DE69820674T2 - Poröse hydroxyapatit-partikel als träger für medikamente - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue orale pharmazeutische Dosierungsform, die poröse anorganische Teilchen eingearbeitet mit beträchtlichen Mengen schmieriger, öliger oder klebriger (schmieriger/öliger/klebriger) Substanzen enthält, wobei die neue Dosierungsform dadurch gekennzeichnet ist, daß sie trocken und leicht handhabbar ist und die Eigenschaften einer schnellen Freisetzung aufweist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In vielen therapeutischen Gebieten ist es notwendig, Resorptionsverstärker (z. B. Glycerinester zur erhöhten Resorption von Heparin bzw. Heparinfragmenten oder -derivaten wie in WO 95/00152 von Pharmacia beschrieben), Lösungsvermittler (wie polyethoxylierte, hydrierte Rizinusöle für Felodipin, wie in EP 0249587 von AB Hässle beschrieben), Suspendiermittel (z. B. Sojabohnenöl oder fraktioniertes Kokosöl für 1,2,4-Benzotriazinoxid, wie im US-Patent 5,597,582 von Sanofi beschrieben), oder dergleichen in Dosierungsformen zur Verabreichung von Arzneimitteln einzuarbeiten.
  • Es ist seit langem bekannt, daß die Einarbeitung größerer Mengen schmieriger, öliger oder klebriger Substanzen in pharmazeutische Dosierungsformen technische Probleme mit sich bringt. Eines der Probleme ist es, pharmazeutisch unbedenkliche trockne Materialien zu erhalten, die leicht handhabbar sind und als solche oder in späteren Verarbeitungsschritten verwende werden können.
  • Zu den früheren Bemühungen zum Umgehen des Problems zählt das Abfüllen der schmierigen/öligen/klebrigen Substanzen als solche in Weichgelatinekapseln, wie beispielsweise im US-Patent 5589455 (Han Mi Pharm) beschrieben, in dem ein Konzentrat für das Abfüllen in Weichgelatinekapseln offenbart ist, das ein Cyclosporin und eine Ölkomponente (verbesserte Bioverfügbarkeit) enthält.
  • Über die Jahre ist von vielen Forschern der Vorteil der Verwendung vieler kleiner Pellets (Mehrfacheinheit) als Dosierungsform beschrieben worden, hinsichtlich ihres in-vivo-Verhaltens, d. h. insbesondere in Hinsicht auf ihre magenentleerenden Eigenschaften, siehe beispielsweise Bogentoft et al., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351–5.
  • Ein anderer Weg, mit dem entsprechend der obigen Befunde das Problem umgangen werden kann, ist die Anwendung von Mikroverkapselung. Dieses Verfahren ist jedoch teuer, da es viele Schritte umfaßt und häufig auch mit großen Problemen beim Übertragen auf größere Maßstäbe verbunden ist. Dieses Verfahren wurde z. B. von Luzzi in J. Pharm. Sci., 1970, 59, (10), 1367–76 beschrieben.
  • Stand der Technik
  • In WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB) wird die Herstellung von porösen Zellulosematrizen und eine Mehrfacheinheitszubereitung, die eine bioaktive Substanz enthält, die poröse Zellulosematrixteilchen umfaßt, offenbart. In dieser Literaturstelle wird jedoch weder auf das Problem der Handhabung schmieriger, öliger oder klebriger Substanzen noch auf anorganische Matrizen eingegangen.
  • In EP 294 206 (Unilever NV) wird poröses, sphäroidales Kieselgel mit bestimmten Eigenschaften offenbart, das bis zu 50 Gew.-% des SiO2 an zugesetztem Material, wie beispielsweise therapeutischen Mitteln, enthält. In dieser Literaturstelle wird jedoch weder auf das Problem der Handhabung von schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen eingegangen, noch werden irgendwelche Eigenschaften einer schnellen Freisetzung erzielt.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, daß die mit den früheren Verfahren verbundenen Nachteile mit einem Arzneistoffzuführungssystem für die orale Verabreichung in fester, trockner Form von einer oder mehreren schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen und einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen oder von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen, die selbst schmierig, ölig oder klebrig sind, überwunden werden können, wobei das Arzneistoffzuführungssystem dadurch gekennzeichnet ist, daß es kleine poröse anorganische Teilchen enthält, die mit beträchtlichen Mengen von schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen eingearbeitet sind, und durch eine schnelle Freisetzung gekennzeichnet ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit ein neues Dosierungformprinzip für die Einarbeitung von schmierigen, öligen oder klebrigen Materialien in kleine Partikel bereit, wodurch es möglich ist, Mehrfacheinheitssysteme davon herzustellen. Es wurde gefunden, daß man, um dies zu erreichen, vorteilhaft hochporöse anorganische Teilchen einsetzt.
