CZ20001946A3 - Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí - Google Patents
Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20001946A3 CZ20001946A3 CZ20001946A CZ20001946A CZ20001946A3 CZ 20001946 A3 CZ20001946 A3 CZ 20001946A3 CZ 20001946 A CZ20001946 A CZ 20001946A CZ 20001946 A CZ20001946 A CZ 20001946A CZ 20001946 A3 CZ20001946 A3 CZ 20001946A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oily
- pharmaceutically active
- active substance
- sticky
- fatty
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Orální farmaceutická dávková forma s rychlým uvolňováním
obsahující porézní anorganické částice malé velikosti spojené
s významnými množstvími mastných, olejových nebo lepivých
substancí a způsob její přípravy.
Description
Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí
TV mm
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nové orální farmaceutické dávkové formy obsahující porézní anorganické částice spojené s významnými množstvími mastných, olejových nebo lepivých substancí (mastných/olejových/lepivých), kde je nová dávková forma charakterizována tím, že je suchá a snadno se s ní zachází, a že má vlastnosti rychlého uvolňování.
Dosavadní stav techniky
V mnoha terapeutických oblastech vznikla potřeba pro zahrnutí usnadňovačů absorpce (např. glycerolestery pro zvýšenou absorpci heparinu nebo fragmentů nebo derivátů heparinu jak je popsáno ve WO 95/00152 patřící firmě Pharmacia), solubilizačních činidel (jako je polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej pro felodipin, jak je popsáno v EP 0 249 587 patřící firmě AB Hássle), suspenzačních činidel (např. sojový olej nebo frakcionovaný kokosový olej pro 1,2,4-benzotriazinoxid, jak je uvedeno v US patentu č. 5 597 582 patřícímu firmě Sanofi) nebo podobně do dávkových forem pro dodávání léčiva.
zahrnutí velkých množství mastných, olejových nebo lepivých substancí do farmaceutických dávkových forem bylo již dlouho známo, že způsobuje technické problémy. Jedním z problémů bylo dostat farmaceuticky přijatelné suché materiály, s nimiž se snadno zachází a použít je jako takové nebo v dalších krocích zpracování.
-2Dřívější způsoby, jak problém obejít zahrnují plnění mastných, olejových nebo lepivých substancí jako takových do měkkých želatinových kapslí, jak je například popsáno v US patentu č. 5 589 455 (Han Mi Pharm.), kde je popsán koncentrát pro náplň měkké želatinové kapsle obsahující cyklosporin a olejovou složku (pro zlepšení biologické dostupnosti).
Mnoho výzkumníků během let popsalo výhodu použití mnoha malých pelet (mnohočetná jednotka) jako dávkové formy s ohledem na jejich chování in vivo, tj. zvláště s ohledem na jejich vlastnosti při vyprazdňování žaludku, viz např. Bogentoft a kol., J. Clin. Pharmacol., 14, 351 - 355 (1978).
Další způsob, jak problém v souladu s výše uvedenými zjištěními obejít, je použití mikroenkapsulace. Tento způsob je však drahý, jelikož zahrnuje mnoho kroků a je také často spojován s velkými problémy vyplývajícími ze zvětšování objemu. Tento způsob je popsán např. Luzzim v J. Pharm. Sci., 59 (10), 1367 - 1376 (1970).
WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB) popisuje výrobu porézních celulózových matric a přípravku s mnohočetnými jednotkami obsahujícího biologicky aktivní substanci zahrnující částice z porézní celulózové matrice. Tento odkaz se však netýká ani problému zacházení s mastnými, olejovými nebo lepivými substancemi, ani se netýká anorganických matric.
Λ
EP 294 206 (Unilever NV) zveřejňuje porézní kulovitý oxid křemičitý (silika) s jistými charakteristi• ·· · • · » · · · · · ·> · · · ·· ··· ·« · ·« ·· kami, který má až 50 % hmotnostních, vztaženo na oxid křemičitý, zahrnutého materiálu jako např. terapeutických činidel. Tento odkaz se však netýká ani problému zacházení s mastnými, olejovými nebo lepivými substancemi, ani nevykazuje jakékoli dosažení vlastností rychlého uvolňování.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že systém dodávání léčiva pro orální podání v tuhé suché formě mastné, olejové nebo lepivé substance (substancí) a farmaceuticky aktivní (aktivních) substance (substancí) nebo farmaceuticky aktivní (aktivních) substance (substancí) které sama (samy) o sobě je (jsou) mastné, olejové nebo lepivé, charakterizovaných tím, že mají porézní anorganické částice malé velikosti obsahující významná množství mastných, olejových nebo lepivých substancí a které mají charakteristiky rychlého uvolňování, mohou překonat nevýhody spjaté s předchozími postupy.
