SK6592000A3

SK6592000A3 - Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances

Info

Publication number: SK6592000A3
Application number: SK659-2000A
Authority: SK
Inventors: Christer Karlsson; Per Johan Lundberg; Adam Rosinski; Malin Soderbom
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-11-28
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2001-01-18
Also published as: SE9704401D0; BR9814756A; EP1032371B1; AU746324B2; US20030175352A1; ZA9810465B; PL340926A1; NO20002720L; US6555138B1; HUP0004405A2; NO20002720D0; CN1280493A; RU2216316C2; DE69828527D1; CA2311930A1; TW570813B; DE69828527T2; HUP0004405A3; KR20010032558A; WO1999027913A1

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutickej liekovej formy pozostávajúcej z tuhých granúl polymérnej matrice na orálne podávanie obsahujúcich značné množstvá mazľavých, olejových alebo lepkavých (mazľavých/olejovitých/lepkavých) látok a farmaceutický účinnú látku, alebo značné množstvá mazľavých, olejovitých alebo lepkavých farmaceutický účinných látok, a kde sa nová lieková forma ďalej vyznačuje charakteristikami rýchleho uvoľňovania.

Doterajší stav techniky

V mnohých oblastiach sa objavila potreba zahrnutia podporných prostriedkov absorpcie (napr. esterov glycerolu pre zvýšenú absorpciu heparínu alebo heparínových fragmentov alebo derivátov, ako je opísané vo WO 95/00152 pre firmu Pharmacia), solubilizačných prostriedkov (napríklad polyetoxylovaných hydrogenovaných ricínových olejov pre felodípín, ako je uvedené v EP 0249587 pre AB Hässle), suspenzných prostriedkov (napr. sójový olej alebo frakcionovaný kokosový olej pre 1,2,4-benzotriazínoxid, ako je uvedené v patente USA č. 5,597,582 pre Sanofi), alebo podobne, do liekových foriem pre dodávanie liekov.

V mnohých prípadoch sú vyššie uvedenými látkami mazľavé, lepkavé alebo olejovité produkty. Je dávno známe, že zabudovanie veľkých množstiev takých látok do farmaceutických liekových foriem spôsobuje technické problémy. Jeden z problémov bol získať farmaceutický prijateľné suché materiály, s ktorými sa ľahko manipuluje a ktoré sa ľahko používajú samy csebe alebo v neskorších krokoch spracovania.

Medzi staršie spôsoby obchádzania tohto problému patrilo plnenie mazľavých, olejovitých alebo lepkavých látok ako takých do mäkkých želatínových kapsúl, ako je napríklad opísané v US 5 589 455 (Han Mi Pharm), kde sa uvádza koncentrát pre plnenie mäkkej želatínovej kapsuly obsahujúci cyklosporín a olejový komponent na zlepšenie biologickej dostupnosti.

Mnohí výskumníci počas rokov opisovali výhodu využívania malých granúl (viacero jednotiek) ako liekovej formy vzhľadom na ich správanie in vivo, t.j. najmä vzhľadom na ich vlastnosti vyprázdňovania v žalúdku; pozrite napríklad Bogentoft a kol., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5. Aj napr. Edgar a kol. opisuje výhody získané pri použití väčšieho množstva granúl v porovnaní s jednou jednotkou; pozrite Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984, 5, 251-60. Riziko miestneho podráždenia a akumulácie niekoľkých dávok v dôsledku konstrikcie v zažívacom trakte sa tiež považuje za znížené; pozrite McMahon F. G. a kol. v The Lancet,1982, Nov. 13, 1059-61.

Použitie komplexnej koacervačnej mikroenkapsulácie je jedným zo spôsobov, ako sa problému vyhnúť v súlade s vyššie uvedenými zisteniami. Túto metódu opísal Jizomoto a kol. v Pharmaceutical Research zv. 10, č. 8, 1115-22. Spôsob obsahujúci vytváranie vonkajšej obalovej vrstvy pozostávajúcej z dvoch opačne nabitých polymérov tvoriacich nenabitý komplex je často spojený s technickými problémami, napr. vzhľadom na prechod na vyššie množstvá, odstraňovanie zvyškových činidiel ako napríklad tvrdidiel (napr. glutarladehyd) a rozpúšťadiel (napr. izopropanol). Táto metóda môže tiež byť drahá vzhľadom na mnohé a komplikované procesné kroky medzi iným vyžadovanými potrebou úpravy pH, potrebou pridávať antiadherenty, potrebou kroku oddeľovania častíc a potrebou odstraňovania rozpúšťadla a environmentálnych ohľadov vzhľadom na manipuláciu s rozpúšťadlom atď.