  • Ein Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die kleine Größe der porösen Teilchen. Die Größe liegt zwischen 5 und 150 μm, vorzugsweise zwischen 20 und 100 μm.
  • Ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die beträchtliche Menge an schmieriger, öliger oder klebriger Substanz. Unter „beträchtliche Menge" ist in der vorliegenden Beschreibung 15 Gew.-% bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 20 Gew.-% bis 40 Gew.-%, ganz bevorzugt 30 Gew.-% bis 40 Gew.-%, zu verstehen.
  • Bei den schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen, die eingearbeitet werden, kann es sich beispielsweise um pharmazeutische Wirkstoffe wie Almokalant oder Vitamin A; pharmazeutische Wirkstoffe, die selbst nicht schmierig, ölig oder klebrig sind, die jedoch in besonders geeigneter Weise zusammen mit einer schmierigen, öligen oder klebrigen Substanz in die Formulierung eingearbeitet werden, wie Felopidin, Melagatran oder Inogatran; Resorptionsverstärker, die schmierig, ölig oder klebrig sind und aus Mono-, Di- oder Triglyceriden bzw. Mischungen davon ausgewählt sind, wie Alkoline® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928, Imvitor 988, Glycerol de Caprylate®; Lösungsvermittler, wie halbfeste oder flüssige, nichtionische Tenside, beispielsweise solche, die Polyethylenglycole als Ester oder Ether enthalten, und die aus polyethoxylierten Fettsäuren, hydroxylierten Fettsäuren und Fettalkoholen und insbesondere aus der aus polyethoxyliertem Rizinusöl, polyoxyethylenierten hydrierten Rizinusölen (Cremophore), polyethoxylierter Fettsäure aus Rizinusöl oder polyethoxylierter Fettsäure aus hydriertem Rizinusöl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und unter Handelsnamen wie Cremophor®, Myrj, Polyoxol-40-Stearat, Emerest 2675, Lipal 395 und HCO 50 bekannt sind, handeln, jedoch ist diese Aufzählung nicht umfassend.
  • Das erfindungsgemäße Arzneistoffzuführungssystem ist weiterhin durch eine schnelle Freisetzung gekennzeichnet, wobei in einem in-vitro-Auflösungstest innerhalb von 30 Minuten oder weniger nicht weniger als 60 Gew.-% (vorzugsweise 70 Gew.-%) an pharmazeutischem Wirkstoff und schmierigen/öligen/klebrigen Substanzen bzw., wenn es sich bei dem Arzneistoff um eine schmierige, ölige oder klebrige Substanz handelt, an Arzneistoff freigesetzt werden.
  • Die Auflösungsgeschwindigkeit für die schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen wird mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Apparat Nr. 2 (Blattrührer) bestimmt. Das Auflösungsmedium hat eine Temperatur von 37°C. Weiterhin muß das Auflösungsmedium hinsichtlich Menge und Art so beschaffen sein, daß die gesamte zu testende Dosis an freigesetzter schmieriger, öliger oder klebriger Substanz in dem Medium sich in nicht retardierter, homogener Form verteilen kann.
  • Für die speziellen in den Beispielen gezeigten schmierigen, öligen oder klebrigen Substanzen ist das in dem jeweiligen Beispiel offenbarte Medium das geeignete Medium.
  • Bei den Arzneistoffsubstanzen wird die Auflösungsgeschwindigkeit mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Apparat Nr. 2 (Blattrührer) bestimmt. Das Auflösungsmedium hat eine Temperatur von 37°C. Weiterhin muß das Auflösungsmedium hinsichtlich Menge und Art so beschaffen sein, daß die gesamte zu testende Dosis an freigesetztem Arzneistoff in dem Medium sich in nicht retardierter, homogener Form verteilen kann (Sinkbedingungen).
  • Für die speziellen in den Beispielen gezeigten Arzneistoffe ist das in dem jeweiligen Beispiel offenbarte Medium das geeignete Medium.
  • Es sollte angemerkt werden, daß für die gleiche Formulierung je nach den Eigenschaften der zu testenden Substanzen, wenn in der Formulierung eine schmierige, ölige oder klebrige Substanz und ein pharmazeutischer Wirkstoff vorliegen, je nachdem, welche von diesen getestet werden soll, verschiedene Auflösungsmedien gewählt werden können.
