TW570813B - Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances - Google Patents

Description

570813 五、發明說明（l) 發明範圍 本發明係關於一種含相當大量的脂狀、油狀或黏稠狀 (脂狀/油狀/黏稠狀）物質及醫藥活性物質或相當大量的脂 狀、油狀或黏稠狀醫藥活性物質之口服的聚合物基質丸粒 固體的醫藥劑量形式，及此新的劑量形式進一步的特徵為 可快速的釋放。 發明背景。 在許多theireapeutic領域中，已對併入吸收促進劑（例 如用於增加肝磷脂或肝磷脂碎片或如在藥劑的w〇95/〇〇152 中所描述之衍生物之吸收的甘油酯）、溶解試劑（如揭示在 AB Hassle的EP 0249587中用作felodipine的聚乙氧基化 之氫化投擲油）、懸浮試劑（例如大豆油或揭示在San〇f丨 美國專利5, 597, 582中由椰子油分餾的丨，？，々-苯并三azine 氧化物）或其類似物進入醫藥傳遞的劑量形式有所需求。 在許多實例巾，上述物質為脂狀、黏祠狀或油狀產物。 ;量=”；入醫藥劑量形式已長久熟知有工藝上的問 通。問碭之一為如何獲得可容易處理及 中使用之醫藥可接受的乾燥物質。 表％7驟 =問題較早的處理方法包括填充此脂狀、油狀 p! 5 ",J^^us5 589 455 ^h- ^ 用生之、，由狀田成以八揭不出填入含環sp〇r in及改善生物可 用性之油狀成分的軟凝膠膠囊濃縮物。 許多研究者已在多年期 位)為劑量形式的優點= 關於它們在活體内的行為，即特

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五、發明說明（2) 別關於它們的空胃特性，參見B〇gent〇ft等人】 Pharmacol. 1 978，14，35卜5。例如Edg訂等人 用大數量的丸粒與單一個單位比較所獲 才=利 Π”：養管道而累積的劑量風險亦可考慮 ，見McMahon F· G·等人在Lancet， 1982 11 日 · 1059-61 。 ’月 使用錯合物共凝聚作用微裝膠囊法為一種 述發現處理此問題的方法。此方法已由Jiz〇m〇t〇 ^ 藥研究，第10冊，第8卷，m5-22中描述。此含由二1 = 對電佴的聚合物成分形成未帶電荷的錯合物環繞塗佈物層 之形成的方法乃經常與工藝的問題相關，例如關於規模二 放大、移除剩餘的試劑如硬化劑（例如戊二醛）及溶劑（例 t f丙醇）。此方法由於許多及複雜的製程步驟所以亦為 昂貴的，、其它所需的事情有對pH-調整之需求、加入防黏 劑之需求、粒子分離步驟之需求及溶劑移除之需求及 溶劑處理的環境考量等等。 當口服的活性醫藥與吸收促進劑一起時，較早已有提出 建議=油狀促進劑或溶解在油中的促進劑，一起與醫藥填 充在权冷是膠（gelatin)膠囊中，如由Adusumilli等人在 US5, 5 9 5, 758 中。 f 八# 另更3〇£丨3_1:丨(：^16(1方法已提出，可由設計出具有已控 制可同時發生釋放的，gp持續不變的釋放，劑量形式配方 至二種成分在正確的時^，即大致同時地，到達吸收場址

570813 五、發明說明（3) 的 acertain。例如參見 Rubinstein 等人在 w〇 95/34294 (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P· C )其中易受 侵蝕的氫化膠（hydrogel )可提供作為持續口服的傳遞系 統，以在延長的時間間隔期間，在相同時間内釋放小部分 的醫藥及促進劑。 發明說明 現在已發現用於口服的醫藥傳遞系統，可為脂狀、油狀 或黏稠狀（此後稱為g/0/S)物質及醫藥活性物質或自身為 g/0/s的醫藥活性物質固體乾燥形式，其特徵為具有含相 當大量的g/0/s物質之多數固體聚合物的基質丸粒及具有 快速釋放的特徵可克服與先前系統相關的缺點及（當可應 用時）可使同時服用二種成分變得容易。 因此，本發明提供一種新的劑量形式原理以併入以0/3 物質及/或含醫藥活性物質，進入小至容易處理的適當尺 寸之粒子。本發明亦使可製得多單位劑量系統。 本發明乃針對快速釋放的方法，其將保証醫藥及吸收促 進劑/溶解促進劑可同時地傳送至想要的場址及以儘可能 ’以達到提供高驅動力的較佳濃度梯度及促進醫 =:::能十生。此可藉由使用容易溶解之聚乙二醇聚合 =固體來達成，其將在胃腸系統中在想要的地點快速地溶 在產生的粒 其亦為本發明 度。 子中具有相當多的脂狀、油狀或黏铜狀物質 的特徵之一，以保証在活體内局部的高濃

