JPWO2017090658A1 - 多孔質粒子の製造方法、多孔質粒子、担体、カラム、及び標的物質の分離方法 - Google Patents
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Abstract
以下の工程1及び2を含む、多孔質粒子の製造方法。
(工程1)ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程
(工程2)前記重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成する工程
Description
また、ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体に由来し、且つ空隙率が75%以上である多孔質粒子が、合成高分子系の粒子であるにも拘らず非特異吸着が発生しにくく、且つ機械的強度が高く、リガンドを結合した場合の動的結合容量が大きいことを見出し、本発明を完成した。
(工程1)ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程
(工程2)前記重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成する工程
(工程3)前記W/Oエマルションを冷却し、多孔質粒子を形成させる工程
〔4〕 以下の工程4をさらに含む、前記〔3〕に記載の製造方法。
(工程4)工程3で形成された多孔質粒子を化学架橋する工程
〔5〕 前記水系溶媒が、スルホキシド系溶媒のうち水と混和するもの、ポリオール系溶媒のうち水と混和するもの、アルコール系溶媒のうち水と混和するもの及びアミド系溶媒のうち水と混和するものから選ばれる1種若しくは2種以上と水とを含む混合溶媒、又は水である、前記〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の製造方法。
〔7〕 前記エチレン−ビニルアルコール共重合体が、繰り返し単位(1)を、共重合体中の全繰り返し単位に対し、0モル%超50モル%以下有するエチレン−ビニルアルコール共重合体である、前記〔6〕に記載の多孔質粒子。
〔8〕 化学架橋構造を有する、前記〔6〕又は〔7〕に記載の多孔質粒子。
〔9〕 下記式(2)で表されるビニルアルコール由来の繰り返し単位(以下、「繰り返し単位(2)」とも称する)を有する、前記〔6〕〜〔8〕のいずれかに記載の多孔質粒子。
〔11〕 前記リガンドが、イムノグロブリン結合ドメインを含むタンパク質である、前記〔10〕に記載の担体。
〔12〕 標的物質の分離用である、前記〔10〕又は〔11〕に記載の担体。
〔13〕 体液灌流吸着用である、前記〔10〕又は〔11〕に記載の担体。
〔15〕 前記〔10〕〜〔13〕のいずれかに記載の担体を用いることを特徴とする、標的物質の分離方法(以下、「本発明の標的物質の分離方法」とも称する)。
本発明の多孔質粒子は、合成高分子系の粒子であるにも拘らず非特異吸着が発生しにくく、且つ機械的強度が高く、リガンドを結合した場合の動的結合容量が大きい。
本発明の多孔質粒子は、ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体に由来し、且つ空隙率が75%以上の多孔質粒子である。
本発明の多孔質粒子の空隙率は、75%以上である。空隙率を75%以上とすることによって、リガンドを結合させた場合における動的結合容量を飛躍的に増大させることができる。
空隙率としては、リガンドを結合させた場合における動的結合容量及び標的物質捕捉性能の観点から、好ましくは80%以上、より好ましくは85%以上、特に好ましくは90%以上であり、また、機械的強度の観点から、好ましくは100%未満、より好ましくは95%以下である。特に、空隙率を80%以上とすることによって、リガンドを結合させた場合における動的結合容量が著しく改善される。
空隙率は、多孔質粒子をカラム容器に充填し、基準物質を流すことによって算出することができる。具体的には実施例と同様にして測定すればよい。
上記ビニルアルコール重合体は、下記式(2)で表されるビニルアルコール由来の繰り返し単位で構成される重合体を意味する。
また、エチレン−ビニルアルコール共重合体は、繰り返し単位(1)の他に、繰り返し単位(2)を有するものであるが、繰り返し単位(2)の含有量は、繰り返し単位(1)以外の残余である。
繰り返し単位(1)、(2)の含有量は、例えば、エチレン−ビニルアルコール共重合体をNMR測定することにより算出できる。
本発明で用いるビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体のけん化度は、非特異吸着量の観点から、好ましくは90モル%以上、より好ましくは92モル%以上、さらに好ましくは95モル%以上、特に好ましくは98モル%以上である。なお、上限については100モル%以下であればよいが、好ましくは99.9モル%以下である。
本明細書において、けん化度は、JIS K6726によって測定できる。
本発明で用いるビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体の重合度は、機械的強度の観点から、好ましくは50以上、より好ましくは100以上であり、また、水系溶媒に溶解させて重合体溶液を調製する場合に溶液の粘性を抑えることができ、粒子化が容易になる点で、好ましくは1000未満、より好ましくは500未満である。
本明細書において重合度は、粘度平均重合度を意味し、JIS K6726に従って算出できる。
多孔質粒子の原料重合体としては、結晶構造が形成されやすくなり機械的強度が向上する点、リガンドを結合して担体として使用するのに適した排除限界分子量となる点、リガンドを結合させた場合における動的結合容量及び標的物質捕捉性能が改善する点等から、繰り返し単位(1)及び(2)で構成されるもの、つまり、エチレン−ビニルアルコール共重合体が特に好ましい。
本発明の多孔質粒子としては、化学架橋構造を有するものが好ましい。これによって、機械的強度、耐圧性が向上し、例えば、リガンドを結合して用いた場合に、より高流速での使用が可能となる。
化学架橋構造としては、多孔質粒子に含まれる2つ以上の繰り返し単位(2)中のヒドロキシ基の残基が化学架橋されているものが好ましく、多孔質粒子に含まれる2つ以上の繰り返し単位(2)中のヒドロキシ基の残基が、単結合又は2価以上の連結基で化学架橋されているものがより好ましい。この場合、多孔質粒子は、繰り返し単位(2)と、繰り返し単位(2)が化学架橋された構造との両者を含んでいてもよい(多孔質粒子に含まれる繰り返し単位(2)のうち一部が化学架橋されていても全部が化学架橋されていてもよい)。
架橋剤としては、アルデヒド化合物、エポキシ化合物、N−メチロール化合物、ジカルボン酸、ハロゲン化合物、イソシアネート化合物等が挙げられ、アルデヒド化合物、エポキシ化合物、N−メチロール化合物が好ましく、反応制御が容易な点で、アルデヒド化合物が好ましい。
アルデヒド化合物の具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、クロトンアルデヒド、ベンズアルデヒド等のモノアルデヒド化合物;グリオキザール、マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、アジポアルデヒド、シトルアルデヒド、フタルアルデヒド、イソフタルアルデヒド、マレアルデヒド、グルタルアルデヒド、テレフタルアルデヒド等のジアルデヒド化合物;ジアルデヒドデンプン、ポリアクロレイン等のポリアルデヒド化合物等が挙げられる。これらの中でも、機械的強度等の観点から、ジアルデヒド化合物が好ましく、安全性が高い点で、グルタルアルデヒドが特に好ましい。
