ES2346201T3 - Hidrogel. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato hidrosoluble; y someter dicha disolución a irradiación para obtener el hidrogel reticulado; en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación.

Description

Hidrogel.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a un hidrogel reticulado y a un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto y a una lámina de hidrogel.

Antecedentes de la invención

Las polimerizaciones para la producción de redes por radicales libres se usan en diversas aplicaciones incluyendo revestimientos, sistemas de almacenamiento de información, películas y lentes asféricas y biomateriales.

Los hidrogeles reticulados habitualmente se preparan mediante polimerización por radicales libres. En las últimas tres décadas se han desarrollado varios hidrogeles con diferente estructura, composición y propiedades. Los hidrogeles son redes insolubles hinchables en agua compuestos por homo- o copolímeros hidrófilos. Son aconsejables para aplicaciones biomédicas debido a su elevado contenido en agua y naturaleza gomosa, similar al tejido natural.

Los procesos de polimerización por radicales libres se inician con iniciadores radicales libres para garantizar las tasas de polimerización adecuadas. Estos iniciadores radicales libres son activados por irradiación, por ejemplo, en forma de haz de electrones, microondas, rayos gamma o luz (lo que incluye UV, visible o infrarrojo cercano). Otros procedimientos para iniciar la polimerización por radicales libres son la iniciación térmica y la iniciación redox.

Aunque todos los procedimientos de iniciación tienen sus ventajas/desventajas, el uso de la fotopolimerización se reconoce como una forma rápida, conveniente y controlable de preparar hidrogeles mediante polimerización por radicales libres. Los procesos de polimerización se pueden llevar a cabo en condiciones ambientales o fisiológicas, e incluso en presencia de materiales biológicamente activos. Hay otras ventajas en el uso de la técnica de fotopolimerización para biomateriales. En general, el proceso es propicio y el proceso también puede tener lugar rápidamente en condiciones ambiente para la mayoría de los monómeros e iniciadores convencionales, es decir, velocidades de curado rápidas. Además, la capacidad de exposición directa a, por ejemplo, luz UV y el tiempo de incidencia para lograr un control espacial y temporal es especialmente ventajosa para la formación de dispositivos complejos.

Debido a su biocompatibilidad, permeabilidad y características físicas, los hidrogeles son adecuados para uso en muchas aplicaciones médicas, incluyendo ingeniería tisular. Los hidrogeles pueden ser útiles para la manipulación de la función tisular o para matrices tisulares para la regeneración o sustitución tisulares. El uso de la fotopolimerización en la preparación de hidrogeles es ventajoso en comparación con los procedimientos convencionales de reticulación debido a que se pueden aplicar y reticular precursores de hidrogeles líquidos para formar hidrogeles in situ de forma mínimamente invasiva. Este proceso también hace posible lograr un control espacial y temporal sobre la conversión de un líquido en un gel de forma que se pueden fabricar formas complejas. Los hidrogeles se pueden formar a partir de diferentes formulaciones poliméricas con patrones tridimensionales puesto que las capas secuencialmente polimerizadas se adherirán fuertemente entre sí.

Los hidrogeles fotopolimerizados se pueden diseñar para degradarse mediante procesos hidrolíticos o enzimáticos y pueden ser modificados con restos biofuncionales en su estructura para influenciar el comportamiento celular y generar la formación de tejido específico para un órgano. Estos hidrogeles fotopolimerizables se pueden usar como barreras, depósitos de administración localizada de fármacos, materiales de encapsulación celular y materiales de matrices tisulares. Otras aplicaciones biomédicas incluyen la prevención de trombosis, formación de adhesión post-operatoria, administración de fármacos, recubrimientos para biosensores, cables guía y catéteres y para el trasplante de células.

La luz visible o UV puede interactuar con los compuestos sensibles a la luz llamados fotoiniciadores para crear radicales libres que puedan iniciar la polimerización para formar un hidrogel reticulado (redes poliméricas 3D). Este principio se ha usado in vivo para polimerizar o curar materiales en odontología para formar sellantes y reconstrucciones dentales in situ. Las fotopolimerizaciones también se han usado en materiales electrónicos, materiales para impresión, materiales ópticos, membranas, materiales poliméricos y recubrimientos y modificaciones superficiales.

La fotopolimerización tiene diversas ventajas sobre las técnicas de polimerización convencionales. Éstas incluyen control espacial y temporal sobre la polimerización, velocidades de curado más rápidas (menos de un segundo a varios minutos) a temperatura ambiente o fisiológica y mínima producción de calor. Además, la fotopolimerización se puede usar para crear hidrogeles in situ a partir de precursores acuosos de forma mínimamente invasiva. La fabricación de polímeros in situ es atractiva para diversas aplicaciones biomédicas debido a que esto permite la formación de formas complejas que se adhieren y adaptan a las estructuras tisulares, por ejemplo, dispositivos laparoscópicos, catéteres o inyecciones subcutáneas con iluminación transdérmica.

Sin embargo, las condiciones de polimerización para aplicaciones in vivo son complicadas, puesto que los sistemas biológicos requieren un intervalo estrecho de temperaturas y pH aceptables, y también es necesaria la ausencia de materiales tóxicos tales como monómeros y disolventes orgánicos. Algunos sistemas de fotopolimerización pueden solucionar estas limitaciones debido a que las condiciones de polimerización son suficientemente suaves (baja intensidad de luz, tiempo corto de irradiación, temperatura fisiológica y niveles bajos de disolvente orgánico) como para que se lleve a cabo en presencia de células y tejidos.

Los esquemas de fotopolimerización generalmente usan un fotoiniciador que tiene una elevada absorción a una longitud de onda de luz específica para producir especies iniciadoras radicalarias. Otros factores que se deberían considerar incluyen su biocompatibilidad, solubilidad en agua, estabilidad y citotoxicidad. Se han investigado diversos fotoiniciadores para lograr una mejor fotopolimerización. La fotoiniciación se clasifica en tres tipos principales dependiendo del mecanismo implicado en la fotolisis. Los tipos son fotopolimerización radicalaria mediante 1) fotoclivado, 2) abstracción de hidrógeno y 3) fotopolimerización catiónica. Los fotoiniciadores catiónicos generalmente no se usan en aplicaciones de ingeniería tisular debido a que generan ácidos protónicos y productos secundarios tóxicos. La fotopolimerización catiónica no se analizará en el presente documento.

En la fotopolimerización radicalaria mediante fotoclivado, los fotoiniciadores son sometidos a clivado en los enlaces C-C, C-Cl C-O o C-S para formar radicales cuando se exponen a la luz. Fotoiniciadores hidrosolubles incluyen compuestos carbonilos aromáticos tales como derivados de benzoína, benzicetales, derivados de acetofenona e hidroxialquilfenonas. Los derivados de acetofenona que contienen grupos acrílicos salientes han mostrado reducir sustancialmente la cantidad de fotoiniciador sin reaccionar sin pérdida significativa de la eficacia de la iniciación. Se han usado derivados de acetofenona, tal como 2,2-dimetoxi-2-fenil acetofenona, como fotoiniciadores para formar hidrogeles a partir de derivados acrílicos del polietilenglicol (PEG) en diversos estudios de biomateriales.

Fotopolimerización por radicales mediante abstracción de hidrógeno: cuando se someten a irradiación UV, los fotoiniciadores tales como cetonas aromáticas (es decir, benzofenona y tioxantona) experimentan la abstracción de hidrógeno de una molécula dadora de H para generar un radical cetilo y un radical dador. La iniciación de la fotopolimerización generalmente se produce mediante el radical dador de H, mientras que el radical cetilo experimenta un acoplamiento radicalario con las cadenas macromoleculares en crecimiento. El fotoiniciador propiltixantona ha mostrado ser citocompatible.