Pri podávaní účinného liečiva spolu s prostriedkami podporujúcimi absorpciu bolo skôr navrhnuté plniť olejovitý podporný prostriedok, alebo podporný prostriedok rozpustený v oleji, spolu s liečivom v mäkkých želatínových kapsulách, napr. Adusumilli a kol. v US 5,595,758.

Ďalší sofistikovanejší spôsob predstavuje konštrukciu liekových foriem so synchronizovaným kontrolovaným uvoľňovaním, t.j. trvalým uvoľňovaním, aby sa zabezpečilo, že dve zložky sa dostanú na miesto absorpcie v správnom čase, t.j. približne súčasne. Pozrite napríklad Rubinstein a kol. vo WO 95134294 (Hamilton, Brook, Smith & Reynolds, P. C.), kde sa používa erodovateľný hydrogél, ktorý má slúžiť ako orálny systém s trvalým uvoľňovaním uvoľňujúci súčasne malé dávky liečiva a podporného prostriedku v priebehu dlhšieho časového intervalu.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že systém dodávky liečiv na orálne podávanie v tuhej suchej forme pre mazľavé, olejovité alebo lepkavé (ďalej m/o/l) látky a farmaceutický účinné látky alebo farmaceutický účinné látky, ktoré sú samy osebe m/o/l, vyznačujúci sa množstvom tuhých polymérnych matricových granúl obsahujúcich značné množstvá m/o/l látok a majúci charakteristiky rýchleho uvoľňovania môže prekonať nedostatky spojené s predchádzajúcimi systémami a (keď sa to hodí) uľahčuje súčasné podávanie dvoch zložiek.

Predložený vynález teda poskytuje nový základ liekovej formy na zabudovanie m/o/l látok a/alebo zahŕňajúci farmaceutický účinné látky do častíc malej až strednej veľkosti, s ktorými sa ľahko manipuluje. Vynález tiež umožňuje výrobu liekových foriem s viacerými jednotkami.

Predložený vynález je smerovaný na prístup rýchleho uvoľňovania, ktorý zabezpečí, že liečivo a prostriedok podporujúci absorpciu/rozpustnosť sa dodáva na požadované miesto súčasne a v najvyššej možnej koncentrácii, a na dosiahnutie lepšieho koncentračného gradientu dávajúceho vysokú hnaciu silu a posilňujúceho možnosti absorpcie liečiva. Toto sa dosahuje použitím tuhých, ľahko rozpustných polymérov polyetylénglykolu, ktoré sa rýchlo rozpustia v gastrointestinálnom systéme na požadovanom mieste. Jednou z charakteristík vynálezu je tiež značný obsah mazľavých, olejovitých alebo lepkavých látok v získaných časticiach na zabezpečenie lokálne vysokých koncentrácií in vivo.

Transformáciou použitého polyméru z tuhého stavu na kvapalný je v ňom možné emulgovať alebo suspendovať liečivo a podporné látky. Po tomto postupe sa vhodný alikvót emulzie/suspenzie oddelí a prevedie späť do tuhého stavu. Toto sa uskutoční so všetkými alikvótmi, čím sa zabezpečí prevod všetkého materiálu do tuhého stavu. V prípade potreby možno emulzie stabilizovať pridaním povrchovo aktívnych látok.

Keďže sa vyžaduje rýchle uvoľňovanie, všetko chemické spracovanie tvrdidlami polymérov je mimo rozsahu tohto vynálezu.

Teraz sa zistilo, že nevýhody obyčajne spojené s časticami so zabudovanými m/o/l látkami boli prekonané.

Zabudované olejovité látky môžu byť medzi inými farmaceutický účinné látky, látky podporujúce absorpciu alebo rozpustnosť.