エポキシ化合物の具体例としては、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、レゾルシノールジグリシジルエーテル、ヒドロゲナートビスフェノールAジグリシジルエーテル、グリセロールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンジグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル等の二官能性ビスエポキシド類;グリセロールポリグリシジルエーテル、トリメチロールプロパンポリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル等の3官能以上のポリエポキシド類;エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エピフルオロヒドリン、エピヨードヒドリン等のエピハロヒドリン類;グリシドール等が挙げられる。
N−メチロール化合物の具体例としては、ジメチロール尿素、ジメチロールエチレン尿素、ジメチロールプロピレン尿素、ジメチロールウロン、ジメチロールトリアゾン、ジメチロール−4−メトキシ−5,5−ジメチルプロピレン尿素、ジメチロールジヒドロキシエチレン尿素、ジメチロールアルキルカーバメート、メチル化ジメチロールジメトキシエチレン尿素、1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロキシエチレン尿素、トリメチロールメラミン、ヘキサメチロールメラミン、メチル化トリメチロールメラミン、メチル化ヘキサメチロールメラミン等が挙げられる。
本発明の多孔質粒子としては、リガンドと結合可能な反応性官能基を有するものが好ましい。斯かる態様の多孔質粒子は、リガンドを結合させるのみで担体として使用でき、支持体として有用である。
リガンドと結合可能な反応性官能基としては、カルボキシ基、ホルミル基、アミノ基、マレイミド基、活性エステル基、エポキシ基が好ましい。これらの中でも、温和な条件でリガンドとの反応が進行する点で、エポキシ基が特に好ましい。
本発明の多孔質粒子のKavは、リガンドを結合させた場合における動的結合容量の観点から、好ましくは0.2以上、より好ましくは0.4以上、さらに好ましくは0.5以上、特に好ましくは0.6以上であり、また、非特異吸着量、リガンドを結合させた場合における動的結合容量の観点から、好ましくは0.9以下、より好ましくは0.8以下、特に好ましくは0.75以下である。
本発明の多孔質粒子の排除限界分子量は、非特異吸着量やリガンドを結合した場合の動的結合容量の観点から、好ましくは500KDa以上、より好ましくは1000KDa以上、さらに好ましくは10000KDa以上、さらに好ましくは50000KDa以上、さらに好ましくは75000KDa以上、特に好ましくは10万KDa以上であり、また、非特異吸着量やリガンドを結合させた場合における標的物質捕捉性能の観点から、好ましくは100万KDa以下、より好ましくは75万KDa以下、特に好ましくは50万KDa以下である。
分配係数Kav、排除限界分子量は、多孔質粒子をカラム容器に充填し、基準物質を流すことによって算出されるKav、排除限界分子量を意味し、具体的には実施例と同様にして測定すればよい。
本発明の多孔質粒子のかさ密度は、機械的強度及びリガンド結合量等の観点から、好ましくは0.005g/mL以上、より好ましくは0.01g/mL以上、特に好ましくは0.05g/mL以上であり、また、リガンドを結合させた場合における動的結合容量及び標的物質捕捉性能の観点から、好ましくは1g/mL以下、より好ましくは0.5g/mL以下、さらに好ましくは0.3g/mL以下、特に好ましくは0.14g/mL以下である。特に、かさ密度を0.14g/mL以下とすることによって、リガンドを結合した場合の動的結合容量が著しく改善される。
かさ密度は、多孔質粒子の充填層の体積あたりの重量を意味し、具体的には実施例と同様にして測定すればよい。
本発明の多孔質粒子の比表面積は、非特異吸着量、機械的強度、リガンドを結合させた場合における動的結合容量の観点から、好ましくは50m2/g以上、より好ましくは70m2/g以上、さらに好ましくは80m2/g以上、特に好ましくは90m2/g以上であり、また、機械的強度の観点から、好ましくは150m2/g以下である。
本発明における比表面積とは、水銀ポロシメーターにより得られる細孔径10〜5000nmの細孔の有する表面積を、多孔質粒子の乾燥質量で除した値を意味する。
本発明の多孔質粒子の平均粒子径としては、10〜1000μmが好ましい。平均粒子径を10μm以上とすることにより、リガンドを結合し標的物質の分離に使用した場合における背圧の上昇が抑えられ、高流速でも利用しやすくなる。一方、粒子径を1000μm以下とすることにより、標的物質の分離等において、粒子内部の細孔まで効率的に利用することができる。
平均粒子径は、ISO 13320及びJIS Z 8825−1に準じたレーザー回折法で測定した体積平均粒子径を意味する。具体的には、レーザー散乱回折法粒度分布測定装置(例えば、LS 13 320((株)ベックマン・コールター等)により粒径分布を測定し、Fluid R.I. Real 1.333、Sample R.I.Real 1.54 Imaginary 0等を光学モデルとして使用し、体積基準の粒度分布を測定して求められる平均粒子径のことをいう。
本発明の担体は、本発明の多孔質粒子にリガンドが結合されたものである。なお、本発明の担体は、粒状である。本発明の担体としては、非特異吸着量、機械的強度、動的結合容量の観点から、結晶構造を有するものが好ましい。結晶構造の有無はX線回折等により確認できる。
また、リガンドの多孔質粒子への結合は、直接的な結合でもリンカー等を介した間接的な結合でもよい。
本発明の担体は、本発明の多孔質粒子を使用すること以外は、リガンドを共有結合法に従って多孔質粒子へ結合させる等の常法に従い製造することができる。リガンドを結合させる手法としては、プロセスが簡便な点で、上述の反応性官能基をそのままリガンドとの結合部位として利用する手法が好ましい。その他に、反応性官能基がエポキシ基である場合には、多孔質粒子に含まれるエポキシ基を開環して生成するアルコール性水酸基をトシル基などで活性化してからリガンドを結合させる方法や、多孔質粒子に含まれるエポキシ基、或いは当該エポキシ基の開環により生成する開環エポキシ基からさらにリンカーを伸ばしてから、当該リンカーを介してリガンドを結合させる方法が挙げられる。
リガンドの結合条件は、反応性官能基の含有量やリガンドの種類に応じて適宜選択すればよい。リガンドがタンパク質である場合は、タンパク質のN末端のアミノ基、タンパク質に含まれるリジン残基のε−アミノ基、システイン残基のメルカプト基等がエポキシ基等の反応性官能基との反応点になりうる。タンパク質を結合させる場合、例えば、タンパク質の等電点に近いバッファー類の水溶液を用い、必要に応じて塩化ナトリウムや硫酸ナトリウムなどの塩を添加し、タンパク質と多孔質粒子を混合しながら、0〜40℃で1〜48時間反応させることで、反応性官能基にタンパク質を結合させることができる。
なお、リガンドを結合させた後、担体に残存する反応性官能基に親水化処理(ブロッキング処理)をしてもよい。当該反応性官能基に対する処理は、公知の方法に従って行えばよく、具体的な手法としては、メルカプトエタノール、チオグリセロール等のメルカプト基を含むアルコールを、担体に残存する反応性官能基に反応させる手法等が挙げられる。