Fotoiniciadores eficaces son, por ejemplo, compuestos tales como benzofenona, acetofenona, fluorenona, benzaldehído, propiofenona, antraquinona, carbazol, 3 o 4-metilacetofenona, 3 o 4-metoxibenzofenona, 4,4'-dimetoxibenzofenona, alilacetofenona, 2,2'-difenoxiacetofenona, benzoína, metilbenzoinéter, etilbenzoinéter, propilbenzoinéter, benzoinacetato, benzoinfenilcarbamato, benzoinacrilato, benzoinfeniléter, peróxido de benzoilo, peróxido de dicumilo, azoisobutironitrilo, disulfuro de fenilo, óxido de acilfosfeno o clorometilantraquinona, así como mezclas de los mismos.

Los compuestos peroxi, es decir, compuestos que contienen un enlace -O-O-, en el que el oxígeno tiene un número de oxidación de -1, son conocidos como potentes agentes oxidantes. Son capaces de producir radicales libres en muchos entornos. Como tales, los compuestos peroxi se han usado en polimerizaciones por radicales libres como iniciadores de diversos tipos, es decir, iniciación térmica, fotoinducida o redox.

El persulfato (peroxidisulfato) es muy conocido como un iniciador de polimerización vinílica en sistemas acuosos. A menudo se usa como iniciador térmico, en cuyo caso la descomposición térmica produce iones radicales, que directa o indirectamente provocan la propagación de la cadena. Los peróxidos se pueden usar también como fotoiniciadores de procesos de polimerización vinílica; se han usado tanto peróxido de hidrógeno como peroxidisulfato y peroxidifosfato con este propósito. El esquema de reacción para la iniciación de peroxidisulfatos mediante fotodescomposición es similar al de la iniciación térmica. A partir del esquema de reacción que se muestra a continuación, es evidente que los radicales sulfato o hidroxilo o una combinación de los mismos pueden iniciar la polimeri-
zación.

El peroxidisulfato se descompone en radicales de iones sulfato. Estos radicales son capaces de reaccionar con una unidad macromérica o monomérica (indicada con M) para crear un radical macromérico o monomérico. Además, el radical del ión sulfato es capaz de abstraer hidrógeno del agua, creando así radicales hidroxilo, que pueden reaccionar con una unidad macromérica o monomérica creando otro radical macromérico o monomérico.

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También es muy conocido que la descomposición puede ser inducida por la adición de agentes reductores tales como iones ferrosos:

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Los peroxidisulfatos se han usado habitualmente en procesos de polimerización por irradiación en los que se usa irradiación con rayos \gamma. Otro proceso relacionado con la química de los peróxidos ha demostrado ser útil en la polimerización por radicales libres, concretamente la reacción foto-Fenton. La reacción foto-Fenton se ha usado ampliamente en la degradación oxidativa de contaminantes orgánicos para el tratamiento de aguas y, en algunos casos especiales, como técnica de despolimerización. La reacción foto-Fenton también se ha descrito para producir polímeros a partir de vinilpirrolidona (VP) y copolímeros de la misma (copolímeros de VP y MAA (ácido metacrílico)).

La reacción foto-Fenton es un proceso que comprende dos etapas interconectadas. En primer lugar, el peróxido de hidrógeno se descompone en radicales hidroxilo por la presencia de Fe^{2+}, que se oxida a Fe^{3+}. En oscuridad la reacción se retrasa hasta la conversión completa de Fe^{2+} en Fe^{3+}. La irradiación del sistema con luz UV (aproximadamente 365 nm) produce la foto-reducción de Fe^{3+} a Fe^{2+}, lo que produce nuevos radicales hidroxilo con peróxido de hidrógeno según el primer proceso o según un efecto adicional de la fotolisis directa del peróxido. En los procesos de polimerización anteriormente mencionados no se producía prácticamente polimerización sin luz. Por tanto, para crear una concentración suficientemente elevada de radicales hidroxilo para iniciar la propagación de la cadena, la luz es necesaria.

Se cree que cualquier sistema de iniciación por radicales libres, especialmente polimerizaciones por radicales libres que se llevan a cabo en disoluciones acuosas capaces de generar peróxidos solubles, se puede mejorar mucho mediante la adición de iones metálicos solubles capaces de iniciar la descomposición de los peróxidos formados (proceso redox). Estos iones metálicos incluyen hierro y otros metales de transición que tienen al menos dos estados de oxidación fácilmente disponibles.

La polimerización de monómeros usando irradiación visible o UV se ha investigado minuciosamente. Aunque tales sistemas pueden funcionar bien para muchas aplicaciones, incluyendo muchos biomateriales, generalmente no pueden ser usados en ingeniería tisular debido a que la mayoría de los monómeros son citotóxicos. Como resultado, los hidrogeles fotopolimerizables para ingeniería tisular generalmente se han formado a partir de precursores de hidrogeles macromoleculares. Tales precursores son polímeros hidrosolubles con dos o más grupos reactivos. Ejemplos de macrómeros polimerizables incluyen derivados acrílicos de PEG y derivados metacrílicos de PEG.

El poli(etilenglicol) es un polímero no tóxico hidrosoluble que resiste el reconocimiento por parte del sistema inmunitario. El termino PEG se usa a menudo para referirse a cadenas poliméricas con pesos moleculares inferiores a 20,000, mientras que el poli(óxido de etileno) (PEO) se refiere a polímeros de mayor peso molecular. El PEG puede transferir sus propiedades a otra molécula cuando se une covalentemente a dicha molécula. Esto puede hace que moléculas tóxicas se vuelvan no tóxicas (como en el caso del PEGDMA, que es ácido dimetacrílico pegilado no tóxico) o que moléculas hidrófobas se vuelvan solubles cuando se acoplan al PEG. Exhibe una rápida eliminación del cuerpo y se ha aprobado para una amplia gama de aplicaciones biomédicas. Debido a las propiedades, los hidrogeles preparados a partir de PEG son excelentes candidatos como biomateriales.

Se han descrito derivados del alcohol de polivinilo (PVA) y polisacáridos modificados tales como derivados del ácido hialurónico y metacrilato de dextrano como precursores macromoleculares útiles.

La polivinilpirrolidona (PVP) es otro candidato útil. Se han descubierto aplicaciones intensas de materiales poliméricos basados en poli(N-vinil-2-pirrolidona) (PVP) y sus copolímeros como hidrogeles y membranas usados en sistemas de administración de fármacos, formulaciones adhesivas y en recubrimientos fotográficos y litográficos. La baja toxicidad química de la PVP, su solubilidad en agua y en disolventes orgánicos, así como su capacidad de complejarse con muchos tipos de sustratos como tintes, tensioactivos y otros polímeros, han favorecido su uso como coloide protector en productos farmacéuticos y cosméticos.