  • Bei dem erfindungsgemäß verwendeten, anorganischen, porösen Teilchenmaterial handelt es sich um keramischen Hydroxyapatit.
  • Der keramische Hydroxyapatit ist durch eine Teilchendurchmessergröße im Bereich zwischen 5–150 μm, vorzugsweise zwischen 20–80 μm, einen nominellen Porendurchmesser zwischen 5–100 μm, vorzugsweise 50–100 μm und eine Oberfläche zwischen 40–50 m2/g gekennzeichnet. Keramischer Hydroxyapatit ist im Handel erhältlich, beispielsweise von BIO-RAD Laboratories unter dem Handelsnamen Macro-Prep®.
  • Beladung der porösen Teilchen
  • Die Einarbeitung der schmierigen, öligen oder klebrigen Materialien in die Teilchen kann mittels herkömmlicher, bekannter Verfahren erfolgen. Bei einem Verfahren löst man das Öl in einem geeigneten Lösungsmittel und mischt dann mit dem porösen Teilchenmaterial und trocknet. Alternativ kann man das Öl direkt mit den porösen Teilchenmaterialien mischen. Eine andere Möglichkeit ist die Anwendung von Phasentrennung durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels zu einer teilchenhaltigen Lösung.
  • Die Porosität der Teilchen beträgt 50–70 Vol.-%, vorzugsweise 62 Vol.-%.
  • Bei der Verwendung in einem Arzneistoffzuführungssystem können die beladenen porösen Teilchen als solche eingesetzt werden oder in Kapseln abgefüllt, zu Tabletten verpreßt oder auf im Stand der Technik gut bekannte Weise beschichtet werden.
  • Das Abfüllen in Kapseln, das Verpressen zu Tabletten bzw. das Beschichten sollte so durchgeführt werden, daß die schnelle Freisetzung nicht wesentlich beeinträchtigt wird. Wünscht man eine schnelle Freisetzung im Dünndarm, dann könnten die beladenen porösen Teilchen magensaftresistent beschichtet sein.
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1 – Felodipin und 19,5 Cremophor® RH40 enthaltende Hydroxyapatitteilchen
  • Die schmierige/ölige Substanz Cremophor® RH40 (312 mg) wurde bei ungefähr 30°C geschmolzen und dazu verwendet, darin Felodipin (88 mg) zu lösen. Die Lösung wurde auf 1200 mg Hydroxyapatitteilchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 80 μm (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) gegossen, wobei sachte manuell gemischt wurde, und mit dem Mischen wurde bis zur Homogenität fortgefahren.
  • Die so erhaltenen Teilchen wurden mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Auflösungsapparat Nr. 2 (Blattrührer) hinsichtlich des Inlösunggehens von Felodipin analysiert. Bei dem verwendeten Auflösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C handelte es sich um Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,5, der 0,4 Prozent Cetyltrimethylammoniumbromid enthielt. Die Menge an freigesetztem Felodipin wurde durch UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 30 Minuten betrug die Menge an in Lösung gegangenem Felodipin 84% (Durchschnittswert, n = 2) des gefundenen Gehalts.
  • Beispiel 2 – Melagatran und 37% Akoline® enthaltende Hydroxyapatitteilchen
  • Die schmierige/ölige Substanz Akoline® (779 mg) wurde bei ungefähr 30°C geschmolzen und dazu verwendet, darin Melagatran (21 mg) zu lösen. Die Lösung wurde auf Hydroxyapatitteilchen (1200 mg) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 80 μm (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratorien) gegossen, wobei sachte gemischt wurde, und mit dem Mischen wurde bis zur Homogenität fortgefahren.
  • Die so erhaltenen Teilchen wurden mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Auflösungsapparat Nr. 2 (Blattrührer) hinsichtlich des Inlösunggehens von Akoline® MCM und Melagatran analysiert. Bei dem verwendeten Auflösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C handelte es sich um Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 mit Zusätzen von 2 mM Lecithin und 5 mM Taurocholat für eine homogene Probenaufnahme. Die Probenkomponenten wurden durch Flüssigchromatographie getrennt. Die Menge an freigesetztem Akoline und die Menge an freigesetztem Melagatran wurde mit einem Streulichtdetektor bzw. durch UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 20 Minuten betrug die Menge an in Lösung gegangenem Akoline® MCM 71% (Durchschnittswert, n = 2) des gefundenen Gehalts. Die nach 20 Minuten in Lösung gegangene Menge an Melagatran betrug 94% (Durchschnittswert, n = 2) des gefundenen Gehalts.
