CZ20001945A3 - Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance - Google Patents

Abstract

Systém dodávky léčiva pro orální podání v tuhé suché formě mastné/olejové/lepivé substance nebo substancí a farmaceuticky aktivní substance nebo substancí, která (které) sama (samy) o sobě je (jsou) mastná (mastné)/olejová (olejové)/lepivá (lepivé a je charakterizována tím, že má množství tuhých polymerních matricových kuliček obsahujících významná množství mastných/olejových/lepivých substancí a které mají charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování, a způsob přípravy takových tuhých polymerních matricových kuliček obsahujících mastné/olejové/lepivé substance.

Description

Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutické dávkové formy obsahující tuhé polymerní matricové kuličky pro orální . podání obsahující významná množství mastných, olejových k nebo lepivých (mastných/olejových/lepivých) substancí a farmaceuticky aktivní substanci, alternativně značně velké množství mastných, olejových nebo lepivých farmaceuticky aktivních substancí a kde nová dávková forma je dále charakterizována tím, že má charakteristickou vlastnost rychlého uvolňování.

Dosavadní stav techniky

V mnoha terapeutických oblastech vznikla potřeba pro zahrnutí látek zvyšujících absorpci (např. glycerolestery pro zvýšenou absorpci heparinu nebo fragmentů nebo derivátů heparinu jak je popsáno ve WO 95/00152 firmy Pharmacia), solubilizačních činidel (jako je polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej pro felodipin, jak je popsáno v EP 0 249 587 firmy AB Hássle), suspenzačních činidel (např. sojový olej nebo frakcionovaný kokosový olej pro 1,2,4-benzotriazinoxid, jak je popsáno v US patentu č.

597 582 firmy Sanofi) nebo podobně do dávkových forem pro dodávání léčiva.

V mnoha případech jsou výše uvedené substance mastnými, lepivými nebo olejovými produkty. O zahrnutí velkých množství takových substancí do farmaceutických dávkových forem bylo již dlouho známo, že způsobuje • ·

technické problémy. Jedním z problémů bylo dostat farmaceuticky přijatelné suché materiály, s nimiž se snadno zachází a použít je jako takové nebo v dalších krocích zpracování.

Dřívější způsoby, jak problém obejít zahrnují plnění mastných, olejových nebo lepivých substancí jako takových do měkkých želatinových kapslí, jak je například popsáno v US patentu č. 5 589 455 (Han Mi Pharm.), kde je popsán koncentrát pro náplň měkké želatinové kapsle obsahující cyklosporin a olejovou složku pro zlepšení biologické dostupnosti.

Mnoho výzkumníků během let popsalo výhodu použití mnoha malých pelet (mnohočetná jednotka) jako dávkové formy s ohledem na jejich chování in vivo, tj. zvláště s ohledem na jejich vlastnosti při vyprazdňování žaludku, viz např. Bogentoft a kol., J. Clin. Pharmacol., 14, 351 - 355 (1978). Také např. Edgar a kol. popisuje výhody získané použitím velkého množství pelet ve srovnání s jednou jednotkou, viz Biopharmaceutics & Drug Disposition, 2' 251 - 260 (1984). Uvažuje se také o tom, že rizika lokálního dráždění a akumulace několika dávek v důsledku konstrikce alimentárního kanálu jsou snížena, viz McMahon F. G. a kol., The Lancet, 13, 1059 - 1061 (listopad 1982).

Použití komplexní koacervační enkapsulace je jedním ze způsobů, jak problém obejít v souladu s výše uvedenými zjištěními. Tento způsob popsal Jizomoto a kol. ve Pharmaceutical Research díl 10, č. 8, 1115 - 1122. Tento způsob, zahrnující tvorbu obklopující potahové vrstvy sestávající ze 2 opačně nabitých polymerů tvořících nenabitý komplex, je často spojen s technickými problémy, např. s ohledem na zvětšování, odstranění zbytkových činidel, jako jsou tvrdidla (např. glutaraldehyd) a rozpouštědla (např. isopropanol). Způsob také může být drahý v důsledku mnohých a komplikovaných kroků přípravy, mezi jinými vynucených potřebou upravit pH, potřebou přidání antiadherencií, potřebou kroku oddělení částic a potřebou odstranění rozpouštědla a ohledy k životnímu prostředí pokud jde o zacházení s rozpouštědly atd.