Descripción de la técnica relacionada

La patente estadounidense nº 5.410.016 desvela el desarrollo de hidrogeles biodegradables fotopolimerizables. El hidrogel comprende un macrómero en el que se injertan unidades biodegradables tales como poli(alfa-hidroxiácido), poli(ácido glicólico), poli(ácido DL-láctico) y poli(ácido L-láctico). Otros materiales útiles incluyen poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), poli(fosfazinas) o poli(fosfoésteres), polilactonas como poli(\varepsilon-caprolactona), poli(\delta-valerolactona) o poli(\lambda-butirolactona). La PVP se menciona como una posible región hidrosoluble del macrómero. Los acrilatos, diacrilatos, oligoacrilatos, metacrilatos, dimetacrilatos y oligometacrilatos se mencionan como regiones polimerizables del macrómero. Los macrómeros se sintetizan en disolventes orgánicos y se preparan macrómeros fotosensibles a partir de estos macrómeros. Se menciona una combinación de PEG-DMA y PVP; los fotoiniciadores usados son habitualmente conocidos. Se pueden usar alternativamente peroxidisulfatos como iniciadores térmicos.

El documento US3841985 desvela copolímeros de injerto de hidroxialquilmetacrilato y polivinilpirrolidona, que se polimerizan e hinchan en agua para fabricar lentillas.

El documento US20010056301 desvela hidrogeles biomédicos formados a partir de macrómeros que tienen un esqueleto polimérico que comprende unidades 1,2 diol y/o 1,3 diol, y cadenas salientes que llevan grupos reticulables.

El documento US20020045706 desvela lentes oftalmológicas basadas en mezclas de precursores poliméricos que comprenden componentes tales como polihidroxietil(met)acrilatos y plastificantes reactivos.

El documento US5856370 desvela polímeros reticulados hinchables basados en ácido acrílico y sus derivados. Se puede usar peroxidisulfato de sodio como parte de la disolución de catalizador.

La solicitud de patente estadounidense nº 2001/0044482 desvela composiciones de una red de polímeros interpenetrados (IPN) y un proceso para la fabricación de lentillas de hidrogel. El material polimérico se prepara mediante polimerización de un alquil(met)acrilato insaturado o sus derivados tales como 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA) como el monómero principal, opcionalmente co-monómero(s) que contienen grupos vinilo para mejorar la capacidad de absorción de agua resultante, agente(s) reticulable(s) multi-funcional(es) polimerizable(s), un iniciador por irradiación y/o iniciador térmico, opcionalmente otros aditivos para conferir al hidrogel resultante propiedades específicas tales como capacidad de bloqueo de rayos UV y colorantes para su manipulación; en presencia de un agente de formación de redes interpenetradas hidrófilo soluble, tal como polivinilpirrolidona o poli-2-etil-oxazolina (PEOX), con un peso molecular específico. El PVP se menciona como agente IPN, el PEG-DMA se menciona como un reticulante y se menciona la fotoiniciación y/o polimerización térmica. La iniciación por UV o térmica se usan solas o en combinación.

Los hidrogeles se preparan mediante mezcla de todos los ingredientes (disueltos entre sí), sometiendo la mezcla a un curado breve con UV (minutos) seguido de un post-curado térmico más prolongado (horas). El gel seco obtenido se hidrata después del curado. El procedimiento de preparación se usa para obtener un proceso de curado minucioso para garantizar que todos los monómeros se hayan consumido en el proceso de curado. El proceso de curado es bastante largo.

La patente estadounidense nº 5.005.287 desvela un proceso para formar y aplicar un recubrimiento hidrófilo curado con luz UV a una pieza de plástico o metal, bien directamente o bien indirectamente mediante una película de plástico, a una unidad de cuchilla de afeitar o maquinilla de afeitar. El recubrimiento comprende un polímero o copolímero de PVP hidrosoluble, al menos un monómero de vinilo polimerizable radicalariamente y un fotoiniciador. Se mencionan diversos monómeros vinílicos, la mayoría de tipo ácido acrílico o ácidos metacrílicos. Se menciona el bisacrilato de oligoetilenglicol como reticulante adecuado. Se menciona una amplia gama de fotoiniciadores. El agua se menciona como disolvente de polimerización. Las capas de polímero curado tienen un espesor de 5-1000 \mum. Los tiempos de curado son de segundos a minutos.

W. K. Wilmarth y A. Haim, en el documento J. O. Edwards (ed.), Peroxide reaction mechanisms, Wiley-Interscience, New York, 1962, pág. 175-225, desvelan las reacciones de peroxidodisulfato con diversos sustratos en disolución acuosa desde un punto de vista de sus mecanismos. Las descomposiciones térmica y fotolítica del ión peroxidisulfato se describen con detalle.

C. G. Roffey, en el documento JOCCA 1985 (5), 116-120, desvela la fotodescomposición del ión peroxidisulfato en agua o en mezclas de agua/etanol produciendo radicales de iones sulfato, que son potencialmente útiles en diversas técnicas de polimerización en emulsión.

S. Lenka y P. L. Nayak, en el documento Journal of Photochemistry, 1987, 36, 365-372, desvelan el uso de peroxidisulfato para fotopolimerizar metilmetacrilato.

Sook Kim y col., en el documento Arch. Pharm. Res. 2001, 24, nº 1, 69-73, desvelan el uso de peroxidisulfato de amonio y luz UV en la polimerización radicalaria vinílica de un hidrogel biodegradable formado a partir de un dextrano funcionalizado (glicidil metacrilato dextrano y dimetacrilato poli(etilenglicol)). El proceso de fotopolimerización se lleva a cabo con una cantidad bastante elevada de persulfato de amonio (10% de peso de polímero) y un tiempo de curado con UV muy prolongado, de 80 minutos.

Por tanto, todavía hay necesidad de un hidrogel que se pueda producir de forma rápida y sencilla, siendo no tóxico y producible tanto en capas finas como gruesas. Sorprendentemente, un hidrogel de este tipo se ha logrado con la presente invención.

Resumen de la invención

El primer objeto de la invención es preparar un hidrogel reticulado de una forma rápida y sencilla.

Otro objeto de la invención es preparar un hidrogel no tóxico.

Otro objeto adicional de la invención es preparar un hidrogel con diversas formas y espesores.

La presente invención se refiere a un hidrogel reticulado, a la preparación de tal hidrogel, una disolución en masa para preparar un hidrogel y un material en láminas de hidrogel.

Descripción detallada de la presente invención

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato hidrosoluble; y someter dicha disolución a irradiación para obtener el hidrogel reticulado; en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación.

El peroxidisulfato puede ser, preferiblemente, peroxidisulfato de sodio, de potasio o de amonio.

La invención se refiere además a una composición para la preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto, comprendiendo dicha composición una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato, en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación.

La invención se refiere a un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado (una red tridimensional de copolímeros hidrófilos reticulados) con un procedimiento de foto-curado rápido y eficaz. Esto se logra usando fotopolimerización en disolución acuosa mediante una copolimerización de injerto y reticulación combinadas usando polímeros saturados hidrófilos hidrosolubles fotopolimerizables y agentes reticulantes como precursores del hidrogel y compuestos peroxi hidrosolubles como fotoiniciadores solos o en combinación con co-iniciadores (tales como catalizadores tipo foto-Fenton). La red de hidrogel resultante es una red de polímeros injertados y reticulados que contiene agua.

La química de la foto descomposición del peroxidisulfato está bien descrita en la bibliografía y se ha desvelado el uso de esta reacción de iniciación en la polimerización por radicales libres. El uso de peroxidisulfato como un fotoiniciador ha sido en principio para procesos de polimerización vinílica, es decir, para iniciar la polimerización por radicales libres a partir de monómeros insaturados, es decir, monómeros que contienen grupos acrílicos o vinílicos, reaccionando tales grupos con facilidad con los radicales de iones sulfato de iniciación creando nuevos radicales de propagación.