Předložený vynález tedy poskytuje nový princip dávkové formy k inkorporaci mastných, olejových nebo lepivých materiálů do částic malé velikosti, čímž umožňuje možnost přípravy systémů mnohočetné jednotkové dávky je obsahujících. K dosažení tohoto cíle bylo zjištěno, že je přínosné použít vysoce porézní anorganické částice.
Jednou z charakteristik předloženého vynálezu je malá velikost porézních částic. Velikost je mezi 5 až 10 μιη, výhodně 20 až 100 pm.
····
Λ • · .· ··· * · · · ·· »·· ·» » *· ··
Další charakteristikou předloženého vynálezu je významné množství mastné, olejové nebo lepivé substance.
Významným množstvím v tomto popisu se míní 15 % hmotnostních až 40 % hmotnostních, výhodně 20 % hmotnostních až 40 % hmotnostních, nejvýhodněji 30 % hmotnostních až 40 % hmotnostních.
Zahrnuté mastné, olejové nebo lepivé substance mohou být farmaceuticky aktivní substance, jako je almokalant nebo vitamin A, farmaceutické substance, které samotné nejsou mastné, olejové nebo lepivé, ale které dohromnady s mastnou, olejovou nebo lepivou substancí jsou zvláště vhodné pro zahrnutí do prostředků jako takové jsou felodipin, melagatran nebo inogatran, usnadňovače absorpce, které jsou mastné, olejové nebo lepivé a jsou zvoleny z mono-, di- nebo triglyceridů nebo jejich směsí, jako je Akoline® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928,
Imvitor 988 nebo glycerol de caprylate®, solubilizéry, jako jsou polotuhé nebo kapalné neiontové povrchově aktivní látky, například takové, které obsahují polyethylenglykoly jako estery nebo ethery, a které jsou zvoleny z polyethoxylovaných mastných kyselin, hydroxylovaných mastných kyselin a alifatických alkoholů a zvláště zvolené ze skupiny polyethoxylovaného ricinového oleje, polyoxyethylovaných hydrogenovaných ricinových olejů (přípravky Cremophor) polyethoxylované mastné kyseliny z ricinového oleje nebo polyethoxylované mastné kyseliny z hydrogenovaného ricinového oleje a které jsou známy pod ochrannými známkami jako Cremophor®, Myr j, Polyoxol 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 a HCO 50, výčet tím však není omezen.
W.
• · · ♦ • · · ··· · · · · ♦ · · · · ·· » 4 · · ·
Systém dodání léčiva podle tohoto vynálezu je také charakterizován tím, že má charakteristiky rychlého uvolňování, když v in vitro rozpouštěcím testu uvolní ne méně než 60 % hmotnostních (výhodně 70 % hmotnostních) farmaceuticky aktivní substance a mastných/olejových/lepivých substancí nebo léčiva, když léčivem je mastná/olejová/lepivá substance, během 30 nebo méně minut.
Pro mastné, olejové nebo lepivé substance je rychlost rozpouštění stanovena za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Rozpouštěcí prostředí má teplotu 37 °C. Dále je zde požadavek na množství a druh rozpouštěcího prostředí tak, aby umožňovalo testování celé dávky, neretardovanou homogenní distribuci uvolněné mastné, olejové nebo lepivé substance v prostředí.
Pro zvláštní mastné, olejové nebo lepivé substance ukázané v příkladech je v každém příkladu zveřejněné prostředí prostředím příhodným.
Pro léčivé substance se rychlost rozpouštění stanoví za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Rozpouštěcí prostředí má teplotu 37 °C. Dále je zde požadavek na množství a druh rozpouštěcího prostředí tak, aby umožňovalo testování celé dávky, neretardovanou homogenní distribuci uvolněného léčiva v prostředí (dávka se nechá klesnout).
Pro zvláštní léčiva ukázaná v příkladech je v každém příkladu zveřejněné prostředí prostředím příhodným.
• ·
Je třeba poznamenat, že pro jeden a tentýž prostředek mohou být zvolena různá rozpouštěcí prostředí v závislosti na vlastnostech substancí, které mají být testovány, pokud je v prostředku přítomna mastná, olejová nebo lepivá substance a farmaceuticky aktivní substance v závislosti na tom, která z nich má být testována.
Materiálem z anorganických porézních částic použitým v tomto vynálezu je keramický hydroxyapatit.
Keramický hydroxyapatit je charakterizován tím, že má průměr částic v rozmezí od 5 do 150 μιη, výhodně od 20 do 80 pm, nominální průměr pórů od 5 do 100 pm, výhodně od 50 do 100 pm, a plochu povrchu od 40 do 50 m2/g. Keramický hydroxyapatit je komerčně dostupný např. od firmy BIO-RAD Laboratories pod ochrannou známkou Macro-Prep®.