Pokud se aktivní léčivo podává spolu s látkami zvyšujícími absorpci, bylo dříve navrhováno, aby se olejová látka zvyšující absorpci nebo látka zvyšující absorpci rozpuštěná v oleji spolu s léčivem naplnila do měkkých želatinových kapslí, jak navrhuje Adusumilli a kol. v US patentu č. 5 595 758.

Další sofistikovanější způsob byl navržen ustrojením dávkových forem tak, aby obsahovaly prostředky se synchronizovaným kontrolovaným uvolňováním, tj. pomalým uvolňováním, k zajištění toho, aby 2 složky dorazily na místo absorpce ve správný čas, tj. přibližně zároveň, viz např. Rubinstein a kol. ve WO 95/34294 (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P.C.), kde je použít erodibilní hydrogel k tomu, aby sloužil jako orální systém s pomalým uvolňováním, který uvolňuje malé díly léčiva a látky zvyšující účinek ve stejný čas během prodlouženého časového intervalu .

Podstata vynálezu

Nyní bylo nalezeno, že systém dodávání léčiva pro

-4orální podání v tuhé suché formě mastné, olejové nebo lepivé (dále jen m/o/1) substance (substancí) a farmaceuticky aktivní (aktivních) substance (substancí), které sama (samy) o sobě je/jsou m/o/1, charakterizovaných tím, že mají množství tuhých polymerních matricových kuliček zahrnujících významná množství m/o/1 substancí a které mají charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování, mohou překonat nevýhody spjaté s předchozími systémy a (tam, kde je to použitelné) usnadnit současné podání dvou složek.

Předložený vynález tedy poskytuje nový princip dávkové formy k ínkorporaci m/o/1 materiálů a/nebo včetně farmaceuticky aktivních substancí do částic malé až střední velikosti, s nimiž se snadno zachází. Vynález také umožňuje možnost přípravy systémů mnohočetné jednotkové dávky je obsahujících.

Předložený vynález je zaměřen na přístup rychlého uvolňování, který zajistí, že léčivo a látka se zvyšujícím účinkem na absorpci/rozpustnost jsou dodány na požadované místo zároveň a v tak vysoké koncentraci, jak je možné, a k dosažení lepšího koncentračního gradientu poskytujícího vysoký spád a posilujícího možnosti absorpce léčiva. Toho je dosaženo použitím tuhých, snadno rozpustných polymerů polyethylenglykolu, které se v gastrointestinálním systému rychle rozpustí na požadovaném místě.

Jednou z charakteristických vlastností tohoto vynálezu je to, že má významný obsah mastných, olejových nebo lepivých materiálů v produkovaných částicích k zajištění lokálně vysokých koncentrací in vivo.

Přechodem použitých polymerů z tuhého stavu na • · 9 9 9 9 · · · · • 99 9 · ♦ · · · · • 9 9 · · ··· • · · · · · ····♦ • 9 999 999·

999 , 9 · * ·· 99 stav kapalný je v nich možné emulgovat nebo suspendovat léčivo nebo látky se zvyšujícím účinkem. Po tomto postupu se oddělí vhodný alikvot emulse/suspenze a převede se zpět do tuhého stavu. To se provede pomocí všech alikvotů zajišťujících přechod veškerého materiálu do tuhého stavu.

Pokud je to nezbytné, mohou se emulse stabilizovat přidáním povrchově aktivních látek.

Jelikož je požadováno rychlé uvolňování, je veškeré chemické zpracování s tvrdidly polymerů mimo rozsah tohoto vynálezu.