Sorprendentemente, en la presente invención se ha descubierto que polímeros saturados hidrófilos en disolución acuosa, es decir, polímeros que contienen grupos vinilo o acrílicos no disponibles (libres), pueden ser activados por la descomposición del peroxidisulfato conduciendo a la creación de radicales poliméricos libres mediante la abstracción de hidrógeno, lo cual, a su vez, conduce a un hidrogel reticulado mediante un proceso de injerto. La reticulación es, a su vez, una combinación de radicales poliméricos que se combinan entre sí y radicales poliméricos que inician una copolimerización de injerto con el agente reticulante, formando ambos una red reticulada.

El proceso de polimerización principal se puede describir como se indica a continuación: cuando se somete a irradiación UV un compuesto que contiene grupos peroxi, tal como el peroxidisulfato, el radical del ión sulfato resultante es capaz bien de abstraer hidrógeno del polímero hidrófilo saturado presente en disolución o bien de crear un radical agente reticulante. También puede terminar mediante reacción con otros radicales libres. Los radicales poliméricos se pueden combinar entre sí o iniciar una copolimerización de injerto combinándose con los radicales agentes reticulantes. La reticulación global es una mezcla de reticulaciones entre polímero-polímero, polímero y polímero injertado y polímero - agente reticulante. La principal contribución de las reticulaciones será la de las reticulaciones polímero-polímero. El resultado final es un hidrogel constituido por una red de polímero reticulado injertado que contiene agua.

La eficacia de curado del sistema presentado es superior a la que se esperaría usando las cantidades descritas de agente reticulante y fotoiniciador. Aunque es bastante posible reticular el propio polímero saturado hidrófilo, como PVP, usando grandes cantidades de fotoiniciador y una gran dosis de calor o irradiación, es sorprendente descubrir una velocidad de curado, eficacia de curado y resistencia del gel resultante tan elevadas como las que presenta a partir de las composiciones usadas en la presente invención. Teóricamente, en la presente invención, el propio agente reticulante se podría incorporar en la red polimérica contribuyendo a la eficacia de curado global. Sin embargo, la densidad de dobles enlaces definida por la cantidad de agente reticulante usado y, por tanto, que define la densidad final de reticulaciones es demasiado pequeña para explicar la velocidad y eficacia de curado y la resistencia del gel resultantes.

La eficacia de curado del presente procedimiento se puede atribuir a una combinación preferida de peroxidisulfato actuando como el fotoiniciador y el agente reticulante, teniendo una doble función, concretamente siendo tanto el propio reticulante como actuando como un co-catalizador de la reticulación. Por tanto, la obtención del hidrogel reticulado injertado requiere, aparte del polímero saturado hidrófilo en disolución, solo la presencia de una cantidad catalítica de un agente reticulante insaturado y una pequeña cantidad de fotoiniciador (peroxidisulfato).

Lo que es más, el procedimiento de fotopolimerización ofrece una forma segura y conveniente de preparar un hidrogel reticulado simplemente mezclando los constituyentes y curando la disolución en un proceso de polimerización en disolución en masa por radicales libres en condiciones ambiente. El hidrogel según la invención se puede preparar a escala industrial mediante un simple proceso en línea o se puede preparar in situ en condiciones fisiológicas (in vivo o in vitro). El uso del procedimiento de fotopolimerización según la invención permite que los hidrogeles se preparen tanto en forma de rollos para almacenaje como con formas complejas usando moldeo. Debido a la técnica de fotopolimerización usada en esta invención es posible obtener un curado profundo de disoluciones poliméricas obteniendo hidrogeles de diversos espesores desde capas muy finas (\mum) a muy gruesas (varios centímetros). Se pueden preparar hidrogeles con una amplia gama de propiedades incluyendo grados variables de adhesividad.

El hidrogel de la invención se puede preparar preferiblemente como láminas o recubrimientos, en un proceso continuo o producción discontinua. La lámina puede tener cualquier espesor adecuado, tal como de 10 \mum a 2 cm.

En una realización de la invención el hidrogel se cuela en un molde para obtener una configuración tridimensional.

Por tanto, el hidrogel según la presente invención se puede preparar para un gran número de diversos campos tales como vendajes, dispositivos de liberación (liberación de fármacos) controlada incluyendo dispositivos transdérmicos de liberación de fármacos, cosméticos, biosensores o electrodos, recubrimientos o membranas. Se incluyen hidrogeles como adhesivos a la piel y protectores, por ejemplo, para ostomia e incontinencia.

El procedimiento según la invención permite la preparación de un hidrogel no tóxico y biocompatible mediante el uso de constituyentes seguros y no tóxicos. El hidrogel resultante tiene, debido a la naturaleza del procedimiento de preparación, es decir, la eficacia del sistema fotoiniciador, el uso de precursores de hidrogel macromoleculares y cantidades catalíticas de agente reticulante y fotoiniciador, un contenido muy bajo de residuos y se puede usar con fines biológicos o médicos sin la necesidad de secado, lavado y rehidratación para eliminar cualquier contenido no deseado de residuos, como es necesario y práctica común cuando se polimerizan monómeros que a menudo son tóxicos.

Una realización preferida de la invención se refiere a un sistema de red de polímeros hidrófilos reticulados, comprendiendo dicho hidrogel un polímero hidrosoluble hidrófilo PVP o copolímeros de PVP, injertados y reticulados con un agente reticulante adecuado.

El hidrogel se prepara en disolución acuosa mediante polimerización en disolución en masa por radicales libres usando fotopolimerización con longitudes de onda de 190-1000 nm, preferiblemente de 200-700 nm. La polimerización se lleva a cabo mediante la descomposición de un fotoiniciador hidrosoluble en radicales libres, lo que produce, directa o indirectamente, la propagación de cadena y reticulación. La propiedad crítica del sistema fotoiniciador es que la polimerización no se realizará a una velocidad útil sin la presencia del iniciador.

El procedimiento de fotocurado desvelado en la presente invención es sorprendentemente rápido y eficaz. Los polímeros saturados hidrófilos, el agente reticulante y el fotoiniciador se mezclan en un disolvente acuoso y se curan con luz obteniendo un sistema de hidrogel injertado y reticulado que contiene agua. El curado es rápido, en el intervalo de segundos a minutos, dependiendo del espesor deseado del hidrogel. Se puede lograr un curado completo profundo, lo que permite preparar capas muy gruesas (varios centímetros) de hidrogel.

El procedimiento de la presente invención es superior a los procesos de fotopolimerización habituales debido a la capacidad de curado profundo muy eficaz (\mum - varios centímetros) en un corto periodo de tiempo (segundos a minutos) en disoluciones que contienen una cantidad de muy baja a muy elevada de agua. El fotocurado se puede llevar a cabo en aire a temperatura y presión ambiente.

Las fotopolimerizaciones iniciadas por UV a menudo son lentas en aire en comparación con una atmósfera inerte. Sin embargo, el proceso de fotopolimerización según la invención aparentemente no resulta afectado por la presencia de oxígeno. El oxígeno, que a menudo inhibe las reacciones con radicales libres, lo cual inhibe la propagación, sorprendentemente no ralentiza el proceso de polimerización en el procedimiento según la invención en ningún grado crítico, y la insensibilidad al oxígeno contribuye a un curado eficaz. El tiempo necesario para la gelificación es corto (de segundos a minutos, dependiendo del espesor). Esto es muy significativo. No se observa diferencia significativa en las velocidades de polimerización y las propiedades físicas/mecánicas del hidrogel en hidrogeles producidos en aire en comparación con hidrogeles preparados en atmósfera inerte creada purgando las disoluciones con nitrógeno. Sin embargo, para minimizar el efecto de cualquier peróxido creado debido al oxígeno disuelto en las disoluciones acuosas, lo que potencialmente podría influir en la estabilidad del hidrogel resultante, se puede añadir Fe^{2+}, solo o en combinación con uno o más antioxidantes como ácido ascórbico, para mejorar el sistema de iniciación por radicales libres.