本発明の多孔質粒子に結合されるリガンドとしては、標的物質に対して適度なアフィニティを有するものであれば、その種類は特に限定されない。リガンドの具体例としては、プロテインA、プロテインG、プロテインL、Fc結合タンパク、アビジン、ストレプトアビジン、レクチン、これらの機能性変異体等のタンパク質;アミノ酸;インシュリン等のペプチド;モノクローナル抗体等の抗体;抗原;酵素;ホルモン;DNA、RNA等の核酸;ヌクレオチド;ヌクレオシド;ヘパリン、ルイスX、ガングリオシド等の糖又は多糖;イミノジ酢酸、合成色素、2−アミノフェニル硼素酸、4−アミノベンズアミジン、グルタチオン、ビオチンやその誘導体のような低分子化合物を用いることができる。上記に例示したリガンドはその全体を用いてもよいが、酵素処理等によって得られるそのフラグメントを用いてもよい。また、人工的に合成されたペプチドやペプチド誘導体、リコンビナントであってもよい。
このようなリガンドの中では、プロテインA、プロテインG、プロテインL及びそれらの機能性変異体から選ばれる1種又は2種以上が好ましく、プロテインA、プロテインG及びプロテインLから選ばれる1種又は2種以上がより好ましく、プロテインAが特に好ましい。
本発明の担体は、標的物質分離用の担体として有用である。また、本発明の担体は、体液灌流吸着用の担体として有用である。特にアフィニティ型担体として有用である。
本発明のカラムは、本発明の担体がカラム容器に充填されたものである。
本発明のカラムは、標的物質の検出又は分離、体液灌流吸着に使用することができる。特に、アフィニティクロマトグラフィーへの使用や全血潅流型体外循環用カラムとしての使用等に適する。
なお、体液としては、全血、血清、血漿、血液成分、各種血球、血小板等の血液組成成分の他、尿、精液、母乳、汗、間質液、間質性リンパ液、骨髄液、組織液、唾液、胃液、関節液、胸水、胆汁、腹水、羊水等が挙げられる。
本発明の標的物質の分離方法は、本発明の担体を用いることを特徴とするものである。
なお、試料は、標的物質を含むもの又は標的物質を含む可能性があるものであればよい。例えば、体液、菌体液、細胞培養の培地、細胞培養上清、組織細胞の破砕液、標的物質を含有するバッファー溶液等が挙げられる。
本発明の多孔質粒子を製造する方法としては、例えば、以下の工程1及び2を含む方法が挙げられる。
(工程1)ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程
(工程2)前記重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成する工程
工程1は、ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体(ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体を総称して「原料重合体α」ともいう)を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程である。ビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体としては、上記で説明した本発明の多孔質粒子を誘導するものを用いればよい。なお、工程1において、本発明の多孔質粒子の原料として、ビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体に加えて他の重合体(ポリビニルピロリドン等)やそのモノマーを組み合わせて使用してもよい。ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体の使用量は、多孔質粒子に繰り返し単位を与える化合物全量に対して、好ましくは85〜100質量%、より好ましくは90〜100質量%、さらに好ましくは95〜100質量%、特に好ましくは99〜100質量%である。
工程1としては、エチレン−ビニルアルコール共重合体を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程が好ましい。エチレン−ビニルアルコール共重合体を用いることによって、リガンドを結合させた場合における動的結合容量及び標的物質捕捉性能が改善する。また、リガンドを結合して担体として使用するのに適した排除限界分子量となり、且つ結晶構造が形成されやすくなり機械的強度が向上する。
水系溶媒としては、例えば、水;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒のうち水と混和するもの;エチレングリコール等のポリオール系溶媒のうち水と混和するもの;イソプロパノール等のアルコール系溶媒のうち水と混和するもの;ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒のうち水と混和するものが挙げられる。これらは1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらの中でも、結晶化速度の観点から、スルホキシド系溶媒のうち水と混和するもの、ポリオール系溶媒のうち水と混和するもの、アルコール系溶媒のうち水と混和するもの及びアミド系溶媒のうち水と混和するものから選ばれる1種又は2種以上(以下、「溶媒a」とも称する)と水とを含む混合溶媒、水が好ましく、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、イソプロパノール及びジメチルホルムアミドから選ばれる1種又は2種以上と水とを含む混合溶媒、水がより好ましく、ジメチルスルホキシドと水とを含む混合溶媒が特に好ましい。
溶媒aと水とを含む混合溶媒を使用する場合、溶媒aの使用量は、混合溶媒全量に対して、好ましくは40質量%以上、より好ましくは45質量%以上、さらに好ましくは50質量%以上であり、また、好ましくは90質量%未満、より好ましくは80質量%未満、さらに好ましくは70質量%未満である。
また、工程1で原料重合体αを溶解させる時間は特に限定されないが、通常0.1〜24時間程度である。
工程2は、前記重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成する工程である。W/Oエマルションを形成させることによって、結晶構造が得られやすくなり、機械的強度を改善できる。また、リガンドを結合させた場合における動的結合容量を大きくでき、また、非特異吸着量も低減できる。
非水系溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等の炭化水素系溶媒が挙げられる。これらは1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。具体的には、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、メチルシクロヘキサン、灯油、流動パラフィン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロメタン、オルトジクロロベンゼン、パラジクロロベンゼン、メタジクロロベンゼン等が挙げられる。
非水系溶媒の使用量は、重合体溶液100質量部に対して、通常30〜200質量部程度、好ましくは50〜150質量部である。
これらの中でも、界面活性剤が好ましく、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等のノニオン性界面活性剤がより好ましい。
分散剤の使用量は、非水系溶媒100質量部に対して、通常1〜30質量部程度、好ましくは5〜20質量部である。