Nyní bylo nalezeno, že nevýhody obvykle spojované s částicemi, které mají v sobě zahrnuty materiály m/o/1, jsou překonány.

Zahrnuté olejové substance mohou být farmaceuticky aktivními činidly, látkami zvyšujícími absorpci nebo solubilizéry, tím však výčet není omezen.

Detailní popis vynálezu

Farmaceutické, tuhé kuličky z polymerní matrice pro orální podání obsahující významná množství farmaceuticky aktivní (aktivních) substance (substancí) m/o/1 nebo farmaceuticky aktivní (aktivních) substance (substancí) [m/o/1 nebo nikoli] plus takové substance m/o/1, s rychlými charakteristickými vlastnostmi uvolňování podle tohoto vynálezu jsou v této patentové přihlášce považovány za mající charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování, pokud v in vitro rozpouštěcím testu uvolní ne méně než 60 % hmotnostních (výhodně 70 % hmotnostních) farmaceuticky aktivní substance a substance m/o/1 nebo farmaceuticky • · · · .-6-

aktivní substance, když farmaceuticky aktivní substancí je substance m/o/1, během 30 nebo méně minut. Výpočet je založen na bezvodých kuličkách. Pro substance m/o/1 je rychlost rozpouštění stanovena za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Rozpouštěcí prostředí má teplotu 37 + 0,5 °C. Dále je zde požadavek na množství a druh rozpouštěcího prostředí tak, aby umožňovalo testování celé dávky, neretardovanou homogenní distribuci uvolněné substance m/o/1 v prostředí.

Pro zvláštní substance m/o/1 ukázané v příkladech je v každém příkladu popsané prostředí prostředím příhodným.

Pro farmaceuticky aktivní substance se rychlost rozpouštění stanoví za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Rozpouštěcí prostředí má teplotu 37 + 0,5 °C. Dále je zde požadavek na množství a druh rozpouštěcího prostředí tak, aby umožňovalo testování celé dávky, neretardovanou homogenní distribuci uvolněného léčiva v prostředí (dávka se nechá klesnout).

Pro zvláštní farmaceuticky aktivní substance ukázané v příkladech je v každém příkladu popsané prostředí prostředím příhodným.

Je třeba poznamenat, že pro jeden a tentýž prostředek mohou být zvolena různá rozpouštěcí prostředí v závislosti na vlastnostech substance, která má být testována, tj. pokud jsou v prostředku přítomny m/o/1 ····

substance a farmaceuticky aktivní substance v závislosti na. tom, která z nich má být testována.

K tomu, aby měly požadované charakteristické vlastnosti na omak, jsou tuhé polymerní kuličky, tj. částice podle tohoto vynálezu, malé až střední velikosti, tj. mají průměrný průměr částice od 0,1 do 10 mm , výhodně od 0,25 do 3 mm. Tvar kuliček není omezen na sférickou formu, kuličky mohou také mít nepravidelný tvar.

Za významné množství mastné, olejové a/nebo lepivé substance podle tohoto vynálezu se považuje od 15 % hmotnostních až do 70 % hmotnostních, výhodně od 30 % hmotnostních do 70 % hmotnostních, nejvýhodněji od 40 % hmotnostních do 70 % hmotnostních.

Zbytek systému dodávky léčiva zahrnuje aktivní léčivo (pokud léčivem není mastná/olejová substance samotná), formovač polymerní matrice a, pokud je to nezbytné, povrchově aktivní látky, vodu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jako jsou např. pufry k úpravě hodnoty pH,, antioxidanty, pigmenty nebo podobně.

Léčiva s molekulovou hmotností nižší než 1000 daltonů a které mohou vydržet kratší dobu zahřívání až na maximálně 60 až 70 °C, jsou považována za použitelná v tomto vynálezu a mohou být uvedena v příkladech, výčet však není omezen na peptidová léčiva inhibující thrombin a dihydro-pyridinové sloučeniny. Obzvláštními příklady léčiv jsou melagatran, inogatran, alendronat, felodipin, nifedipin a almokalant.