Se pueden realizar distinciones adicionales respecto a otros sistemas que usan polimerización por radicales libres con curado por UV y peroxidisulfatos y/o el sistema co-iniciador ferroso. Por ejemplo, se debe observar que no es posible obtener una red de gel fuerte en los siguientes casos:

a) Por iniciación térmica, es decir, sometiendo la disolución acuosa a calor (80ºC) el mismo intervalo de tiempo durante el cual se irradian con luz UV las disoluciones acuosas. Una gelificación iniciada térmicamente con peroxidisulfato generalmente tendría un intervalo de tiempo de horas,

b) mediante descomposición del peroxidisulfato con un ión ferroso en radicales sulfato. La presencia de un agente reductor como el ión ferroso (Fe^{2+}) o un par redox como el ácido ascórbico y Fe^{2+} junto con peroxidisulfato no es suficiente para crear una red de hidrogel útil y satisfactoria. Es necesario irradiar la disolución polimérica con luz simultáneamente para obtener un hidrogel reticulado fuerte,

c) excluyendo el agente reticulante. Los geles de PVP reticulada con peroxidisulfato se han descrito usando bien polimerización térmica o bien irradiación (rayos \gamma). Además, se ha descrito que las disoluciones acuosas de PVP se podrían reticular directamente mediante irradiación con rayos \gamma. En el presente procedimiento no se observa curado cuando bien el PEGDMA o bien el peroxidisulfato o ambos se excluyen de la disolución. Ambos son necesarios para la formación de material de hidrogel fuerte pero blando.

Cuando se sustituyen los peroxidisulfatos por otros fotoiniciadores hidrosolubles habitualmente usados y se realiza el curado en idénticas condiciones se puede obtener un hidrogel parcialmente curado (superficie).

Los polímeros saturados hidrófilos se pueden seleccionar del grupo de derivados de celulosa, polisacáridos, polivinil-pirrolidona, alcohol de polivinilo, ácido poliacrílico, poli(metilviniléter/anhídrido maléico), ácido poli(met)acrílico, polietilenglicoles (PEG), poliamidas, amidas poliacrílicas, polietilenglicol (PEG) o copolímeros o mezclas de los mismos.

Un problema principal del polímero hidrófilo es la toxicidad y la hidrosolubilidad. Para todos los usos biológicos la toxicidad debe ser baja o estar ausente en el hidrogel acabado. Por tanto, los polímeros hidrófilos no deberían ser perjudiciales y deberían ser no tóxicos. Elegir un polímero saturado hidrófilo de la lista anterior garantiza que el nivel de entrada de residuos no deseados o tóxicos se mantiene muy bajo.

En una realización preferida de la invención los polímeros hidrófilos comprenden polivinilpirrolidona (PVP) o copolímeros basados en PVP.

El polímero hidrófilo principal es preferiblemente polivinilpirrolidona (PVP) o copolímeros basados en PVP para obtener un esqueleto de polímero hidrófilo hidrosoluble. La cantidad de polímero usado esta, preferiblemente, en el intervalo de 1-90% p/p, más preferiblemente en el intervalo de 5-50% p/p, dependiendo del contenido en agua y otras propiedades deseadas del hidrogel resultante.

El agente reticulante puede comprender macrómeros o monómeros vinílicos o insaturados tales como acrilatos o metacrilatos mono/di o multifuncionales.

El término "agente reticulante" se usa en el presente documento en un sentido amplio, porque es una composición que es capaz de ser injertada en el esqueleto polimérico y garantizar la reticulación del esqueleto polimérico, bien únicamente catalizando una reacción de reticulación entre las cadenas de polímero hidrófilo o bien siendo parte de la red polimérica resultante.

Típicamente, los reticulantes son compuestos di- o multifuncionales que pueden incorporarse en el esqueleto polimérico resultante durante el proceso de polimerización. El agente reticulante puede comprender macrómeros o monómeros vinílicos o insaturados.

La concentración del agente reticulante se elige según el grado necesario de reticulación y, por consiguiente, está determinada no solo por la cantidad de agente reticulante sino también por el tipo y capacidad de formar el polímero reticulado. Los agentes reticulantes menos eficaces se tienen que aplicar en mayor concentración que los más eficaces. Aunque el reticulante, en principio, se podría añadir en concentraciones muy elevadas de hasta aproximadamente el 80% p/p de peso de polímero, preferiblemente los agentes reticulantes pueden estar presentes en una cantidad del 1 al 30% p/p de peso de polímero, más preferiblemente 1-25% p/p, incluso más preferiblemente 1-20% p/p, lo más preferible 1-15% p/p. En una realización de la invención, el agente reticulante está presente en una cantidad de hasta el 1-10% p/p de peso de polímero.

En referencia al agente reticulante como co-catalizador de reticulación, se debería observar que las concentraciones en cuestión son concentraciones bastante bajas, por lo que la densidad de dobles enlaces en disolución y, por tanto, la densidad de reticulaciones del propio agente reticulante en la red de polímero resultante, sería baja. Demasiada baja para explicar la eficacia de curado del procedimiento presentado en la invención. Esto concuerda con el principio de que el agente reticulante actúa principalmente como un co-catalizador del proceso de reticulación, en la misma medida que como el propio reticulante.

El agente reticulante puede incluir, pero se limita a, grupos éter de cíclicos o de cadena abierta tales como ésteres de alcoholes C_{1}-C_{20} mono o multi etoxilados o propoxilados, acrilato de tetrahidrofurano ("THF") carbinol o metacrilato de THF carbinol, hidroxialquilésteres, tales como 2-hidroxietilacrilato, 2-hidroxietilmetacrilato, 2-hidroxipropilacrilato o 2-hidroxipropil metacrilato, N,N-dimetilamino-2-hidroxietilacrilato, N,N-dimetilamino-2-hidroxietil acrilato, N,N-dimetilaminoetilmetacrilato o sales de los mismos, tales como cloruro de N,N,N-trimetilamonio-2-etilmetacrilato, también acrilamida, N-alquilacrilamida con 1-10 átomos de C en el grupo alquilo, N-2-hidroxietilacrilamida, N-2-hidroxipropilacrilamida o metacrilamida, N-2-hidroxietilmetacrilamida, N-2-hidroxipropilmetacrilamida, acrilonitrilo y metacrilonitrilo.

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Agentes reticulantes di- o multifuncionales adecuados pueden ser, pero no se limitan a, dimetacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de trietilenglicol, dimetacrilato de tetraetilenglicol, trimetacrilato de trimetilpropano, dimetacrilato de bisfenol A, dimetacrilato de bisfenol A etoxilado, tri- y tetrametacrilato de pentaeritritol, dimetacrilato de tetrametileno, metilenbisacrilamida, carbonato de metacriloxietilvinilo, cianurato de trialilo, metacriloxietilvinil urea, divinil benceno, itaconato de dialilo, metacrilato de alilo, ftalato de dialilo, metacrilato de polisiloxanilbisalquilo y dimetacrilato de polietilenglicol.