Podrobný opis vynálezu

Farmaceutické tuhé polymérové matricové granule na orálne podávanie obsahujúce značné množstvá m/o/l farmaceutický účinných látok alebo farmaceutický účinných látok [m/o/l alebo nie] plus takých m/o/l látok, s vlastnosťami rýchleho uvoľňovania podľa vynálezu, sa v tejto patentovej prihláške považujú za majúce vlastnosti rýchleho uvoľňovania vtedy, keď pri in vitro teste rozpúšťania uvoľňujú najmenej 60 % hmotnostných (s výhodou 70 % hmotnostných) farmaceutický účinnej látky a m/o/l látky, alebo farmaceutický účinnej látky, keď farmaceutický účinnou látkou je m/o/l látka, v priebehu 30 minút alebo skôr. Výpočet je založený na bezvodých granulách. Pre m/o/l látky sa rýchlosť rozpúšťania určuje pomocou prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Rozpúšťacie médium má teplotu 37 ± 0,5 °C. Ďalej existuje požiadavka na množstvo a kvalitu rozpúšťacieho média, aby umožňovalo testovanie celej dávky na neretardovanú homogénnu distribúciu uvoľnenej m/o/l látky v rámci média.

Pre špecifické m/o/l látky uvedené ’v príkladoch je médium uvedené v každom príklade vhodné.

Pre farmaceutický účinné látky sa rýchlosť rozpúšťania určuje pomocou pristroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Rozpúšťacie médium má teplotu 37 ±

0,5 °C. Ďalej existuje požiadavka na množstvo a kvalitu rozpúšťacieho média, aby umožňovalo testovanie celej dávky na neretardovanú homogénnu distribúciu uvorneného liečiva v rámci média (tzv. sink conditions).

Pre špecifické farmaceutický účinné látky uvedené v príkladoch je médium uvedené v každom príklade vhodné.

Treba poznamenať, že pre jednu a tú istú formuláciu možno zvoliť rôzne rozpúšťacie médiá v závislosti od vlastností látok, ktoré sa majú testovať, teda ak je vo formulácii prítomná m/o/l látka a farmaceutický účinná látka, podľa toho, ktorá z nich sa má testovať.

Aby mali tuhé polymérne granule, teda častice podľa vynálezu, požadované manipulačné charakteristiky, majú malú až strednú veľkosť, teda majú priemerný priemer častice od 0,1 mm do 10 mm, s výhodou od 0,25 do 3 mm. Tvar granúl nie je obmedzený na guľovitú formu; granule môžu byť aj nepravidelného tvaru.

Značné množstvo mazľavých, olejovitých a/alebo lepkavých látok podľa vynálezu sa považuje za množstvo od 15% hmotnostných až do 70% hmotnostných, s výhodou 30 % hmotnostných až 70 % hmotnostných, s najväčšou výhodou 40 % hmotnostných až 70 % hmotnostných.

Zvyšok systému na dodávku liečiva obsahuje účinné liečivo (keď mazravá/olejovitá látka nie je liečivom samotná), materiál polymérnej matrice a v prípade potreby povrchovo aktívne látky, vodu a farmaceutický prijateľné vehikulá ako napríklad tlmivé roztoky, antioxidanty, pigmenty a podobne.

Liečivá s molekulovou hmotnosťou nižšou ako 1000 daltonov, ktoré vydržia kratšie obdobie zahrievania na maximum 60 až 70 °C, sa považujú za použiteľné v tomto vynáleze a medzi príklady na ne okrem iných patria trombín inhibujúce peptidové liečivá a dihydropyridínové zlúčeniny. Konkrétnymi príkladmi liečiv sú melagatran, inogatran, alendronát, felodipín, nifedipín a almokalant.

Polyméme látky použiteľné vo vynáleze sú tuhé, vo vode rozpustné polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou od 4000 (PEG 4000) až do 100000 (polyox N10), s výhodou od 6000 až do 20000.

Polyméme materiály fungujúce ako výlučne matricové materiály sú polyetylénglykolové polyméry s molekulovou hmotnosťou od 4000 do 20000 vrátane dolnej a hornej hraničnej hodnoty. Nevýlučnými príkladmi z tejto skupiny sú PEG 4000, PEG 6000 a Carbowax 20M.

Ak sa berie ohľad na udržanie požadovaných charakteristík rýchleho uvoľňovania, možno ako materiál matrice použiť aj zmesi polyetylénglykolových polymérov s rôznymi molekulovými hmotnosťami. V tomto prípade možno vynález uskutočniť s polymérmi s molekulovou hmotnosťou od 4000 do 100000 vrátane dolnej a hornej hraničnej hodnoty.