-8• · · · » · · · · ♦ • · · · * ♦··· • · · » · · · · · · · ··· · · * ···· ·· ··· ·· · ·· ·· Polymerní materiály fungující v tomto vynálezu jsou tuhé, ve vodě rozpustné polyethylenglykoly s průměrnou molekulovou hmotností od 4000 (PEG 4000) až do 100 000 (polyox N-10), výhodně od 6000 až do 20 000.

Polymerními materiály fungujícími jako jediné formovače matrice jsou polyethylenglykolové polymery sestrojené tak, aby měly molekulovou hmotnost v rozmezí od 4000 až do 20 000 včetně krajních hodnot. Nevýlučnými příklady z této skupiny jsou PEG 4000, PEG 6000 a Carbowax 20M.

Pokud se bere v potaz udržování požadovaných charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování, je také možné použít jako formovačů matrice směsi polyethylenglykolových polymerů s různými molekulovými hmotnostmi.

V tomto případě se může vynález provést s polymery vytvořenými tak, aby měly molekulovou hmotnost v rozmezí od 4000 až do 100 000 včetně krajních hodnot.

K modifikaci mechanických vlastností nebo/a k modifikací charakteristických vlastností uvolňování matricového prostředku může být příhodné zahrnout dokonce některé kapalné polyethylenglykoly ve směsi s tuhými. polyethylenglykoly, za předpokladu, že jsou v takovém poměru, aby výsledné matricové kuličky byly tuhé.

V takových případech může být vynález proveden s polymery vytvořenými tak, aby měly molekulovou hmotnost v rozmezí od 4000 až do 100 000 včetně krajních hodnot. Nevýlučnými příklady z této skupiny jsou PEG 400 a Polyox WSR N-10.

Příklady povrchově aktivních látek jsou estery polyoxyethylenovaného sorbitanu (např. přípravky Tween), * · ···· ·· ·· • · · · · · » • · · · · · · ····

-9estery sorbitanu (např. přípravky ethylenu (přípravky Myr j, některé polyoxyethylenované hydrogenované Cremophor) a natriumlaurylsulfat.

Příprava matricových kuliček · · ··· · · · · • · · · · ·· · · · ··

Spán) estery polyoxypřípravky Arlatone), ricinové oleje (přípravky

Zaprvé se provádí přechod polymeru z tuhého stavu na stav kapalný, který lze uskutečnit samotným teplotním působením (např. polyethylenglykol) nebo přidáním sloučenin snižujících teplotu tání a následným teplotním působením. Někdy je přínosné přidání povrchově aktivních látek, přičemž ty mohou být zvoleny z jakýchkoli farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek pokud volba množství a sloučeniny neovlivňuje požadované rozpouštšcí vlastnosti. Přidá se olejová sloučenina a emulguje se. Léčivo (pokud jím není olejová složka) se může přidat buď do olejové fáze nebo do fáze roztaveného polymeru nebo do jejich kombinace a může se rozpustit nebo dispergovat. Po promíchávání se mohou různými postupy, jako je kapání, rozprašování, použití postupů s odstřeďováním s rotujícími deskami nebo tryskami, vytvořit vhodné alíkvoty suspenze/emulze (Goodwín J. T., Sommerville G. R., Chem. Technol., 4(10), 623 - 626 (1974)).

Volbou pracovního vybavení a použitých proměnných postupu bude řízena získaná velikost kapky (velikost alikvotu) a tím velikost později získaných ztuhlých (a vysušených, pokud je to požadováno a použitelné) částic.

Přechod alikvotů/kapiček polymerních emulzí/suspemzí z kapalného stavu na stav tuhý se obvykle uskuteční ztužením a lze jej dosáhnout v nerozpouštěcím flui-104 4 4 · · 4 4 44 4

4 · · 4 4 4 4 4

444 4* 44 44 4

444 444 4444

444 4 · · · · · · dizujícím prostředí, tj. v nerozpouštšcích plynech nebo kapalinách. Tuhnutí může také probíhat na práškovém lóži.