Son preferibles estructuras oligo- o macroméricas de naturaleza no tóxica. De éstas, puede ser de especial interés PEG que contenga oligo- o macrómeros di- o multifuncionales. En la presente invención, puede ser preferible como agente reticulante dimetacrilato de polietilenglicol de un peso molecular aproximadamente de 400 (PEG-DMA 400) y un peso molecular aproximadamente de 1000 (PEG-DMA 1000).

En una realización preferida de la invención, el fotoiniciador comprende peroxidisulfatos inorgánicos hidrosolubles, tales como peroxidisulfato de sodio, potasio o amonio.

La disolución puede comprender uno o más co-iniciadores. El co-iniciador puede estar en forma de iones de metales de transición.

Iones metálicos adecuados para uso como co-iniciadores pueden ser iones de metales de transición que tengan fácilmente al menos dos estados de oxidación. Éstos incluyen, pero no se limitan a, férrico/ferroso, cúprico/cuproso, cérico/ceroso, cobáltico/cobaltoso, vanadato(V)/vanadato(IV), permanganato y mangánico/manganoso.

Sorprendentemente, es posible obtener la eficacia de curado rápido y profundo del sistema polimérico descrito mediante la descomposición con luz UV usando un iniciador, es decir, un peroxidisulfato inorgánico hidrosoluble, que se puede haber desvelado, como un iniciador térmico, redox o fotoiniciador, pero que no se ha usado en un contexto similar al procedimiento inventado aquí presentado. Como tal, en pequeñas cantidades, es un fotoiniciador muy eficaz para la copolimerización de injerto y reticulación de un sistema de polímeros saturados hidrófilos en presencia de cantidades catalíticas de un agente reticulante. El curado se puede mejorar adicionalmente usando el fotoiniciador en combinación con un sistema de co-iniciador ferroso (tipo foto-Fenton), que mejorará el proceso de iniciación creando mas especies de iniciación radicales libres.

Los fotoiniciadores puede ser compuestos que contienen grupos peroxi hidrosolubles, preferiblemente, pero sin limitarse a, peroxidisulfatos inorgánicos, tales como peroxidisulfato de sodio, potasio o amonio, usados solos o en combinación con un co-iniciador, preferiblemente Fe^{2+}. Los peroxidisulfatos se fotodescomponen en radicales sulfato, radicales que inician el proceso de reticulación creando radicales de polímero PVP mediante abstracción de hidrógeno y radicales PEG-DMA mediante los grupos vinílicos de dimetacrilato. Se pueden usar fotoiniciadores en la mezcla de polímeros en una cantidad eficaz del 0,1 al 5% p/p, en concreto del 0,5 al 5% p/p.

Para aumentar adicionalmente la velocidad del proceso y aumentar la eficacia, la adición de un co-iniciador como Fe^{2+} puede proporcionar una concentración inicial mayor de radicales libres. El Fe^{2+} reduce el peroxidisulfato a un ión sulfato y un ión radical sulfato. El Fe^{3+} se transforma de nuevo en Fe^{2+} mediante foto-reducción de la luz UV y el Fe^{2+} está de nuevo disponible para la formación de radicales con el peroxidisulfato. La utilización de este sistema tipo foto-Fenton sirve para dos propósitos. En primer lugar, crea la máxima cantidad de radicales libres en un bucle de realimentación positiva, puesto que hay actuando una fotodescomposición de peroxidisulfato en radicales sulfato (y radicales hidroxilo en agua) y, simultáneamente, el Fe^{2+} reduce el peroxidisulfato en un ión sulfato y un ión radical sulfato. La fotoconversión de Fe^{3+} de nuevo en Fe^{2+} garantiza que cualquier exceso de peroxidisulfato se convertirá en radicales.

En segundo lugar, la estabilidad del hidrogel se puede mejorar adicionalmente mediante la adición de Fe^{2+} y el esquema de reacción tipo foto-Fenton, puesto que el Fe^{2+} puede iniciar la descomposición de peróxidos no deseados, que se podrían formar durante el proceso de polimerización y que, posiblemente, podrían perjudicar la estabilidad del hidrogel.

Puesto que la presente invención está basada en el fotocurado en un entorno acuoso, es preferible un sistema de fotoiniciación hidrosoluble. Sin embargo, se puede usar cualquier compuesto que se transforme en radicales cuando se somete a radiación. Un problema principal a la hora de su elección es el perfil tóxico del fotoiniciador.

El sistema fotoiniciador de la presente invención se puede usar, en principio, en combinación con fotoiniciadores hidrosolubles conocidos tales como benzofenona, acetofenona, fluorenona, benzaldehído, propiofenona, antraquinona, carbazol, 3 o 4-metilacetofenona, 3 o 4-metoxibenzofenona, 4,4'-dimetoxibenzofenona, alilacetofenona, 2,2'-difenoxiacetofenona, benzoína, metilbenzoinéter, etilbenzoinéter, propilbenzoinéter, benzoinacetato, benzoinfenilcarbamato, benzoinacrilato, benzoinfeniléter, peróxido de benzoilo, peróxido de dicumilo, azoisobutironitrilo, disulfuro de fenilo, óxido de acilfosfeno o clorometilantraquinona, así como mezclas de los mismos.

Se podrían añadir co-catalizadores tales como aminas, por ejemplo, trietanolamina, así como otras trialilaminas de trialquilolaminas. En principio, se puede usar cualquier compuesto típicamente usado en la fotoiniciación como generador de radicales o co-catalizador. Compuestos de azufre, heterociclos, por ejemplo, imidazol, enolatos, organometálicos y otros compuestos, tales como N-fenilglicina. Adicionalmente, se podrían añadir comonómeros para modificar el proceso de polimerización o las propiedades finales del hidrogel de la invención. Estos comonómeros incluyen metacrilato que contiene sulfóxido, monometacrilato de polietilenglicol (400) éter y monometacrilato de glicerol. También son de interés compuestos N-vinílicos, incluyendo N-vinilpirrolidona, N-vinilacetamida, N-vinilimidazol, N-vinilcaprolactama y N-vinilformamida. Un problema principal cuando se incluye un cocatalizador o un comonómero es la toxicidad en el sistema de hidrogel resultante.

El disolvente de elección para la preparación del hidrogel reticulado en la presente invención es agua o disoluciones tampón acuosas. Sin embargo, se puede usar cualquier disolvente que pueda tener un efecto favorable en el proceso de fotopolimerización o en las propiedades de funcionamiento del sistema de hidrogel. Disolventes adecuados pueden ser acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, butanol, acetato de etilo, acetato de butilo, cloruro de metileno, toluol, THF, agua y mezclas de los mismos. De nuevo, el problema de cualquier potencial toxicidad residual en el disolvente en el hidrogel acabado determina la elección del co-disolvente. El agua es preferible como disolvente debido a las propiedades no tóxicas, así como a que no es necesario el lavado o extracción de ningún disolvente tóxico del hidrogel resultante cuando se usa agua.

En una realización de la invención, el hidrogel comprende uno o más plastificantes, preferiblemente polioles. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, polioles como glicerol, propilenglicol y polietilenglicol de diversas longitudes de cadena.

Los hidrogeles se pueden preparar con variedad de aditivos para obtener características químicas o físicas especiales. Se pueden añadir tensioactivos con fines de estabilización. Se puede añadir material polimérico para la mejora de la viscosidad de las disoluciones poliméricas: derivados de celulosa como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, otros polisacáridos como, pero sin limitarse a, goma arábiga, tragacanto, alginato, carrageno, xantana, goma garrofín, quitosano, derivados de almidón como carboximetilalmidon o dextrano.