Aby sa upravili mechanické vlastnosti alebo/a upravili charakteristiky uvoľňovania formulácie matrice, mohlo by byť vhodné zahrnúť aj nejaké kvapalné polyetylénglykoly v zmesi s tuhými za predpokladu, že budú v takých pomeroch, že výsledné matricové granuly budú tuhé. V takých prípadoch možno vynález uskutočniť s polymérmi s molekulovou hmotnosťou od 400 do 100000 vrátane dolnej a hornej hraničnej hodnoty. Nevýlučnými príkladmi z tejto skupiny sú PEG 400 a Polyox WSR N-10.

Príkladmi povrchovo aktívnych látok sú okrem iných: polyoxyetylenované sorbitanové estery (napr. Tween), sorbitanové estery (napr. Span), polyoxyetylénové estery (Myrj, niektoré Arlatone,) polyoxyetylenované hydrogenované ricínové oleje (Cremophor), laurylsulfát sodný.

Príprava matricových granúl

Najprv sa uskutoční transformácia polyméru z tuhého stavu na kvapalný, čo možno dosiahnuť samotným tepelným pôsobením (napr. polyetylénglykol) alebo pridaním zlúčenín znižujúcich teplotu topenia a potom pôsobením tepla. Niekedy je prospešné pridanie povrchovo aktívnych látok a tie možno vybrať spomedzi akýchkoľvek farmaceutický prijateľných povrchovo aktívnych látok, pokiaľ výber množstva a zlúčeniny neovplyvní nepriaznivo požadované rozpúšťacie vlastnosti. Pridá a emulguje sa olejovitá zlúčenina. Liečivo (ak nie je olejovitou zložkou) možno pridať buď do olejovitej fázy alebo do fázy roztaveného polyméru alebo do ich kombinácie a možno ho rozpustiť alebo dispergovať. Po miešaní možno získať vhodné alikvóty suspenzií/emulzií niekoľkými technikami, medzi ktoré patrí kvapkanie, rozprašovanie, použitie techník odstredivej sily s rotujúcimi platničkami alebo hubicami. (Goodwin J. T., Sommerville G. R., Chem. Technol. 74; zv. 4 (10); s 623-626).

Voľbou použitých zariadení a procesných premenných sa bude kontrolovať získaná veľkosť kvapiek (veľkosť alikvótu) a tým aj veľkosť neskôr získaných stuhnutých (a v prípade potreby a vhodnosti vysušených) častíc.

Transformácia polymérnych emulzných/suspenzných alikvótov/kvapiek z kvapalného stavu do tuhého sa obyčajne uskutočňuje stuhnutím a to možno dosiahnuť v nerozpúšťadlovom fluidizačnom médiu, t.j. v nerozpúšťadlových plynoch alebo kvapalinách. Toto tuhnutie môže prebehnúť aj na vrstve prášku.

Po stuhnutí možno v prípade potreby a vhodnosti uskutočniť sušenie.

Medzi plyny použiteľné ako fluidné médium patrí vzduch, dusík, hélium alebo iné inertné plyny. Ak je potrebný efekt rýchleho tuhnutia, možno použiť skvapalnené plyny, napr. kvapalný dusík.

Použiteľné kvapaliny závisia od svojej rozpustnosti. Všeobecnou požiadavkou je, aby nerozpúšťali polymér ani žiadne značné množstvá zlúčenín zahrnutých v danom uskutočnení. Ako nie všeobecne platný príklad možno uviesť kvapalný parafínový olej. Dôvodom je, že kvapaliny na použitie treba starostlivo vybrať pre každé nové uskutočnenie vynálezu.

Ako prášky na kvapkanie na práškovú vrstvu možno použiť tie, ktoré sa nerozpúšťajú v emulzii/suspenzii kvapkanej na ne, alebo v ktorých sa emulzia/suspenzia neadsorbuje, a ktoré neovplyvňujú charakteristiky rýchlosti uvoľňovania vytvorených častíc. Príkladom je kukuričný škrob, zemiakový škrob, kremičitan sodno-hlinitý, talkum, zosietený polyvinylpyrolidón, fosforečnan vápenatý, škrobový glykolát sodný.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Granuly polyetylénglykolu 6000 obsahujúce felodipín a Cremophor® RH 40. Obsah Cremophor® RH 40 bol 51 % hmotnostných v suchom stave.