Po tuhnutí se může provádět sušení pokud je to žádoucí a použitelné.

Plyny použitelné jako fluidizující prostředí zahrnují vzduch, dusík, helium nebo jiné inertní plyny.

Pokud je žádoucí rychlý účinek tuhnutí, mohou být použity plyny ochlazené na kapaliny, např. kapalný dusík.

Použitelné kapaliny závisejí na jejich rozpouštěcích vlastnostech, obecným požadavkem je, aby nerozpouštěly polymer nebo jakákoli významná množství sloučenin zahrnutých ve ztělesnění. Jako obecně nefungující příklad může být uveden olivový olej. To znamená, že pro každé nové ztělesnění tohoto vynálezu musí být použité kapaliny opatrně zvoleny.

Jako prášky pro kapání do práškového lóže mohou být použity ty prášky, které se nerozpouštěji v emulzi/suspenzi na ně kapané nebo na něž se emulze/suspenze neadsorbuje a u vytvořených částic neovlivňují charakteristické vlastnosti rychlosti uvolňování. Příkladem je kukuřičný škrob, bramborový škrob, křemičitan sodnohlinitý, mastek, zesítěný polyvinylpyrrolidon, fosforečnan vápenatý a natriumglykolat škrobu.

Příklady provedení vynálezu .

Pracovní příklady

Příklad 1

····

-11 φφ «* • · φ φ φ φ φ φ φ φ · φ • φ φ « φφ φ»

Kuličky polyethylenglykolu 6000 obsahující felodipin a přípravek Cremophor® RH 40, obsah přípravku Cremophor® RH 40 je 51 % hmotnostních, vztaženo na suchý základ felodipin 0,32 g

Cremophor® RH 4 0 4,43 g polyethylenglykol 6000 přibližně 4,0 g

Polyethylenglykol se roztaví v kádince při teplotě mezi 50 a 60 °C.

V oddělené kádince se krémová, lepivá substance přípravku Cremophor® RH 40 zahřívá ke zkapalnění. Do kádinky se vnese magnetické míchadlo potažené teflonem. Kádinka se umístí na desku s ovladačem zahřívání a míchání. Felodipin se během mírného promíchávání rozpustí v zkapalněném přípravku Cremophor® RH 40.

Roztavený polyethylenglykol se vlije do kádinky obsahující přípravek Cremophor® RH 40 a felodipin. Po promíchávání se vytvořená roztavená směs kape na lóže z prášku kukuřičného škrobu a nechá se tuhnout dokud neztuhne.

Práškové lóže se ztuhlými kuličkami se přenese na síto o velikosti ok 0,7 mm a kukuřičný škrob se od kuliček oddělí.

Shromážděné kuličky se analyzují s ohledem na rozpouštění felodipinu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěc!

-12• 9 9 9 · · 99 9··

999 999 9999

999 99 9 99 99 prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,5, který obsahuje 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu. Množství uvolněného felodipinu se stanoví

UV spektrometrií.

Po 30 minutách je množství rozpuštěného felodipinu 95 % (jako průměr, n = 3) z nalezeného obsahu.

Částice se během rozpouštění vizuálně pozorují a po 20 minutách se úplně rozpustí (čímž se ukáže, že přípravek Cremophor® RH 40 se úplně rozpustil}.

Příklad 2

Kuličky polyethylenglykolu 6000 a polyethylenglykolu 400 obsahující felodipin a přípravek Cremophor® RH 40, obsah přípravku Cremophor® RH 40 je 41 % hmotnostních, ,vztaženo na suchý základ felodipin 0,32 g Cremophor® RH 4 0 4,43 g polyethylenglykol 6000 5,8 g polyethylenglykol 400 0,2 g Polyox® A-10 0,1 g

Polyethylenglykol 6000 se roztaví v kádince při teplotě mezi 50 a 60 °C a přidá se polyethylenglykol 400 .