Polímeros sintéticos que comienzan la complejación con los polímeros principales en la presente invención se pueden usar también para modificar las disoluciones poliméricas que se fotocuran, incluyendo, pero sin limitase a, poliacrilatos y polimetacrilatos. También se pueden añadir solubilizantes como ciclodextrinas.

Los geles pueden estar provistos de una red de soporte o capa de refuerzo. La capa de refuerzo puede facilitar la manipulación del hidrogel así como mejorar la resistencia del gel. La capa de refuerzo puede estar en forma de tejido o red, o un material no tejido tal como poliéster, poliamida, polietilo o polipropilo, fibras, materiales textiles tejidos tales como gasa, o láminas o películas con una estructura con espacios abiertos o similares. La capa de refuerzo se puede incorporar al hidrogel o el hidrogel se puede laminar o colar sobre la red.

El hidrogel puede estar provisto de una capa auxiliar. La capa auxiliar puede ser totalmente oclusiva, impermeable a líquidos pero permeable al vapor o puede ser de un tipo que tiene mayor permeabilidad al agua cuando está en contacto con agua líquida que cuando no está en contacto. La capa de ayuda puede ser de cualquier material adecuado conocido per se para uso en la preparación de dispositivos médicos, por ejemplo, una espuma, una película no tejida o de poliuretano, polietileno, poliéster o poliamida.

Un material adecuado para uso como una capa auxiliar es un poliuretano. En la patente estadounidense nº 5.643.187 se desvela un material de película de baja fricción preferible.

En una realización de la invención, el hidrogel de la presente invención es conductor. Esto se logra añadiendo electrolitos como varios tipos de sales inorgánicas u otros compuestos conductores.

El hidrogel según la invención puede comprender uno o más ingredientes activos.

El hidrogel según la invención puede comprender uno o más ingredientes activos, por ejemplo, compuestos farmacéuticamente activos.

Los compuestos pueden estar o no inmovilizados dentro del hidrogel. Existen diversas técnicas, incluyendo inmovilización física, atracción electrostática, adsorción física o absorción y enlace químico, que se pueden usar. El compuesto activo puede ser inmovilizado realizando la fotopolimerización de las disoluciones poliméricas en presencia del compuesto activo. Alternativamente, el agente activo se podría introducir después de curado por embebimiento. En el embebimiento, el hidrogel anteriormente preparado se coloca en una disolución que contiene el soluto durante un periodo de tiempo prolongado. Eventualmente, el soluto se difunde en el hidrogel.

El hidrogel se puede usar como un dispositivo de administración transdérmica para el tratamiento local o sistémico de enfermedades y se puede usar como una matriz para micro- o nano-partículas que contienen un agente farmacéutico activo.

Ejemplos de medicamentos farmacéuticos incluyen una citoquina tal como una hormona de crecimiento o un factor de crecimiento polipeptídico tal como TGF, FGF, PDGF, EGF, IGF-1, IGF-2, factor estimulante de colonias, factor de crecimiento transformante, factor de estimulación nerviosa y similares, lo que da lugar a la incorporación de tales sustancias activas en una forma apta para aplicación local en una herida en la que el medicamento puede ejercer su efecto sobre la herida; otros medicamentos tales como compuestos bacteriostáticos o bactericidas, por ejemplo, yodo, complejos de povidona yodada, cloramina, clorohexidina, sales de plata tales como sulfadiazina, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de plata, tiosulfato de plata y sodio o cloruro de plata, cinc o sales del mismo, metronidazol, fármacos sulfa y penicilinas, agentes de mejora de cicatrización tisular, por ejemplo, tripéptidos RGD y similares, proteínas, aminoácidos tales como taurina, vitaminas tales como ácido ascórbico, enzimas para limpieza de heridas, por ejemplo pepsina, tripsina y similares, inhibidores de la proteinasa o inhibidores de la metaloproteinasa tales como Illostat o ácido etilendiamintetraacético, agentes citotóxicos e inhibidores de proliferación para uso, por ejemplo, en una inserción quirúrgica del producto en tejidos cancerosos y/u otros agentes terapéuticos que, opcionalmente, se pueden usar para aplicación tópica, agentes analgésicos tales como lidocaína o cincocaína, emolientes, retinoides o agentes que tienen un efecto enfriador, que también se considera un aspecto de la invención.

El ingrediente activo puede comprender también control del olor o materiales de disminución de olor.

Materiales y procedimientos Ejemplo 1

Se mezclaron 20 g de polivinil-pirrolidona (PVP K90) con 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEGDMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 75 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. La disolución de polímero se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se curó con luz UV. El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: 200 W/cm, lámpara tipo "D"-espectral alimentada por microondas con una velocidad de cinta de 0,4 m/min). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Las propiedades reológicas del gel se examinaron usando reología de oscilación dinámica determinando el modulo viscoelástico, G' (modulo elástico) y G'' (módulo de pérdida) y tan delta (G''/G') a una frecuencia de 1 Hz, 25ºC.

El hinchado hasta equilibrio se determinó hinchando los hidrogeles curados en agua Milli-Q durante 24 horas y calculando el aumento relativo en la absorción de agua.

El modulo viscoelástico de este hidrogel fue

G' = 4588 Pa, G'' = 1110 Pa y tan delta = 0,242

Hinchado hasta equilibrio = 700%

El ejemplo 1 describe la preparación de un hidrogel básico de la invención. Se observa que se obtiene un hidrogel que contiene el 75% p/p de agua con un elevado modulo elástico, un G'' inferior que proporciona un valor de tan delta que indica un sistema bastante elástico. A pesar de la elevada cantidad de agua, el hidrogel todavía es capaz de absorber agua 7 veces su propio peso.

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Ejemplo 2

Se mezclaron 20 g de polivinil-pirrolidona (PVP K90) con 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEGDMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 60 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. A esta disolución se añadieron 10 ml de FeSO_{4} 5,0 x 10^{-4} M y 5 ml de ácido ascórbico 1 x 10^{-3} M. La disolución de polímero se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se curó con luz UV. El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 5300 Pa, G'' = 1200 Pa y tan delta = 0,226

Hinchado hasta equilibrio = 625%

Se examinó el uso de un sistema co-iniciador para una posible mejora de curado del hidrogel. Puesto que se observa un modulo elástico (G') mayor, una tan delta menor y un hinchado hasta equilibrio menor, esto implica un gel más fuerte y más reticulado que es el resultado de un mejor curado.

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Ejemplo 3

Se mezclaron 10 g de polivinil-pirrolidona K90 (PVP K90) con 10 g de polivinil-pirrolidona K25 (PVP K25), 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEG-DMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 75 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. La disolución de polímero se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se curó con luz UV. El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 2400 Pa, G'' = 630 Pa y tan delta = 0,262

Hinchado hasta equilibrio = 800%

El ejemplo 3 muestra el uso de PVP de cadenas más cortas en combinación con el macrómero PVP K90 principal. Esto produce un gel más blando en comparación con el hidrogel básico y con una mayor proporción de hinchado. También aumenta la pegajosidad del gel.

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Ejemplo 4

Se mezclaron 20 g de polivinil-pirrolidona-co-vinilacetato (VA 64) con 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEG-DMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 60 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. La disolución de polímero se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se curó con luz UV. El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 2500 Pa, G'' = 955 Pa y tan delta = 0,382

Hinchado hasta equilibrio = 850%

El ejemplo 4 describe el uso de un copolímero hidrosoluble de vinilpirrolidona y vinilacetato. La blandura y la pegajosidad aumentan. El hinchado también aumenta.