本発明の多孔質粒子の製造方法としては、(工程3)工程2で形成されたW/Oエマルションを冷却し、多孔質粒子を形成させる工程をさらに含む方法が好ましい。工程3における冷却により、W/Oエマルションの結晶化が促進され、多孔質粒子の機械的強度が向上する。また、得られる多孔質粒子の細孔が所望のサイズに形成されやすくなる。
また、冷却時間は特に限定されないが、通常0.5〜12時間程度であり、好ましくは1〜5時間である。
本発明の多孔質粒子の製造方法としては、(工程4)工程3で形成された多孔質粒子を化学架橋する工程をさらに含む方法が好ましい。工程4により、得られる多孔質粒子の機械的強度がさらに向上する。
化学架橋は、公知の方法(例えば、特開2005−171040号公報参照)に従い、架橋剤を使用するなどして行えばよい。
架橋剤としては、化学架橋構造を与えるものとして前述した架橋剤を使用すればよい。
架橋剤の使用量は、工程3で得られた多孔質粒子100質量部(粒子乾燥質量)に対して、通常25〜300質量部程度、好ましくは50〜150質量部である。
酸触媒の使用量は、機械的強度の観点から、アルデヒド化合物100質量部に対して、通常1〜200質量部、好ましくは10〜100質量部である。
溶媒の使用量は、工程3で得られた多孔質粒子100質量部(粒子乾燥質量)に対して、通常500〜5000質量部程度、好ましくは1000〜4000質量部である。
本発明の多孔質粒子の製造方法は、(工程5)工程4で化学架橋された多孔質粒子と、ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体とを接触させる工程をさらに含んでいてもよい。工程4で架橋剤としてアルデヒド化合物を使用した場合には、工程5により、ビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体に含まれる繰り返し単位(2)中のヒドロキシ基と、多孔質粒子の残存ホルミル基とが反応するため、多孔質粒子の残存ホルミル基をブロッキングすることができる。
上記ビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体としては、本発明において原料重合体として用いられるビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体と同様のものが挙げられる。また、ビニルアルコール重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体の使用量は、工程4で化学架橋された多孔質粒子100質量部(粒子乾燥質量)に対して、通常5〜75質量部程度、好ましくは10〜50質量部である。
工程5は、酸触媒、溶媒存在下で行うのが好ましい。当該酸触媒、溶媒としては、工程4における酸触媒、溶媒と同様のものが挙げられる。
工程5の反応温度は、通常40〜70℃である。また、工程5の反応時間は特に限定されないが、通常1〜24時間程度である。
本発明の多孔質粒子の製造方法は、(工程6)工程3で形成された多孔質粒子、工程4で化学架橋された多孔質粒子、又は工程5でブロッキングが施された多孔質粒子(工程6において、これらを「多孔質粒子Z」と総称する)に、リガンドと結合可能な反応性官能基を導入する工程をさらに含んでいてもよい。
工程6の反応温度は、通常20〜37℃である。また、工程6の反応時間は特に限定されないが、通常0.5〜12時間程度である。
高圧オートクレーブに酢酸ビニル100質量部、メタノール50質量部を仕込み、60℃に昇温した後30分間窒素バブリングにより系中を窒素置換した。アゾビスイソブチロニトリルをメタノールに溶解し、濃度0.4質量%の重合開始剤のメタノール溶液(重合開始剤溶液)を調製した後、窒素ガスをバブリングすることによって窒素置換を行った。反応釜のエチレン置換を十分に行った後、反応釜内温を60℃に調整し、重合開始剤溶液67質量部を注入し、重合を開始した。重合中は反応釜のエチレン圧力を1.57MPaに、重合温度を60℃に維持した。6時間後に冷却して重合を停止した。反応釜を開放して脱エチレンした後、窒素ガスをバブリングしてエチレンを除去した。次いで減圧下に未反応酢酸ビニルを除去した後、共重合体のメタノール溶液とした。
10質量%に調整した該共重合体溶液にモル比(NaOHのモル数/ポリ酢酸ビニルのモル数)0.05のNaOHメタノール溶液(10質量%)を添加して40℃に維持し、けん化反応を2時間実施した。重合後に未反応酢酸ビニル単量体を除去して得られた共重合体のメタノール溶液をノルマルヘキサンに投入して共重合体を沈殿させ、回収した共重合体をアセトンで溶解する再沈精製を3回行った後、60℃で減圧乾燥して共重合体の精製物を得た。
得られたエチレン−ビニルアルコール共重合体において、エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比をプロトンNMRにより測定したところ、15:85であった。また、JIS K6726に従って算出した重合度は400であり、JIS K6726により測定したけん化度は99モル%であった。
重合中の反応釜のエチレン圧力を0.60MPaに変更したこと以外は、合成例1と同様にしてエチレン−ビニルアルコール共重合体を合成した。
得られたエチレン−ビニルアルコール共重合体において、エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比をプロトンNMRにより測定したところ、5:95であった。また、JIS K6726に従って算出した重合度は400であり、JIS K6726により測定したけん化度は99モル%であった。
<粒子調製>
合成例1で得られたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部、ジメチルスルホキシド(和光純薬工業社製)827質量部及び蒸留水502質量部をバッフル付き7Lセパラブルフラスコに投入し、100rpmで撹拌しながら95℃で0.5時間加温することでエチレン−ビニルアルコール共重合体を溶解させた。この溶液を、エチレン−ビニルアルコール共重合体溶液Lとする。なお、この溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は7質量%である。
次いで、この共重合体溶液Lを80℃まで冷却し、これに別途調製したSPAN−80(東京化成工業製)143質量部及びイソオクタン(和光純薬工業社製)1287質量部からなる溶液を加え、125rpmで撹拌することでW/Oエマルションを調製した。W/Oエマルションを30〜50分程度かけて0℃付近に冷却し、2〜4時間程度保持し、その後常温に昇温させ1時間撹拌を続けることにより共重合体を球形にした。その後、反応溶液を、4000質量部のエタノールにて撹拌下で洗浄し、吸引濾過により粒子層を回収した。この多孔質粒子を「粒子A」とする。
回収した粒子A100質量部(粒子乾燥質量換算)をエタノール2399質量部に分散し、次いで、47質量%硫酸水溶液43質量部及び20質量%グルタルアルデヒド水溶液(和光純薬工業製)500質量部を加え、60℃で6〜9時間程度架橋反応を実施した。その後、5000質量部の水にて洗浄し、吸引濾過により粒子層を回収した。このグルタルアルデヒドで架橋を施した多孔質粒子を「粒子B」とする。
粒子B100質量部(粒子乾燥質量換算)を水2600質量部に分散させ、そこに、47質量%硫酸水溶液11質量部、及び合成例1で得たエチレン−ビニルアルコール共重合体の5質量%水溶液400質量部を加えた後、50℃に加熱し、1〜3時間程度反応させた。その後、ヌッチェで濾過し、水で洗浄し、粒子を回収した。このブロッキングを施した多孔質粒子を「粒子C」とする。