V oddělené kádince se krémová, lepivá substance přípravku Cremophor® RH 40 zahřívá ke zkapalnění. Do kádinky se vnese magnetické míchadlo potažené teflonem. Kádinka se umístí na desku s ovladačem zahřívání a míchání. Felodipin se během mírného promíchávání rozpustí ve zkapalněném přípravku Cremophor®.

4444 x 4 ·	• • 4 •	4 4 • •	• · · · 4 · 4 ·	• 4	44
4 •	4 4	4 4	4 4 4
• 4	4	•	4 4	4	4	4	4
44	• · ·	* 4	•		4<	4 4

Roztavená směs polyethylenglykolů se vlije do kádinky obsahující přípravek Cremophor® RH 40 a felodipin. Po promíchávání se vytvořená roztavená směs kape na lóže z prášku kukuřičného škrobu a nechá se tuhnout dokud neztuhne.

Práškové lóže se ztuhlými kuličkami se přenese na síto o velikosti ok 0,7 mm a kukuřičný škrob se od kuliček oddělí.

Příklad 3

Kuličky polyethylenglykolů 6000 a polyethylenglykolů 400 obsahující melagatran a přípravek Akoline® MCM, obsah přípravku Akoline® MCM je 43 % hmotnostních, vztaženo na suchý základ melagatran 0,26 g polyethylenglykol 6000 5,0 g

Tween® 20 0,6 g

Akoline® MCM 4,4 g

Složky se spojí během míchání míchadlem potaženým teflonem na desce s ovladačem zahřívání a míchání.

Po spojení se hmota kape na lóže z prášku kukuřičného škrobu a nechá se ztuhnout.

Přibližně po 30 minutách se práškové lóže se ztuhlými kuličkami přenese na síto o velikosti ok 0,5 mm a kukuřičný škrob se od kuliček oddělí.

- 14Φ··· φ φφ φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφ φφ φφφ φφ φ

Shromážděné kuličky se analyzují s ohledem na rozpouštění přípravku Akoline® MCM a melagatranu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlostí otáček 100 za minutu.

Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je %

fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8 s přídavkem 2 mM lecithinu a 5 mM taurocholatu, aby byl vzorek homogenní. Složky vzorku se oddělí kapalinovou chromatografií. Množství uvolněného přípravku Akoline® MCM se stanoví za použití detektoru rozptylu světla a množství uvolněného melagatranu se stanoví UV spektrometrií.

ΦΦ ΦΦ φ · φ Φ φ · φ Φ φ φ φ Φ φφ φφ

Po 30 minutách je množství rozpuštěného přípravku Akoline® 71 % (jako průměr, n = 2) z nalezeného obsahu. Množství rozpuštěného melagatranu je po 30 minutách 97 % (jako průměr, n = 2) z nalezeného obsahu.

Příklad 4

Kuličky polyethylenglykolu 6000 obsahující 48 % hmotnost nich almokalantu, vztaženo na suchý základ almokalant polyethylenglykol 6000

Polyethylenglykol teplotě mezi 50 a 60 °C.

4,63 g 4,91 g se roztaví v kádince při

Roztavený polyethylenglykol se vlije do kádinky obsahující almokalant. Po promíchávání se vytvořená roztavená směs kape na lóže z prášku kukuřičného škrobu a nechá se tuhnout dokud neztuhne.

·· ··· ·

·♦··

-15«

8 9 8 ·· ·

9 · · 9

9 9 9

99

Práškové lóže se ztuhlými kuličkami se přenese na síto o velikosti ok 1,0 mm a kukuřičný škrob se od kuliček oddělí.

Shromážděné kuličky se analyzují s ohledem na rozpouštění almokalantu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8. Množství uvolněného almokalantu se stanoví UV spektrome-trií.

Po 30 minutách je množství rozpuštěného almokalantu 74 % (jako průměr, n = 2) z nalezeného obsahu.

Příklad 5

Kuličky získané v příkladu 1 se naplní do tuhých želatinových kapslí velikosti 3. Každá kapsle se naplní 0,15 g kuliček. To odpovídá obsahu felodipinu na kapsli 5 mg.