D:\1234\55368.ptd 570813 五、發明說明（4) ^ f t將此使用的聚合物從固體狀態轉換至液體，可於此 ^ 懸汙醫，藥及促進劑。在此程序之後，乃分離出合適 #12 懸》予劑之液份及轉換回固體狀態。此乃完成全 1^伤以保証轉換全部的物質至固體狀態。若需要，此 :1 匕劑可藉由加入表面活性劑來穩4。 乃二速釋放時’以聚合物之硬化劑處理的全部化學品 乃在本發明範圍之外。 于口口 的已克服通常與合併在它們之中具有g/0/s物質 的粒子相關之缺點。 貝 收H =油狀物質可為但非為限制’醫藥活性試劑、吸 收促進劑或溶解劑。 …及 發明之詳細說明

相月用於口服之醫藥固體的聚合物基質丸粒包含 Ϊ二1力上"广醫藥活性物質或醫藥活性物質[為g/W t it ；；τ^ ^ t ^30 .v r 1' .1 、迷釋放特徵，當它們在活體溶解測試 7〇%w/w)的醫藥活性物釋=ς於6〇场（較佳地 t ^g/〇/s ^ f ，1± ^ 丸粒。利用U S Ρ 2號設：(r :二此计舁乃基於無水的 g/〇/s物質的溶解速率。此見容+棒)，1〇〇rpm下操作測定 整個藥劑以測試在介質中釋^技藝有所需求，其能用於 相分佈。 幻1質中釋放的Vo/s物質之非延遲的同

570813 五、發明說明（5) 揭示在每個實施例中的介質為適當的顯示在實施例中之 特定的g/〇/S物質。 利用USP2號設備（攪拌棒）在100rpm下操作測定此醫藥活 性物質的溶解速率。此溶解介質具有溫度3 7 ± 〇 · 5。〇。再 者’已對溶解介質之量及技藝有所需求，其能用於整個藥 劑以測試在介質中釋放的g/ 〇 / s物質之非延遲的同相分 佈。（滲透條件）。 揭示在每個實施例中的介質為適當的顯示在實施例中之 特定的醫藥活性物質。 、 應該注意的是視要測試的物質特性而定可選擇不同的溶 ，介質用於一種及相同配方，即若已有一 g/0/s物質及醫 藥活性物質存在配方中，視其這些中要測試的一種而定。 具有想要的處理特徵，此固體聚合物丸粒，即本發明之 粒子，小至適當的尺寸，也就是說具有平均粒徑從〇 · 1毫 米至10毫米，較佳地從〇· 25至3毫米。此丸粒形狀非限制 為球形，此丸粒亦可為不規則的形狀。 本發明之相當大量的脂狀、油狀及/或黏稠狀物質可考 慮從 15%w/w 上至 70%w/w，較佳地為 3〇%w/ws7〇%w/w， 地為40%w/w 至 70%w/w。 醫藥傳遞系統的剩餘物包括活性醫藥（當此脂狀/油狀物 質不在醫樂自身内）、聚合物基質形成劑及若需要的話表 面活性劑、水及醫藥可接受的似賦形劑例如pH-緩衝劑、 抗氧化劑、色素或其類似物。 在本發明中需考慮到使用分子量低於1000道耳吞的醫藥