硫酸ナトリウム100質量部、リン酸二水素ナトリウム24質量部、及び50質量%の水酸化ナトリウム水溶液36質量部を、水1876質量部に加え、エポキシ基導入用バッファーを調製した。このエポキシ基導入用バッファー4750質量部に、粒子C100質量部(粒子乾燥質量換算)、及びエチレングリコールジグリシジルエーテル(和光純薬工業製)1500質量部を加え、室温で2時間反応させた。その後、ヌッチェで濾過し、水で洗浄し、エポキシ基導入多孔質粒子を回収した。このエポキシ基導入多孔質粒子を「粒子D」とする。
エポキシ基導入多孔質粒子D100質量部(粒子乾燥質量換算)と、48.68mg/mLのプロテインA(国際公開第2015/080174号の実施例に記載の方法により作製)の溶液(溶媒:リン酸バッファー)600質量部と、1Mのクエン酸バッファー(pH12)8100質量部とを混合し、25℃で5時間転倒混和することによって、プロテインAをエポキシ基導入多孔質粒子Dに結合させた。生成した粒子を濾過した後、1Mチオグリセロール水溶液7500質量部と混合し25℃で12時間反応させた。次いで、0.1Mのリン酸バッファー(pH7.6)15000質量部、0.5MのNaOH水溶液15000質量部及び0.1Mのクエン酸バッファー(pH3.2)15000質量部で粒子を洗浄することによって、目的とするプロテインA結合多孔質粒子を得た。このプロテインA結合多孔質粒子を「担体A」とする。
<粒子調製>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部を、合成例2で得られたエチレン−ビニルアルコール共重合体(エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比=5:95)85質量部に変更し、且つ<ブロッキング>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体を、合成例2で得られたエチレン−ビニルアルコール共重合体に変更したこと以外は、調製例1と同様の手順でプロテインA結合多孔質粒子を調製した。なお、<粒子調製>の工程におけるエチレン−ビニルアルコール共重合体溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は6質量%である。
調製例2において得られたブロッキングが施された多孔質粒子を「粒子E」とする。また、調製例2において得られたプロテインA結合多孔質粒子を「担体B」とする。
<粒子調製>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部を、エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比が27:73のエチレン−ビニルアルコール共重合体(クラレ社製エバールL171B)85質量部に変更し、且つ<ブロッキング>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体を、クラレ社製エバールL171Bに変更したこと以外は、調製例1と同様の手順でプロテインA結合多孔質粒子を調製した。なお、<粒子調製>の工程におけるエチレン−ビニルアルコール共重合体溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は6質量%である。
調製例3において得られたブロッキングが施された多孔質粒子を「粒子F」とする。また、調製例3において得られたプロテインA結合多孔質粒子を「担体C」とする。
<粒子調製>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部を、エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比が38:62のエチレン−ビニルアルコール共重合体(クラレ社製エバールH171B)85質量部に変更し、且つ<ブロッキング>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体を、クラレ社製エバールH171Bに変更したこと以外は、調製例1と同様の手順でプロテインA結合多孔質粒子を調製した。なお、<粒子調製>の工程におけるエチレン−ビニルアルコール共重合体溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は6質量%である。
調製例4において得られたブロッキングが施された多孔質粒子を「粒子G」とする。また、調製例4において得られたプロテインA結合多孔質粒子を「担体D」とする。
<粒子調製>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部を、エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比が44:56のエチレン−ビニルアルコール共重合体(クラレ社製エバールG156B)85質量部に変更し、且つ<ブロッキング>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体を、クラレ社製エバールG156Bに変更したこと以外は、調製例1と同様の手順でプロテインA結合多孔質粒子を調製した。なお、<粒子調製>の工程におけるエチレン−ビニルアルコール共重合体溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は6質量%である。
調製例5において得られたブロッキングが施された多孔質粒子を「粒子H」とする。また、調製例5において得られたプロテインA結合多孔質粒子を「担体E」とする。
<粒子調製>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体100質量部を、ポリビニルアルコール(日本酢ビ・ポバール社製 JF−04、けん化度:98%)85質量部に変更し、且つ<ブロッキング>の工程で用いたエチレン−ビニルアルコール共重合体を、日本酢ビ・ポバール社製 JF−04に変更したこと以外は、調製例1と同様の手順でプロテインA結合多孔質粒子を調製した。なお、<粒子調製>の工程におけるポリビニルアルコール溶液中のポリビニルアルコールの濃度は6質量%である。
調製例6において得られたブロッキングが施された多孔質粒子を「粒子I」とする。また、調製例6において得られたプロテインA結合多孔質粒子を「担体F」とする。
メタクリレートを原料とするプロテインA結合多孔質粒子を以下のように調製した。
純水4090質量部に、ポリビニルアルコール(クラレ社製 PVA−217)8.5質量部、ドデシル硫酸ナトリウム(花王社製 エマール10G)2.13質量部及び炭酸ナトリウム4.26質量部を添加し、一晩撹拌して水溶液(S−1)を調製した。
水溶液(S−1)30質量部を別に抜き取っておき、残りの水溶液(S−1)に亜硝酸ナトリウム2.13質量部を溶解して、水溶液(S−2)を調製した。
次に、グリセリンジメタクリレート(新中村化学工業社製)125質量部、グリシジルメタクリレート(三菱レーヨン社製)17.9質量部及びグリセロールモノメタクリレート(日本油脂社製)35.9質量部を、2−オクタノン(東洋合成社製)86.4質量部及びアセトフェノン(和光純薬工業社製)253質量部の混液に溶解させ、単量体溶液を調製した。なお、この単量体全量中、グリセリンジメタクリレートは70質量%であり、グリシジルメタクリレートは10質量%であり、グリセロールモノメタクリレートは20質量%である。
次いで、抜き取っておいた水溶液(S−1)30質量部に2,2'−アゾイソブチロニトリル(和光純薬工業社製)2.2質量部を添加して分散し、開始剤分散液とした。