Felodipín 0,32 g

Cremophor® RH 40 4,43 g polyetylénglykol 6000 pribi. 4,0 g

Polyetylénglykol bol roztavený v kadičke pri teplote medzi 50 a 60 °C.

V osobitnej kadičke sa zahrievala krémovitá lepkavá látka Cremophor® RH 40 až do skvapalnenia. Do kadičky sa vložilo magnetické teflónové miešadlo. Kadička sa umiestnila na platničku so zahrievaním a ovládaním rýchlosti miešania. Felodipín sa rozpustil v skvapalnenom Cremophore® za mierneho miešania.

Roztavený polyetylénglykol sa nalial do kadičky obsahujúcej Cremophor® RH 40 a felodipín. Po miešaní sa vytvorená roztavená zmes nakvapkala na vrstvu práškového kukuričného škrobu a nechala sa stuhnúť.

Vrstva prášku so stuhnutými granulami sa preniesla do 0,7 mm sita a kukuričný škrob sa oddelil od granúl.

Oddelené granuly sa analyzovali na rozpúšťanie felodipínu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH 6,5 obsahujúci 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu. Množstvo uvoľneného felodipínu bolo určené UV spektrometriou.

Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného felodipínu 95 % (v priemere, n = 3) zisteného obsahu. Častice sa počas rozpúšťania pozorovali vizuálne a po minútach boli častice úplne rozpustené (čo ukazovalo, že Cremophor® RH 40 bol úplne rozpustený).

Príklad 2

Granuly polyetylénglykolu 6000 a polyetylénglykolu 400 obsahujúce felodipín a Cremophor® RH 40. Obsah Cremophor® RH 40 bol 41 % hmotnostných v suchom stave.

Felodipín 0,32 g

Cremophor® RH 40 4,43 g polyetylénglykol 6000 5,8 g polyetylénglykol 4000,2 g Polyox® N-100,1 g

Polyetylénglykol 6000 sa roztaví v kadičke pri teplote medzi 50 a 60 °C a pridá sa polyetylénglykol 400.

V osobitnej kadičke sa zahrieva krémovitá lepkavá látka Cremophor® RH 40 až do skvapalnenia. Do kadičky sa vloží magnetické teflónové miešadlo. Kadička sa umiestni na platničku so zahrievaním a ovládaním rýchlosti miešania. Felodipín sa rozpustí v skvapalnenom Cremophore® za mierneho miešania.

Roztavená zmes polyetylénglykolov sa naleje do kadičky obsahujúcej Cremophor® RH 40 a felodipín. Po miešaní sa vytvorená roztavená zmes nakvapká na vrstvu práškového kukuričného škrobu a nechá sa stuhnúť.

Vrstva prášku so stuhnutými granulami sa prenesie do 0,7 mm sita a kukuričný škrob sa oddelí od granúl.

Priklad 3

Granuly polyetylénglykolu 6000 obsahujúce melagatran a Akoline® MCM. Obsah Akoline® MCM bol 43 % hmotnostných v suchom stave.

Melagatran 0,26 g polyetylénglykol 6000 5,0 g

Tween® 20 0,6 g Akoline® MCM 4,4 g

Zložky sa stavili počas miešania magnetickým teflónovým miešadlom na platničke so zahrievaním a ovládaním rýchlosti miešania.

Po stavení sa masa nakvapkala na vrstvu práškového kukuričného škrobu a nechala sa stuhnúť.

Po približne 30 minútach sa vrstva prášku so stuhnutými granulami preniesla do 0,5 mm sita a kukuričný škrob sa oddelil od granúl.

Oddelené granuly sa analyzovali na rozpúšťanie Akoline® MCM a melagatranu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH

6,8 s prídavkom 2 mM lecitínu a 5 mM taurocholátu, aby bola absorpcia vzorky homogénna. Zložky vzorky sa oddelili kvapalinovou chromatografiou. Množstvo uvoľneného Akoline® sa určilo pomocou svetelno-rozptylového detektora a množstvo uvoľneného melagatranu sa určilo UV spektrometriou.

Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného Akoline® 71 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu. Množstvo rozpusteného melagatranu po 30 minútach bolo 97 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.

Príklad 4

Granuly polyetylénglykolu 6000 obsahujúce almokalant 48% hmotnostných v suchom stave.