D:\1234\55368.ptd 第9頁 570813 五、發明說明（6) 及可抵抗上至最大6 〇〜7 〇艺的短加熱週期而可實施，但非 =制為凝血酶抑制胜太藥及二氫吡啶化合物。特別的醫藥 貝施例有me 1 agat ran、i nog at ran、alendronate、 felodipine ’ nifedipine及almokalant 。 >作用在本發明之聚合物質為固體的水溶性聚乙烯二羥基 醇，其平均分子量從4〇〇〇(pEG 4 0 0 0 )上至1 00 0 0 0 (p〇1y〇x N -10)，較佳地從6000上至20000。 作為單獨基質形成劑之聚合物質有聚乙二醇聚合物，設計 具有分子量範圍從4〇〇〇上至200 0 0，包含起始及最後值。 非唯一的實施例族群有PEG4〇〇〇、PEG6〇〇〇 &Carb〇wax 20M。 >若考慮到要維持想要的快速釋放特徵，亦可使用聚乙二 醇聚合物與不同分子量為基質形成劑的混合物。在此實例 中’本發明可為設計具有分子量範圍從4〇〇〇上至丨〇〇〇〇〇， 包含起始及最後值的聚合物。 要修改此基質配方的機械特性或/及釋放特徵，可適當 的在固體的混合物中包含甚至一些液體的聚乙二醇，提供 此比例使得產生的基質丸粒變成固體。在此實例中，本發 明可為設計具有分子量範圍從4〇〇上至1〇〇〇〇〇，包含起始 及最後值的聚合物。非唯一的實施例族群有pEG4〇〇及 polyox WSR N-1〇 〇 表面活性劑的實施例有，但非為限制，聚氧乙烯基化的 山梨聚糖酯（例如Tweens)、山梨聚糖酯（例如Spans)、聚 氧乙烯醋（Myrjs，一些Arlat〇nes)、聚氧乙烯基化的氫化

570813 五、發明說明（7) 投擲（castor)油（Cremophors)、月桂基硫酸納。 基質丸粒之製備 首先’完成此聚合物從固體狀態至液體之變換 由單獨的熱處理達成（例如聚乙二醇）或藉由加入 化合物再熱處理。有時可加入有益的表面活性劑 可選自任何醫藥可接受的表面活性劑中只要選擇 合物不影響需要的溶解特性。加入及乳化此油狀 此醫藥（若不為油狀成分）可加入油狀物或熔化的 其結合同時為可溶解分散。在攪拌之後，合適的 乳化劑之液份可利用數種技巧製造諸如滴入法、 利用具旋轉板或噴嘴的離心力技術。（G〇〇dwin j

Sommerville G. R., Chem. Technol. 74; vol 623-626 頁）。 ’ · 利用選擇操作設備及使用的製程變量，可控制 滴大小（液份大小），及因此後來獲得的尺寸凍社 要及可應用時乾燥）粒子。 ° 此3物乳化劑/懸浮劑液份/小滴從液體狀態 Λ t:利用凍結來達纟，及可在非溶劑流體介 成，即在非溶劑氣體或液體中。此凍結亦可在 生。 ’若必要及可應用時可完成乾燥。 可用為流體化的介質氣體包括：空氣、 性氣體。若快速凍結效應為想要 冷卻至液體，例如液體氮。 貝Η吏用的乳 ’其可藉 熔點低的 ，而它們 的量及化 化合物。 聚合物或 懸浮劑/ 喷灑法、 ,Τ·， 4(10); 所獲得的 (及當想 變換至固 質中達 末床上發 或其它惰 體可用來

D:\1234\55368.ptd 570813 發明說明（8) 可使用的液體視它們的溶解度特性而定，通常的需求為 其應該不溶解聚合物或在此具體實施例中包含之任何相當 大量的化合物。可提供液體烷烴為不常工作的實施例。對 於本發明每個新的具體實施例必需心地選擇要使用的液 體0 可使用滴入法作為粉末床的粉末，那些不溶解在乳化劑 /懸浮劑中因此滴下或其中之乳化劑/懸浮劑不吸收及不影 響此形成的粒子之釋放速率特徵。提供的實施例有榖物澱 粉、馬鈴薯澱粉、鋁矽酸鈉、滑石、交聯的聚乙烯基比咯 烷酮、磷酸鈣、澱粉二羥基醇鈉。 作用的實施例 實施例1 聚乙二醇6000 之丸粒包含fei〇dipine &Cremophor® RH40。以乾燥為基準，此Crem〇ph〇r(g) RH4〇成分為 51%w/w 〇

Felodipine 0·32 克

Cremophor® RH40 4·43 克 聚乙二醇6000 約4.0克 此聚乙二醇在溫度5 〇 - 6 0 °C之間溶化在燒杯中。 在分離的燒杯中，加熱此乳脂狀、黏稠狀物質 Cremopho# RH40以達成液化。在燒杯中加入塗佈鐵弗龍 的磁授拌子。然後放置在有加熱及攪拌控制的板子上。在 溫和的擾動期間41〇心41^乃溶解在液化的(：1^111〇{)11〇]^ 中。