次に、準備した水溶液(S−2)及び単量体溶液をバッフル付きの7Lセパラブルフラスコ内に投入し、温度計、攪拌翼、及び冷却管を装着して温水バスにセットし、窒素雰囲気下、220rpmで撹拌を開始した。続いて、セパラブルフラスコを温水バスにより加温し、85℃に到達したところで、上記開始剤分散液を添加し、85℃に温度を保持しつつ、5時間攪拌を行った。次いで、反応液を冷却した後、かかる反応液をヌッチェで濾過し、純水とイソプロピルアルコールで洗浄した。洗浄した粒子をポリビンに移し、水に分散してデカンテーションを3回行い、小粒子を除いた。以上の操作により水に分散した12.5質量%の多孔質粒子(粒子乾燥質量123g)を得た。この多孔質粒子を「粒子J」とする。
エチレン由来の繰り返し単位(1)とビニルアルコール由来の繰り返し単位(2)とのモル比が27:73のエチレン−ビニルアルコール共重合体(クラレ社製エバールL171B)100質量部を、ジメチルスルホキシド(和光純薬工業社製)1570質量部に撹拌しながら溶解し、重合体溶液を調製した。なお、この溶液中のエチレン−ビニルアルコール共重合体の濃度は6質量%である。
次に、上記重合体溶液を、内径150μmのノズルより吐出し凝固水中に滴状に落下させ、重合体粒子を得た。
次いで、得られた重合体粒子に、調製例1の<架橋反応>、<ブロッキング>、<エポキシ基導入>、<プロテインA固定化>と同様の処理を行った。なお、<ブロッキング>の工程は、水2600質量部をジメチルスルホキシド2600質量部に、合成例1で得たエチレン−ビニルアルコール共重合体の5質量%水溶液400質量部をクラレ社製エバールL171Bの5質量%ジメチルスルホキシド溶液400質量部に、それぞれ変更して実施した。
比較調製例2において得られたブロッキングが施された粒子を「粒子K」とする。また、比較調製例2において得られたプロテインA結合粒子を「担体H」とする。
調製例1で得た粒子Aを水に分散させてスラリーを得て、このスラリーをt−ブチルアルコール溶液で置換後、冷凍庫で30分凍結させ、真空乾燥機で3時間乾燥させ、乾燥粒子粉末を得た。この乾燥粒子粉末を乳鉢と乳棒を使ってすり潰し、X線回折装置SmartLab(Rigaku社製)を使用し、粉末X線回折パターンを確認した。調製例1で作製した粒子B〜C及び担体Aについても同様にして粉末X線回折パターンを確認した。これらの粉末X線回折パターンを図1に示す。
図1に示すように、粒子A〜C及び担体Aいずれも、ビニルアルコールの結晶構造に由来する2θ=19.4°付近にピークを有することが確認された(Macromolecules 2004,37,1921−1927参照)。
GEヘルスケア社製AKTAprime plusを用いて、線流速300cm/hrにおける下記の各マーカー分子溶出体積(mL)より、調製例1で得た粒子Cの分配係数Kavを測定した。また、測定したKavを使用し、排除限界分子量を測定した。カラム容器は容量4mL(5mmφ×200mm長)であり、マーカー(1)〜(6)は20mMリン酸ナトリウム/150mM塩化ナトリウム水溶液(pH7.5)に溶解して使用した。
マーカー(1):ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(シグマアルドリッチ社製、MW:2,260 kDa)
マーカー(2):Carbonic Anhydrase(シグマアルドリッチ社製、Approximate Molecular Mass:29 kDa)
マーカー(3):Albumin(シグマアルドリッチ社製、Approximate Molecular Mass:66 kDa)
マーカー(4):β−amylase(シグマアルドリッチ社製、Approximate Molecular Mass:200 kDa)
マーカー(5):Thyroglobulin(シグマアルドリッチ社製、Approximate Molecular Mass:669 kDa)
マーカー(6):Human Immunoglobulin G(Equitech Bio社製 HGG−1000)
マーカー(7):0.5M塩化ナトリウム水溶液(和光純薬工業社製)
分配係数Kavは次式で求めた。
Kav=(Ve−Vo)/(Vt−Vo)
Veは、各マーカーの溶出体積である。
Voは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの溶出体積である。
Vtは、カラム容器に粒子Cを充填した際に、粒子の充填層が占める体積(粒子層体積)である。
各マーカーの分子量の対数{ln(分子量)(MW)}を横軸、Kavを縦軸にプロットし、直線性を示す部分から下記の式の傾きと切片を求めた。求めた傾きと切片より、Kavが0となる分子量を算出し、排除限界分子量とした。
Kav=(傾き)×ln(MW) + (切片)
調製例2〜6及び比較調製例2で作製した粒子E〜I及びKについても同様にしてKav及び排除限界分子量を測定した。試験例2の結果を表2に示す。
調製例1で得た粒子Cの空隙率を、AKTAprime plus(GEヘルスケア社製)を用いて、試験例2と同様のカラムに充填して、以下の式で算出した。
空隙率[%]=(Vi−Vo)/(CV−Vo)×100
Viは、試験例2で塩化ナトリウム水溶液を通液した際の溶出体積である。
Voは、試験例2で記載したとおりである。
CVは、カラムボリュームであり、カラムの直径とカラムの高さから求めた値である。
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した粒子E〜Kについても同様にして空隙率を測定した。試験例3の結果を表2に示す。
調製例1で得た粒子Cを水に分散させてスラリーを得て、このスラリーをメスシリンダーに投入し、投入量を秤量した。メスフラスコを静置し、重力によりスラリーを完全に沈降させ、沈降体積を求め、かさ密度を以下の式で算出した。
かさ密度=投入スラリー量[g]×固形分濃度[質量%]/沈降体積[mL]
なお、固形分濃度は以下のように求めた。上記スラリーをアルミ皿上に投入し、200℃のホットプレートで加熱することで、水分を完全に除去した。アルミ皿上に残った固形分の質量をスラリーの質量で除し、100をかけ、固形分濃度[質量%]とした。
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した粒子E〜Kについても同様にしてかさ密度を測定した。試験例4の結果を表2に示す。
調製例1で得た粒子Cの比表面積を、水銀ポロシメーター(島津製作所社製 オートポアIV9520)を用いて10nm−5000nmの測定範囲で算出した。
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した粒子E〜Kについても同様にして比表面積を測定した。試験例5の結果を表2に示す。
容量1mL(5mmφ×50mm長)のカラム容器に、調製例1で得た担体Aを充填高さ約5cmで充填した。得られたカラムをGEヘルスケア社製AKTA Prime Plusに接続し、20mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.5)で平衡化させた。
次いで、モノクローナル抗体Trastuzumabを含有するCHO細胞培養上清を流速0.2mL/分にてカラムに通液した。
次いで、20mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.5)、20mMリン酸ナトリウム/1M塩化ナトリウムバッファー(pH7.5)、及び20mMリン酸ナトリウムバッファー(pH7.5)を、それぞれ5カラム容量、流速0.2mL/分にてカラムに順次通液した。