Plnění porézních částic
Začleňování mastných, olejových nebo lepivých materiálů do částic se může uskutečnit obvyklými známými postupy. Jedním z nich je rozpuštění oleje ve vhodném rozpouštědle a poté míchání s materiálem z porézních částic a sušení. Alternativně může být olej smíchán přímo s materiály z porézních částic. Dalším způsobem je použití fázové separace z roztoku obsahujícího částice tak, že se přidá nerozpouštědlo.
Porozita částic je 50 až 70 % objemových, výhodně 62 % objemových.
% *···
Pokud se použije systém na dodávku léčiv, mohou být použité naplněné porézní částice jako takové nebo naplněné do kapslí, slisovány do tablet nebo potažené způsoby v oboru známými. Plnění do kapslí, lisování do tablet nebo potahování by se mělo provádět takovým způsobem, aby nebyl podstatně změněny charakteristiky rychlého uvolňování. Pokud je žádoucí rychlé uvolňování v tenkém střevě, mohou být naplněné částice enterický potahovány.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Částice hydroxyapatitu obsahující felodipin a 19,5 % přípravku Cremophor® RH 40
Mastná/olejová substance Cremophor® RH 40 (312 mg) se roztaví při teplotě přibližně 30 °C a použije se k rozpuštění felodipinu (88 mg). Roztok se vlije na 1200 mg hydroxyapatitových částic, které mají průměrný průměr 80 pm (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite, BIO-RAD Laboratories) za mírného ručního míchání, přičemž v míchání se pokračuje do dosažení homogenity.
Získané částice se analyzují s ohledem na rozpouštění felodipinu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který pracuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,5 obsahující 0,4 % cetyltrimethylamoniumbromidu. Množství uvolněného felodipinu se stanoví UV spektrometrií.
• · ·9« • ·
9 9
-89 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • «9 ·
99
Po 30 minutách je množství rozpuštěného felodipinu 84 % (jako průměr, n = 2) nalezeného obsahu.
Příklad 2
Částice hydroxyapatitu obsahující melagatran a 37 % přípravku Akoline®
Mastná/olejová substance Akoline® (779 mg) se roztaví při teplotě přibližně 30 °C a použije se k rozpuštění melagatranu (21 mg). Roztok se vlije na 1200 mg hydroxyapatitových částic, které mají průměrný průměr 80 μτη (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite, BIO-RAD Laboratories) za mírného míchání, přičemž v míchání se pokračuje do dosažení homogenity.
Získané částice se analyzují s ohledem na rozpouštění přípravku Akoline® MCM a melagatranu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8 s přídavkem 2 mM lecithinu a 5 mM taurocholatu, aby byl příjem vzorku homogenní.
Složky vzorku se oddělí kapalinovou chromatografií.
Množství uvolněného přípravku Akoline se stanoví za použití detektoru rozptylu světla a množství uvolněného melagatranu se stanoví UV spektrometrií.
Po 20 minutách je množství rozpuštěného přípravku Akoline® MCM 71 % (jako průměr, n = 2) nalezeného obsahu. Množství rozpuštěného melagatranu je po 20 minutách 94 % (jako průměr, n = 2) nalezeného obsahu.
-9• •44 · ·♦ 44·· ·· 44
4 4 4 · · 4 4 4 4 • · · · · 4444
4 4 4 4 4 * 4 44 4 «·· 44« 4444 •4 ·4· 44 · «· «·
Příklad 3
Částice hydroxyapatitu obsahující 33,3 % almokalantu
Olejová/lepivá substance almokalant (0,6 g, při teplotě místnosti) se vlije na 1200 mg hydroxyapatitových částic, které mají průměrný průměr 80 μιη (Macro Prep®
Ceramic Hydroxyapatite, BIO-RAD Laboratories) za mírného ručního míchání, přičemž v míchání se pokračuje do dosažení homogenity.
Získané částice se analyzují s ohledem na rozpouštění almokalantu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8. Množství uvolněného almokalantu se stanoví UV spektro-metrií.
Po 30 minutách je množství rozpuštěného almokalantu 100 % (jako průměr, n = 2) nalezeného obsahu.
Příklad 4
Částice hydroxyapatitu obsahující 17,4 % almokalantu
Olejová/lepivá substance almokalant (0,35 g, při teplotě místnosti) se vlije na 1,7 g hydroxyapatitových částic, které mají průměrný průměr 80 jim (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite, BIO-RAD Laboratories) za mírného ručního míchání, přičemž v míchání se pokračuje do dosažení homogenity.
- 10♦<·· · 9· 9999 99 99
9 9 · · · 9*99
9 99« 9999 •·· 999 9999
999 99 9 99 99
Získané částice se analyzují s ohledem na rozpouštění almokalantu za použití přístroje č. 2 (lopatka) z United States Pharmacopoeia, který se provozuje při rychlosti otáček 100 za minutu. Použité rozpouštěcí prostředí, které má teplotu 37 °C, je fosfátový pufr s hodnotou pH 6,8. Množství uvolněného almokalantu se stanoví UV spektro-metrií.