D:\1234\55368. ptd 第12頁 570813 五、發明說明（9) 此熔化的聚乙二醇乃倒入含Cremoph〇r® RH40及 felodi pine的燒杯中。在攪動之後，此形成的熔融混合物 乃滴在榖物澱粉粉末床上，而停留凍結直到硬化。 含;東結丸粒的粉末床乃傳送至〇 · 7毫米篩及將穀物澱粉 與丸粒分離。 收集的丸粒使用USP溶解2號設備（攪拌棒）在1 OOrpm下操 作分析溶解的felodipine。此使用的溶解介質，具有溫度 3 7 °C，為含0· 4百分比的十六烷基三甲基銨溴之pH6. 5的磷 酸鹽緩衝劑。釋放的f e 1 od i p i ne量利用uV-光譜議測定。 在30分鐘之後，溶解的fei〇ciipine量為此發現的成分之 95%(平均，n = 3)。此粒子在溶解期間可視覺地觀察同時在 20分鐘之後此粒子完全溶解（顯示出Crem〇ph〇r® RH4〇完全 溶解）。 實施例2 聚乙二醇6 0 0 0及聚乙二醇40 0丸粒含。1〇(1丨1)11^及 Cremophor® RH40。以乾燥為基準，Crem〇ph〇r(g) RH4〇 成分 為41%w/w 〇 32 克 4· 43 克 5 · 8克 〇·2克 〇. 1克 之間在燒杯中熔化同時加

Felodipine Cremophor® RH4 0 聚乙二醇6 0 0 0 聚乙二醇400 Po1yox N -1 0 聚乙二醇6000在溫度50-60 °C 入聚乙二醇400。

D:\1234\55368.ptd 第13頁 570813 五、發明說明（ίο) 在分離的燒杯中加熱此乳脂狀、黏稠狀物質Crem〇ph〇r® RH4 0以達成液化。在燒杯中加入塗佈鐵弗龍的磁攪拌子。 然後放置在有加熱及攪拌控制的板子上。在溫和的攪動期 間felodipine乃溶解在液化的Crem〇ph〇r®中。 此溶化的聚乙二醇乃倒入含Crem〇ph〇I^ RH4()及 felodi pine的燒杯中。在攪動之後，此形成的熔融混合物 乃滴在榖物澱粉粉末床上，而停留凍結直到硬化。 含；東結丸粒的粉末床乃傳送至〇 · 7毫米篩及將穀物澱粉 與丸粒分離。 實施例3 聚乙二醇6 0 00丸粒含melagatran及Akoline® MCM。以乾 燥為基準，Akol ine® MCM成分為43%w/w。

Melagatran 0·26 克 聚乙二醇6000 50克

Tween 20 〇6 克

Akoline® MCM 4·4 克 於塗佈鐵弗龍的磁授拌子在有加熱及攪拌控制的板子上 授拌期間’組成分溶融在一起。 在溶融之後，大部分滴在穀物澱粉粉末床上，及停留以 束結。 在約3 0分鐘後，含凍結丸粒的粉末床傳送至〇 · 5毫米篩 同時將穀物澱粉與丸粒分離。 收集的丸粒利用USP溶解2號設備（攪拌棒）在1 〇〇rpm下操 作分析溶解的Akoline® MCM及melagatran。此使用的溶解

D:\1234\55368.ptd 第14頁 570813 五、發明說明（ll) 介質，具有溫度37 °c，為加入2毫Μ卵磷脂及5毫Μ牛磺膽酸 鹽的ρ Η 6 · 8之礙酸鹽緩衝劑，以造成樣品的均相吸收。此 樣品組成分利用液相層析法分離。釋放的Ak〇l丨ne®量利用 光政射偵測器測定及釋放的m e 1 a g a t r a n量利用U V —光譜儀 測定。 ' 在30分鐘之後，Akolin#的溶解量為發現的成分將71% (平均’n = 2)。在30分鐘之後，meiagatran溶解的量為發 現的成分之97°/〇(平均，n = 2)。 ' 實施例4 聚乙二醇6〇〇〇丸粒，以乾燥為基準含alm〇kalant 48%w/w 〇

Almokalant 4·63 克 聚乙二醇6000 4.91克 聚乙二醇在溫度5 〇 - 6 0 °C之間在燒杯中溶化。此溶化的 聚乙二醇注入含almokalant的燒杯。在攪動之後，此形成 的熔融混合物滴在榖物澱粉粉末床上，及停留以束結直到 硬化。 含/東結丸粒之粉末床乃傳送至1 · 〇毫米篩同時將穀物殿 粉與丸粒分離。 收集的丸粒利用USP溶解2號設備（攪拌棒）在100rpm下操 作分析溶解的almokalant。此使用的溶解介質，具有溫度 37°C，為ΡΗ6·8之磷酸鹽緩衝劑。此釋放的“，“丨⑽七量 利用U V -光譜儀測定。 在30分知之後’此溶解的almokalant量為發現的成分之