その後、100mM酢酸ナトリウムバッファー(pH3.2)を、流速0.2mL/分にてカラムに通液し、カラム内に捕捉されていたモノクローナル抗体を溶出させ、波長280nmのUVの吸光度が100mAuの溶出フラクションを回収した。
そして、分光光度計を用い、回収したフラクション中に含有される抗体濃度(mg/mL)を測定した。また、Cygnus Technologies社製 CHO HCP ELISA kit,3Gを用い、回収したフラクション中に含有されるHost Cell Protein(HCP)の濃度(ng/mL)を測定した。さらにHCPの濃度を抗体濃度で除することにより、単位抗体量当たりのHCP量を算出し、以下の評価基準に従い非特異吸着性を評価した。
・非特異吸着性評価基準
AA:2000ppm/IgG以下
A:2000ppm/IgG超3000ppm/IgG以下
B:3000ppm/IgG超4000ppm/IgG以下
C:4000ppm/IgG超
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した担体B〜Hについても同様にして、HCPを定量し、非特異吸着性を評価した。試験例6の結果を表3に示す。
GEヘルスケア社製クロマトグラフィー装置AKTA prime plusを用いて、線流速300cm/hrにおけるタンパク質(ヒトポリクローナルIgG抗体、Equitech Bio社製 HGG−1000)に対する調製例1で得た担体AのDBCを測定した。カラム容器として容量4mL(5mmφ×200mm長)のカラム容器を、タンパク質として20mMリン酸ナトリウム/150mM塩化ナトリウム水溶液(pH7.5)に5.3mg/mLの濃度でタンパク質を溶解したものを、それぞれ使用し、吸光度モニターで溶出液中のヒトポリクローナルIgGの濃度が10%ブレークスルー(破過)したときのタンパク質捕捉量とカラム充填体積からDBCを算出し、以下の評価基準に従いDBCを評価した。
・DBC評価基準
AA:55mg/mL以上75mg/mL未満
A:45mg/mL以上55mg/mL未満
B:25mg/mL以上45mg/mL未満
C:25mg/mL未満
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した担体B〜Hについても同様にしてDBCを測定した。試験例7の結果を表3に示す。
GEヘルスケア社製AKTA Avantを用いて、16mmφ×150mmのカラム容器に線流速300cm/hrで超純水を通液し、調製例1で得た担体Aを充填高さが約10cmになるように充填した。1分間ごとに線流速を100cm/hrずつ上昇させ、カラムにかかる圧力が2MPaを超えない最大の流速を測定可能線流速として測定した。
・機械的強度評価基準
A:測定可能線流速が2000cm/hr以上
B:測定可能線流速が1000cm/hr以上2000cm/hr未満
C:測定可能線流速が1000cm/hr未満
調製例2〜6及び比較調製例1〜2で作製した担体B〜Hについても同様にして測定可能線流速を測定した。試験例8の結果を表3に示す。
また、O/Wエマルションを形成させることで空隙率が62%の多孔質粒子を調製し、これを用いた場合(比較調製例2)は、動的結合容量が小さかった。
これに対し、ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体に由来する空隙率75%以上の多孔質粒子を用いた場合(調製例1〜6)は、非特異吸着量が少なく、動的結合容量が大きく、優れた機械的強度を示した。特に、エチレン−ビニルアルコール共重合体を水系溶媒に溶解させて重合体溶液を調製し、この重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成させて得た多孔質粒子を用いた場合(調製例1〜5)は、動的結合容量が殊更大きくなった。
Claims (15)
- 以下の工程1及び2を含む、多孔質粒子の製造方法。
(工程1)ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体を、水系溶媒に溶解させ、重合体溶液を調製する工程
(工程2)前記重合体溶液を、非水系溶媒に分散させW/Oエマルションを形成する工程 - 前記エチレン−ビニルアルコール共重合体として、下記式(1)で表されるエチレン由来の繰り返し単位を、共重合体中の全繰り返し単位に対し、0モル%超50モル%以下有するエチレン−ビニルアルコール共重合体を用いる、請求項1に記載の製造方法。
- 以下の工程3をさらに含む、請求項1又は2に記載の製造方法。
(工程3)前記W/Oエマルションを冷却し、多孔質粒子を形成させる工程 - 以下の工程4をさらに含む、請求項3に記載の製造方法。
(工程4)工程3で形成された多孔質粒子を化学架橋する工程 - 前記水系溶媒が、スルホキシド系溶媒のうち水と混和するもの、ポリオール系溶媒のうち水と混和するもの、アルコール系溶媒のうち水と混和するもの及びアミド系溶媒のうち水と混和するものから選ばれる1種若しくは2種以上と水とを含む混合溶媒、又は水である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製造方法。
- ビニルアルコール重合体及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選ばれる1種以上の重合体に由来する多孔質粒子であって、空隙率が75%以上である、多孔質粒子。
- 前記エチレン−ビニルアルコール共重合体が、下記式(1)で表されるエチレン由来の繰り返し単位を、共重合体中の全繰り返し単位に対し、0モル%超50モル%以下有するエチレン−ビニルアルコール共重合体である、請求項6に記載の多孔質粒子。
- 化学架橋構造を有する、請求項6又は7に記載の多孔質粒子。
- 下記式(2)で表されるビニルアルコール由来の繰り返し単位を有する、請求項6〜8のいずれか1項に記載の多孔質粒子。
- 請求項6〜9のいずれか1項に記載の多孔質粒子にリガンドが結合された、担体。
- 前記リガンドが、イムノグロブリン結合ドメインを含むタンパク質である、請求項10に記載の担体。
- 標的物質の分離用である、請求項10又は11に記載の担体。
- 体液灌流吸着用である、請求項10又は11に記載の担体。
- 請求項10〜13のいずれか1項に記載の担体がカラム容器に充填された、カラム。
- 請求項10〜13のいずれか1項に記載の担体を用いることを特徴とする、標的物質の分離方法。
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Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6317904A (ja) * | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 多孔質架橋ポリビニルアルコ−ル粒子の製造法 |
JPH028230A (ja) * | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Dainichiseika Color & Chem Mfg Co Ltd | 樹脂粒子及びその製造方法 |
JPH0255714A (ja) * | 1988-08-19 | 1990-02-26 | Kuraray Co Ltd | 高重合度ポリビニルアルコール系重合体の多孔質粉体及びその製造方法 |