  • Beispiel 3 – 33,3% Almokalant enthaltende Hydroxyapatitteilchen
  • Die ölige/klebrige Substanz Almokalant (0,6 g, Raumtemperatur) wurde auf Hydroxyapatitteilchen (1200 mg) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 80 μm (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) gegossen, wobei sachte manuell gemischt wurde, und mit dem Mischen wurde bis zur Homogenität fortgefahren.
  • Die so erhaltenen Teilchen wurden mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Auflösungsapparat Nr. 2 (Blattrührer) hinsichtlich des Inlösunggehens von Almokalant analysiert. Bei dem verwendeten Auflösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C handelte es sich um Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8. Die Menge an freigesetztem Almokalant wurde durch UV-Spektrometrie bestimmt.
  • Nach 30 Minuten betrug die Menge an in Lösung gegangenem Almokalant 100% (Durchschnittswert, n = 2) des gefundenen Gehalts.
  • Beispiel 4 – 17,4% Almokalant enthaltende Hydroxyapatitteilchen
  • Die ölige/klebrige Substanz Almokalant (0,35 g, Raumtemperatur) wurde auf Hydroxyapatitteilchen (1,7 g) mit einem durchschnittlichen Durchmesser von 80 μm (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratorien) gegossen, wobei sachte manuell gemischt wurde, und mit dem Mischen wurde bis zur Homogenität fortgefahren.
  • Die so erhaltenen Teilchen wurden mit einem bei 100 U/min betriebenen USP-Auflösungsapparat Nr. 2 (Blattrührer) hinsichtlich des Inlösunggehens von Almokalant analysiert. Bei dem verwendeten Auflösungsmedium mit einer Temperatur von 37°C handelte es sich um Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8. Die Menge an freigesetztem Almokalant wurde durch UV-Spektrometrie bestimmt. Nach 30 Minuten betrug die Menge an in Lösung gegangenem Almokalant 80% (Durchschnittswert, n = 2) des gefundenen Gehalts.
  • Beispiel 5
  • Die in Beispiel 1 erhaltenen Teilchen wurden in Hartgelatinekapseln der Größe 3 abgefüllt. In jede Kapsel wurden 190 mg Felodipin/Hydroxyapatit-Teilchen gefüllt.

Claims (9)

  1. Trockenes, festes System zur Zuführung von Arzneistoffen, enthaltend: (i) wenigstens eine schmierige, ölige oder klebrige Substanz und wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, oder (ii) wenigstens einen schmierigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Formulierung in Form einer Mehrzahl poröser anorganischer Teilchen vorliegt, die aus keramischem Hydroxyapatit mit einem Durchmesser von 5 bis 150 μm bestehen, wobei die Formulierung durch eine schnelle Freisetzung gekennzeichnet ist und von 15 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Komponente (i) oder (ii) umfaßt.
  2. Arzneistoffzuführungssystem nach Anspruch 1, wobei der keramische Hydroxyapatit einen Durchmesser von 20–80 μm aufweist.
  3. Arzneistoffzuführungssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff ein Molekulargewicht von weniger als 1000 Dalton hat.
  4. Arzneistoffzuführungssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um einen Thrombinhemmenden Peptidarzneistoff handelt.
  5. Arzneistoffzuführungssystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um Melagatran handelt.
  6. Arzneistoffzuführungssystem nach Ansprüchen 1–3, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um Felodipin handelt.
  7. Arzneistoffzuführungssystem nach Ansprüchen 1–3, wobei es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff um Almokalant handelt.
  8. Verfahren zur Herstellung eines trockenen, festen Systems zur Zuführung von Arzneistoffen, enthaltend: (i) wenigstens eine schmierige, ölige oder klebrige Substanz und wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, oder (ii) wenigstens einen schmierigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man von 15 Gew.-% bis 40 Gew.-% der Komponente (i) oder (ii) und eine Mehrzahl poröser anorganischer Teilchen, bestehend aus keramischem Hydroxyapatit mit einem Durchmesser von 5 bis 150 μm, mischt.
  9. Verwendung einer Mehrzahl poröser anorganischer Teilchen, die aus keramischem Hydroxyapatit mit einem Durchmesser von 5 bis 150 μm bestehen, umfassend von 15 Gew.-% bis 40 Gew.-% einer Komponente bestehend aus (i) wenigstens einer schmierigen, öligen oder klebrigen Substanz und wenigstens einem pharmazeutischen Wirkstoff, oder (ii) wenigstens einem schmierigen, öligen oder klebrigen pharmazeutischen Wirkstoff zur Herstellung eines trockenen, festen Systems zur Zuführung von Arzneistoffen, das durch eine schnelle Freisetzung gekennzeichnet ist.
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