570813 五、發明說明（12) 74%(平均，n = 2)。 實施例5 在實施例1中獲得的丸粒乃充入尺寸3的硬凝膠膠囊。每 個膠囊乃充入0. 15克的丸粒。此符合5毫克的felodipine 之膠囊成分。 m 第16頁 D:\1234\55368. ptd

Claims (1)

1. 570813. 〜九索號87117778

   修正 ι· 一種乾燥的固體醫藥傳遞組成物，其包含： (i )至少一種脂狀、油狀或黏稠狀物質及至少一種醫 藥活性物質，或 (i i )至少一種脂狀、油狀或黏稠狀醫藥活性物質， 其特徵為此組成物王取多丸粒之形式，此等丸粒包含 由聚乙二醇或聚乙^一醇之混合物所組成之聚合物基 質，於環境溫度下為固體，該組成物具有快速釋放的 特徵，及包含15wt°/。至70wt%的成份（i)或（ii);其中 醫藥活性物質具有分子量少於1〇〇〇道耳吞且為美拉加 傳（melagatran)、伊諾加傳（in〇gatran)、阿連卓酸 !旨（alendronate)、費洛第平（fel〇di pine)、尼費第 平（nifedipine)或阿莫卡蘭（alm〇kalant);及其中聚 乙二醇或聚乙二醇之混合物具有分子量從4 〇 〇至 1 0 0 0 0 0 ’其條件為最後含有聚合物基質之丸粒在環境 溫度下變成固體。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中聚 合物基質由具有分子量從4〇〇〇至2〇〇〇〇的聚乙二醇組成。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中聚 合物基吳由具有分子量從至1000QQ的聚乙二醇混合物 組成。 4 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中聚 合物基質由具有分子量從4 〇 〇至1 〇⑽〇 〇的聚乙二醇混合物❶ 組成，其條件為其比例係致使所形成之基質丸粒在環境溫 度下變成固體。

   O:\55\55368-920129.ptc 第18頁 570813 案號87117778 匀工^丨月 曰 修正 六、申請專利範圍 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中聚 合物基質丸粒具有粒子大小為0 . 1 - 1 0毫米。 6. 根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中聚 合物基質丸粒具有粒子大小為0 . 2 5 - 3毫米。 7. 根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中脂 狀、油狀及/或黏稠狀物質之含量係在40%w/w至70%w/w之 範圍内。 8. 根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中醫 藥活性物質為美拉加傳（m e 1 a g a t r a η )。 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥傳遞組成物，其中醫 藥活性物質為費洛第平（f e 1 〇 d i p i n e )。 I 0 . —種製備根據申請專利範圍第1項之組成物之方法， 其特徵在於將根據申請專利範圍第1項所界定之聚乙二醇 或聚乙二醇之混合物製成液態；加入根據申請專利範圍第 1項所界定之脂狀/油狀/黏稠狀物質及視需要之醫藥上活 性物質；自所得之混合物製成乳液或懸浮液；所得乳液或 懸浮液之液滴或小滴轉變成固體狀態之多個丸粒。 II . 一種含聚合物基質之多個丸粒，該聚合物基質係由 在環境溫度下為固體之聚乙二醇或聚乙二醇之混合物所組 成，該丸粒含有15wt%至70wt% —種下列成份： (i )至少一種脂狀、油狀或黏稍狀物質及至少一種醫 藥活性物質，或 (i i )至少一種脂狀、油狀或黏稠狀醫藥活性物質， 其中醫藥活性物質具有分子量少於1 0 0 0道耳吞，且為

   O:\55\55368-920129.ptc 第19頁 570813 案號 87117778 丨月 曰 修正 六、申請專利範圍 美拉力口傳（melagatran)、伊諾力口傳（inogatran)、P可 連卓酸酯（alendronate)、費洛第平（felodipine)、 尼費第平（nifedipine)或阿莫卡蘭（almokalant);及 其中聚乙二醇或聚乙二醇之混合物具有分子量從4 0 0 至1 0 0 0 0 0，其條件為最後的基質丸粒在環境溫度下變 成固體；係用於製備具有快速釋放特性之乾燥固體醫 藥傳遞組成物。

   O:\55\55368-920129.ptc 第20頁