DE3900945A1 (de) * | 1989-01-14 | 1990-07-19 | Mueller Schulte Detlef Dr | Verfahren zur herstellung perlfoermiger polymertraeger auf der basis von pval |
JPH09316272A (ja) * | 1996-05-31 | 1997-12-09 | Kuraray Co Ltd | ポリビニルアルコール粉末 |
WO1998004616A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Kanebo Limited | Porous spherical polyvinyl acetal particles, process for producing the same, and microbial carriers |
JPH11510836A (ja) * | 1995-07-31 | 1999-09-21 | ミューラー−シュルテ,デトレフ | ポリビニルアルコールを主成分とする磁性ポリマー粒子及びその製造方法及び使用方法 |
JP2005535752A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-11-24 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 塞栓術 |
JP2005325352A (ja) * | 2004-05-06 | 2005-11-24 | Hewlett-Packard Development Co Lp | インクジェット記録用材料としての架橋ポリマー粒子の使用及び製造 |
JP2010233825A (ja) * | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd | 顆粒球及び単球の選択的除去材 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2997559B2 (ja) * | 1991-04-03 | 2000-01-11 | 株式会社クラレ | 抗菌性エチレン−ビニルアルコール系共重合体繊維、糸およびその製造方法 |
DE69929248T2 (de) * | 1998-12-24 | 2006-08-17 | Sumitomo Bakelite Co. Ltd. | Behälter für immunoassays |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
GB2399084B (en) | 2002-07-30 | 2007-01-31 | Univ Liverpool | Porous beads and method of production thereof |
JP2005171040A (ja) | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Kuraray Co Ltd | ポリビニルアルコール系含水ゲルの製造方法 |
JP5875779B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-03-02 | 旭化成メディカル株式会社 | 多孔質粒子、多孔質粒子の製造方法及び担体 |
JP5722098B2 (ja) | 2011-03-31 | 2015-05-20 | 旭化成メディカル株式会社 | 多孔質粒子、多孔質粒子の製造方法及び担体 |
RU2647599C2 (ru) * | 2012-10-30 | 2018-03-16 | Курарей Ко., Лтд. | Пористые частицы привитого сополимера, способ их получения и адсорбирующий материал, в котором они применяются |
KR20160014575A (ko) * | 2013-05-31 | 2016-02-11 | 도레이 카부시키가이샤 | 에틸렌-비닐 알코올계 공중합체 미립자 및 그것을 함유하는 분산액과 수지 조성물 및 그 미립자의 제조 방법 |
WO2015080174A1 (ja) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Jsr株式会社 | 固相担体、固相担体の製造方法、アフィニティ精製用担体、アフィニティクロマトグラフィー用充填剤の製造方法、アフィニティクロマトグラフィー用充填剤、クロマトグラフィーカラムおよび精製方法 |
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Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6317904A (ja) * | 1986-07-09 | 1988-01-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 多孔質架橋ポリビニルアルコ−ル粒子の製造法 |
JPH028230A (ja) * | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Dainichiseika Color & Chem Mfg Co Ltd | 樹脂粒子及びその製造方法 |
JPH0255714A (ja) * | 1988-08-19 | 1990-02-26 | Kuraray Co Ltd | 高重合度ポリビニルアルコール系重合体の多孔質粉体及びその製造方法 |
DE3900945A1 (de) * | 1989-01-14 | 1990-07-19 | Mueller Schulte Detlef Dr | Verfahren zur herstellung perlfoermiger polymertraeger auf der basis von pval |
JPH11510836A (ja) * | 1995-07-31 | 1999-09-21 | ミューラー−シュルテ,デトレフ | ポリビニルアルコールを主成分とする磁性ポリマー粒子及びその製造方法及び使用方法 |
JPH09316272A (ja) * | 1996-05-31 | 1997-12-09 | Kuraray Co Ltd | ポリビニルアルコール粉末 |
WO1998004616A1 (en) * | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Kanebo Limited | Porous spherical polyvinyl acetal particles, process for producing the same, and microbial carriers |
JP2005535752A (ja) * | 2002-08-09 | 2005-11-24 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 塞栓術 |
JP2005325352A (ja) * | 2004-05-06 | 2005-11-24 | Hewlett-Packard Development Co Lp | インクジェット記録用材料としての架橋ポリマー粒子の使用及び製造 |
JP2010233825A (ja) * | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd | 顆粒球及び単球の選択的除去材 |
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