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Ejemplo 5

Se mezclaron 20 g de polivinil-pirrolidona K90 (PVP K90) con 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEGDMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 65 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. Se añadieron 10 g de glicerol a esta disolución. La disolución de polímero se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se curó con luz UV. El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 3640 Pa, G'' = 1120 Pa y tan delta = 0,306

Hinchado hasta equilibrio = 850%

El ejemplo 5 muestra la adición de un poliol. El efecto de este aditivo es un tacto más blando, un aumento de pegajosidad y un mayor grado de hinchado en comparación con el hidrogel básico del ejemplo 1. La permeabilidad y pérdida de agua disminuyen.

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Ejemplo 6

Se mezclaron 10 g de polivinil-pirrolidona K90 (PVP K90) con 4 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEGDMA 1000) y 1 g de peroxidisulfato de sodio en 60 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. A esta disolución se añadieron 5 g de KCl.

El hidrogel se curó con luz UV con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1). Se obtuvo un hidrogel en lámina de 5 mm de espesor.

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 2810 Pa, G'' = 1070 Pa y tan delta = 0,380

Hinchado hasta equilibrio = 725%

El ejemplo 6 muestra un hidrogel básico con la adición de un electrolito para producir un hidrogel conductor para su posible uso en electrodos. En comparación con el hidrogel básico del ejemplo 1, la presencia del 5% p/p de KCl hace que el gel resultante sea más blando y un poco menos elástico. Sin embargo, el hidrogel tiene un poco mas de pegajosidad preferida.

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Ejemplo 7 Ensayo de citotoxicidad

Se ensayó la citotoxicidad de un hidrogel preparado según el ejemplo 1 de conformidad con la norma ISO 1993-5 descrita en la norma USP 24 "ensayo de elución".

No se observó toxicidad celular.

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Ejemplo 8 PEG-DMA residual

Un hidrogel preparado según el ejemplo 1 se ensayó respecto a PEG-DMA (MAA) residual. El gel se hinchó con agua en un tubo y se homogeneizó en este tubo. El tubo se centrifugó y el sobrenadante se analizó en busca de MAA mediante un proceso de re-esterificación y por HS-GC/MS (extracción de espacio en cabeza-CG/EM). La cantidad de PEG-DMA fue < 25 ppm (5 ppm MAA-equivalentes).

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Ejemplo 9 Hidrogel multicapa

Se preparó un hidrogel según el ejemplo 1. Una disolución polimérica según el ejemplo 4 se colocó sobre el hidrogel y se curó en las mismas condiciones estándar con luz UV. A continuación se coloco en la parte superior una capa adicional constituida por la disolución polimérica descrita en el ejemplo 5 y se curó, creando una estructura de gel de tres capas. Este gel multicapa que tiene tres zonas diferentes de hinchado se puede usar como un vehículo de administración de fármacos para liberación controlada de un compuesto farmacológicamente activo.

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Ejemplo 10 Hidrogel con soporte incorporado

Se preparó un hidrogel según el ejemplo 1 incorporando una lámina de una estructura con espacios abiertos. La lámina se colocó directamente en la disolución polimérica, que se curó entonces según el ejemplo 1. Fue posible curar la disolución polimérica con la red directamente para obtener el hidrogel con la lámina de soporte incorporada. Un sistema de hidrogel de este tipo puede ser adecuado para uso en el cuidado de heridas, por ejemplo, quemaduras.

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Ejemplo 11 Hidrogel con una capa auxiliar

Se preparó una disolución polimérica según el ejemplo 1 y se colocó sobre una película de poliuretano (PU). La disolución polimérica se curó según el ejemplo 1 y se obtuvo un hidrogel resultante inmovilizado sobre la película de PU, demostrando así que el hidrogel se puede preparar e inmovilizar directamente sobre una superficie adecuada.

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Ejemplo 12

Se mezclaron 20 g de polivinil-pirrolidona K90 (PVP K90) con 5 g de polivinil-pirrolidona K25 (PVP K25), 2 g de dimetacrilato de polietilen-glicol 1000 (PEG-DMA 1000) y 0,2 g de peroxidisulfato de sodio en 75 g de tampón ácido cítrico/citrato 0,1 M con pH 6,0. La disolución polimérica se introdujo en un molde adecuado de 5 mm de espesor y se pre-curó con una única lámpara de UV (especificaciones: véase ejemplo 1) con una velocidad de cinta de 0,6 m/min. Se obtuvo un hidrogel blando en lámina de 5 mm de espesor. Este hidrogel se post-curó y esterilizó con irradiación con haz de electrones (50 KGy).

Caracterización reológica como en el ejemplo 1.

G' = 3955 Pa, G'' = 876 Pa y tan delta = 0,221

Hinchado hasta equilibrio = 675%

El ejemplo 12 demuestra un procedimiento de curado en el cual el curado UV se usa en combinación con irradiación con haz de electrones. El hidrogel se pre-cura ligeramente hasta obtener un hidrogel blando y, a continuación, se somete a irradiación con haz de electrones, que cura el hidrogel hasta sus especificaciones finales y sirve al mismo tiempo como un procedimiento de esterilización.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para utilidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet US5410016A [0025]

\bullet US5856370A [0029]

\bullet US3841985A [0026]

\bullet US20010044482A [0030]

\bullet US20010056301A [0027]

\bullet US5005287A [0032]

\bullet US20020045706A [0028]

\bullet US5643187A [0091].

Bibliografía que no son patentes citada en la descripción

\bullet W. K. Wilmarth; A. Haim. Peroxide reaction mechanisms. Wiley-Interscience, 1962, 175-225 [0033]

\bullet C. G. Roffey. JOCCA, 1985, 116-120 [0034]

\bullet S. Lenka; P. L. Nayak. Journal of Photochemistry, 1987, vol. 36, 365-372 [0035]

\bulletSook Kim y col. Arch. Pharm. Res., 2001, vol. 24 (1), 69-73 [0036].

Claims (10)

1. Un procedimiento de preparación de un hidrogel reticulado mediante copolimerización de injerto, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato hidrosoluble; y someter dicha disolución a irradiación para obtener el hidrogel reticulado; en el que los polímeros hidrófilos son saturados y el agente reticulante actúa como un co-catalizador de reticulación.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el peroxidisulfato es peroxidisulfato de sodio, de potasio o de amonio.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la disolución comprende uno o más co-iniciadores en forma de iones de metales de transición multivalentes.

4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el polímero hidrófilo se elige del grupo de derivados de celulosa, polisacáridos, polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, ácido poliacrílico, poli(metilviniléter/anhídrido maléico), ácido poli(met)acrílico, polietilenglicoles (PEG), poliamidas, amidas poliacrílicas, polietilenglicol (PEG) o copolímeros o mezclas de los mismos.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el polímero hidrófilo saturado comprende polivinilpirrolidona (PVP) o copolímeros basados en PVP.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el agente reticulante comprende macrómeros o monómeros vinílicos o insaturados tales como acrilatos o metacrilatos mono/di o multifuncionales.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1-6, caracterizado porque la disolución comprende uno o más plastificantes.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicho hidrogel reticulado está en forma de una lámina.

9. Una composición para la preparación de un hidrogel reticulado mediante fotopolimerización, comprendiendo dicha composición una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrófilos, un agente reticulante y un fotoiniciador que comprende un peroxidisulfato, en la que los polímeros hidrófilos son saturados.

10. Un hidrogel reticulado preparado según el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.