Po 30 minutách je množství rozpuštěného almokalantu 80 % (jako průměr, n = 2) nalezeného obsahu.
Příklad 5
Částice získané v příkladu 1 se plní do tuhých želatinových kapslí velikost 3. Každá kapsle se naplní 190 mg felodipin/hydroxyapatitových částic.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek na dodávku suchého, tuhého léčiva obsahující:(i) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou substanci a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substanci nebo (ii) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou farmaceuticky aktivní substanci, vyznačující se tím, že přípravek je ve formě množství porézních anorganických částic složených z keramického hydroxyapatitu, které mají průměr od 5 do 150 μιη, přičemž uvedený přípravek má charakteristiky rychlého uvolňování a obsahuje od 15 % hmotnostních do 40 % hmotnostních složky (i) nebo (ii).
- 2.. Systém na dodávku léčiva podle nároku 2, vyznačující se tím, že keramický hydroxyapatit má průměr 20 až 80 μτη.
- 3. Systém na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substance má molekulovou hmotnost menší než 1000 daltonů.
- 4. Systém na dodávku léčiva podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je peptidové léčivo inhibující thrombin.
- 5. Systém na dodávku léčiva podle některého z před- • 4 4*4 4 « 4 • · 4 « • 4 4 4 4 • 4 · 444 44 chozích nároků, vyznačující setím, že farmaceuticky aktivní substancí je melagatran.
- 6. Systém na dodávku léčiva podle nároků 1 až 3, v yznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je felodipin.
- 7. Systém na dodávku léčiva podle nároků 1 až 3, v yznačující se tím, že farmaceuticky aktivní substancí je almokalant.
- 8. Způsob přípravy přípravku na dodávku suchého, tuhého léčiva obsahujícího:(i) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou substanci a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substanci nebo (ii) alespoň 1 mastnou, olejovou nebo lepivou farmaceuticky aktivní substanci, vyznačující se tím, že se míchá od 15 % hmotnostních do 40 % hmotnostních složky (i) nebo (ii) a množství porézních anorganických částic složených z keramického hydroxyapatitu, které mají průměr od 5 do 150 pm.
- 9. Použití množství porézních anorganických částic složených z keramického hydroxyapatitu, které mají průměr od 5 do 150 pm, kteréžto částice obsahují od 15 % hmotnostních do 40 % hmotnostních složky (i) alespoň 1 mastná, olejová nebo lepivá substance a alespoň 1 farmaceuticky aktivní substance nebo- 13 ♦ ftft · • ftft· ♦ · · • ftft • * « ·· ftft * ♦ « * • » ft ft • ftft ft • · · · ft* ftft (ii) alespoň 1 mastná, olejová nebo lepivá farmaceuticky aktivní substance, při přípravě přípravku na dodávku suchého, tuhého léčiva, který má charakteristiky rychlého uvolňování.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20001946A CZ20001946A3 (cs) | 1998-11-19 | 1998-11-19 | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20001946A CZ20001946A3 (cs) | 1998-11-19 | 1998-11-19 | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20001946A3 true CZ20001946A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20001946A CZ20001946A3 (cs) | 1998-11-19 | 1998-11-19 | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20001946A3 (cs) |
-
1998
- 1998-11-19 CZ CZ20001946A patent/CZ20001946A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU782282B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method | |
EP0080341B1 (en) | Pharmaceutical multiple-units formulation | |
EP1032370B1 (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
RU2216316C2 (ru) | Гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей для жирных, маслянистых или клейких лекарственных веществ | |
KR101150235B1 (ko) | 페노피브레이트를 함유하는 약학 조성물 및 이들의 제조 방법 | |
Sun et al. | A microcrystalline cellulose based drug-composite formulation strategy for developing low dose drug tablets | |
JP5276448B2 (ja) | 昇華可能な持続放出デリバリーシステム及びその製造方法 | |
CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí | |
CN1781479B (zh) | 一种马蔺子素分散体系及其制备方法 | |
KR100380841B1 (ko) | 데소게스트렐(desogestrel)을함유하는정제또는캡슐 | |
MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
Anusha et al. | Formulation and Evaluation of Immediate-Release Tablets of EdoxabanTosylate | |
CN115212173B (zh) | 一种盐酸氨溴索球形缓释微粒、制备方法及用途 | |
CN108785273B (zh) | 一种恩替卡韦胶囊药物组合物及其制备方法 | |
CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance | |
MXPA00005112A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
Woskowicz et al. | Polyoxyethylenated methyl esters of rape oil fatty acids as non-ionic surfactants in a model drug form with albendazole |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |