含んでなる請求項22に記載の組成物。
- 担持流体は造影剤を含んでなる請求項22に記載の組成物。
- 複数の粒子の平均粒径は約500μm以下である請求項22に記載の組成物。
- 複数の粒子の平均粒径は約10μm以上である請求項22に記載の組成物。
- 複数の粒子の平均粒径は約100μm以上である請求項22に記載の組成物。
- 複数の粒子の平均粒径は約300μm以下である請求項27に記載の組成物。
- 複数の粒子の平均粒径は約300μm以上である請求項22に記載の組成物。
- 複数の粒子であって、該複数の粒子のうち少なくとも一部は粒径が約500μm以下であり、粒径約500μm以下の粒子のうち少なくとも一部は、第1の平均細孔径を有する内部領域と、第2の平均細孔径を有する表面領域とを有し、第1の平均細孔径は第2の平均細孔径とは異なっていることを特徴とする粒子と、
該複数の粒子を含む担持流体と
からなる組成物。 - 基剤ポリマーとゲル化前駆物質とを含有する液滴を形成する工程と、
液滴をゲル化剤と接触させて基剤ポリマーとゲル化前駆物質とを含有する粒子を形成する工程と
からなる方法であって、
ゲル化剤に気体を吹き込む工程、ゲル化剤を含有する混合物に界面活性剤を含める工程、ゲル化剤を含有するミストを液滴の供給源と容器との間に配する工程、およびゲル化剤を攪拌する工程からなる群から選択される少なくともいずれかの工程をさらに含むことを特徴とする方法。
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