9999

2ůOO~¥HtF • 99 99 9 9999

-- 99···«···

-16“ 99999999999

999 999 9999

999 99 9 99 99

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Přípravek na dodávku suchého, tuhého léčiva obsahující:

   (i) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou substanci a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substanci nebo (íí) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou farmaceuticky aktivní substanci, vyznačující se tím, že přípravek je ve formě množství kuliček obsahujících polymerní matrici složenou z polyethylenglykolu nebo směsi polethylenglykolů, která je >

   při teplotě místnosti tuhá, přičemž uvedený přípravek má charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování a obsahuje od 15 % hmotnostních do 70 % hmotnostních složky (i) nebo (ii) ·
2. 2. Přípravek na dodávku léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice je složena z polyethylenglykolu, který má molekulovou hmotnost od 4000 do 20 000.
3. 3. Přípravek na dodávku léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice je složena z polyethylenglykolu, které mají molekulovou hmotnost od

   4000 do 100 000.
4. 4. Přípravek na dodávku léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní matrice je složena z polyethylenglykolu, které mají molekulovou hmotnost od

   4000 do 100 000 za předpokladu, že jsou v takových

   - Yl···· · ·· ··*· ·9 ·· • ·· · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ···«· • · · · · · ft··· ·· ··· ·· · ·· ft· poměrech, že výsledné matricové kuličky se stávají při teplotě místnosti tuhé.
5. 5. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že kuličky polymerní matrice mají velikost částic 0,1 až 10 mm.
6. 6. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že kuličky polymerní matrice mají velikost částic 0,25 až 3 mm.
7. 7. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsah mastné, olejové a/nebo lepivé substance je v rozmezí od 40 % hmotnostních do 70 % hmotnostních.
8. 8. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substance má molekulovou hmotnost menší než 1000 daltonů.
9. 9. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je peptidové léčivo inhibující thrombin.
10. 10. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je dihydropyridinová sloučenina.
11. 11. Přípravek na dodávku léčiva podle nároku 9, v y z n a···· 9 99 9499 99 99

    9 94 9 9 9 9 4 9 9

    9 9 4 9 4 4 4 4 4 . 18- ........ ♦ · · ·····» · · · · • 4 ·»· 44 4 44 44 čující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je melagatran.
12. 12. Přípravek na dodávku léčiva podle nároku 10, v yznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je felodipin.
13. 13. Přípravek na dodávku léčiva podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je alendronat.
14. 14. Způsob přípravy přípravku na dodávku suchého, tuhého léčiva obsahujícího:

    (i) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou substanci a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substanci nebo (i) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou farmaceuticky aktivní substanci, vyznačující se tím, že přechod z tuhého do kapalného stavu polyethylenglykolů nebo směsi polyethylenglykolů, které jsou při teplotě místnosti tuhé a které budou tvořit matricové kuličky, se dosahuje přidáváním mastné/olejové/lepivé substance nebo substancí a případně farmaceuticky aktivní substance nebo substancí přípravou emulze/suspenze získané směsi, po kterém se přiměřené alikvoty/kapičky získané polymerní emulze/suspenze převedou na množství kuliček v tuhém stavu.
15. 15. Použití množství kuliček obsahujících polymerní matrici složenou z polyethylenglykolů nebo směsi polyethylenglykolů, která je při teplotě místnosti v tuhém stavu,

    4 4 • 44 4 4 4 44 • 444 4 4 4 4 44 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 « 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ·

    kteréžto kuličky obsahují od 15 hmotnostních složky hmotnostních do 70 % (i) alespoň 1 mastná, olejová nebo lepivá substance a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substance nebo (ii) alespoň 1 mastná, olejová nebo lepivá farmaceuticky aktivní substance, pro přípravu přípravku na dodávku suchého, tuhého léčiva, který má charakteristické vlastnosti rychlého uvolňování.