Almokalant 4,63 g polyetylénglykol 6000 4,91 g

Polyetylénglykol bol roztavený v kadičke pri teplote medzi 50 a 60 °C.

Roztavený polyetylénglykol sa nalial do kadičky obsahujúcej almokalant. Po miešaní sa vytvorená roztavená zmes nakvapkala na vrstvu práškového kukuričného škrobu a nechala sa stuhnúť.

Vrstva prášku so stuhnutými granulami sa preniesla do 1,0 mm sita a kukuričný škrob sa oddelil od granúl.

Oddelené granuly sa analyzovali na rozpúšťanie almokalantu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH 6,8. Množstvo uvoľneného almokalantu bolo určené UV spektrometriou.

Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného almokalantu 74 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.

Príklad 5

Granuly získané v príklade 1 sa naplnili do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 3. Každá kapsula bola naplnená 0,15 g granúl. Toto zodpovedalo obsahu 5 mg felodipínu na jednu kapsulu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Suchá, tuhá kompozícia na dodávku liečiva, ktorá obsahuje:

(i) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú látku a aspoň jednu farmaceutický účinnú látku, alebo (ii) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú farmaceutický účinnú látku, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je vo forme množstva granúl obsahujúcich polymérovú matricu pozostávajúcu z polyetylénglykolu alebo zmesi polyetylénglykolov tuhú pri izbovej teplote, pričom uvedená kompozícia má charakteristiky rýchleho uvoľňovania a obsahuje od 15 do 70 % hmotnostných zložky (i) alebo (ii).
2. Kompozícia na dodávku liečiv podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérová matrica pozostáva z polyetylénglykolu s molekulovou hmotnosťou od 4000 do 20000.
3. Kompozícia na dodávku liečiv podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérová matrica pozostáva zo zmesi polyetylénglykolov s molekulovou hmotnosťou od 4000 do 100000.
4. Kompozícia na dodávku liečiv podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérová matrica pozostáva zo zmesi polyetylénglykolov s molekulovými hmotnosťami od 400 do 100000 za predpokladu, že sú v takých pomeroch, že získané granuly matrice sú pri izbovej teplote tuhé.
5. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že granuly polymérnej matrice majú veľkosť častíc od 0,1 do 10 mm.
6. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že granuly polymérnej matrice majú veľkosť častíc od 0,25 do 3 mm.
7. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsah mazľavej, olejovitej a/alebo lepkavej látky je v intervale od 40 % hmotnostných do 70 % hmotnostných.
8. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinná látka má molekulovú hmotnosť menej ako 1000 daltonov.
9. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je liečivo na báze trombín inhibujúceho peptidu.
10. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je dihydropyridínová zlúčenina.
11. Kompozícia na dodávku liečiv podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je melagatran.
12. Kompozícia na dodávku liečiv podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je felodipín.
13. Kompozícia na dodávku liečiv podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je alendronát.
14. Postup na prípravu suchej, tuhej kompozície na dodávku liečiv, ktorá obsahuje:

(i) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú látku a aspoň jednu farmaceutický účinnú látku, alebo (ii) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú farmaceutický účinnú látku, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transformáciou z tuhého do kvapalného stavu polyetylénglykolu alebo zmesi polyetylénglykolov, ktoré sú tuhé pri izbovej teplote a ktoré budú tvoriť granuly matrice, pridaním mazľavých/olejovitých/lepkavých látok a voliteľne farmaceutický účinných látok a prípravou emulzie/- suspenzie získanej zmesi, po čom sa vhodné alikvóty/kvapky získanej polymérnej emulzie/suspenzie transformujú na množstvo granúl v tuhom stave.
15. Použitie množstva granúl obsahujúcich polymérovú matricu pozostávajúcu z polyetylénglykolu alebo zmesi polyetylénglykolov tuhej pri izbovej teplote, ktoré granuly obsahujú od 15% hmotnostných do 70% hmotnostných nasledujúcich zložiek:

(i) aspoň jednej mazľavej, olejovitej alebo lepkavej látky a aspoň jednej farmaceutický účinnej látky, alebo (ii) aspoň jednej mazľavej, olejovitej alebo lepkavej farmaceutický účinnej látky, na prípravu suchej, tuhej kompozície na dodávku liečiva s charakteristikami rýchleho uvoľňovania.