JP2001524513A - 薬剤物質の担体としての多孔性ハイドロキシアパタイト粒子 - Google Patents
薬剤物質の担体としての多孔性ハイドロキシアパタイト粒子Info
- Publication number
- JP2001524513A JP2001524513A JP2000522898A JP2000522898A JP2001524513A JP 2001524513 A JP2001524513 A JP 2001524513A JP 2000522898 A JP2000522898 A JP 2000522898A JP 2000522898 A JP2000522898 A JP 2000522898A JP 2001524513 A JP2001524513 A JP 2001524513A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oily
- fatty
- sticky
- active substance
- pharmaceutically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 title claims description 21
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 title description 27
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 11
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 2
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 241000272186 Falco columbarius Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
(57)【要約】
大量の脂肪性／油性／粘着性物質を包含する小さな複数の多孔性無機粒子を含み、迅速な放出特性を有することを特徴とする、脂肪性／油性／粘着性物質および医薬的に活性な物質、またはそれ自体が脂肪性／油性／粘着性である医薬的に活性な物質の乾燥固形状の経口投与用ドラッグデリバリー系、および脂肪性／油性／粘着性物質を含むそのような多孔性無機粒子の製造方法が開示される。
Description
【０００１】 本発明は、乾燥性、取り扱いの容易さおよび迅速な放出特性を特徴とする、大
量の脂肪性、油性または粘着性（脂肪性／油性／粘着性）物質を包含する多孔性
無機粒子を含む新規な経口用医薬製剤に関する。
量の脂肪性、油性または粘着性（脂肪性／油性／粘着性）物質を包含する多孔性
無機粒子を含む新規な経口用医薬製剤に関する。
【０００２】 多くの治療領域で、吸収促進剤（例えばＷＯ ９５／００１５２号（Pharmacia
）に記載されたヘパリンまたはヘパリンフラグメントまたはその誘導体の吸収を
高めるグリセロールエステル）、可溶化剤（ＥＰ ０２４９５８７号（AB Haessl
e）で開示されたフェロジピンのためのポリエトキシル化水素添加ヒマシ油の如 きもの）、分散化剤（例えば米国特許５５９７５８２号（Sanofi）に開示された
１,２,４−ベンゾトリアジンオキシドのためのダイズ油または分画ココナッツ油
）などをドラッグデリバリーのために製剤に取り込ませることが必要になってき
た。
）に記載されたヘパリンまたはヘパリンフラグメントまたはその誘導体の吸収を
高めるグリセロールエステル）、可溶化剤（ＥＰ ０２４９５８７号（AB Haessl
e）で開示されたフェロジピンのためのポリエトキシル化水素添加ヒマシ油の如 きもの）、分散化剤（例えば米国特許５５９７５８２号（Sanofi）に開示された
１,２,４−ベンゾトリアジンオキシドのためのダイズ油または分画ココナッツ油
）などをドラッグデリバリーのために製剤に取り込ませることが必要になってき
た。
【０００３】 脂肪分が多いか油性または粘着性物質を医薬製剤に包含させる場合、技術的な
問題が生じることはずいぶん前から知られていた。問題の１つは、取り扱いおよ
び使用が容易であるか、または後の処理工程で用いることが容易な医薬的に許容
できる乾燥材料を得ることであった。 この問題を回避するためのこれまでの方法は、米国特許５５８９４５５号（Ha
n Mi Pharm）に記載されたように脂肪性／油性／粘着性物質をそのまま軟質ゼラ
チンカプセルに充填することを含む。ここでは、シクロスポリンおよび油成分（
生体利用性改善のため）を含む軟質ゼラチンカプセル充填用濃縮物が開示されて
いる。
問題が生じることはずいぶん前から知られていた。問題の１つは、取り扱いおよ
び使用が容易であるか、または後の処理工程で用いることが容易な医薬的に許容
できる乾燥材料を得ることであった。 この問題を回避するためのこれまでの方法は、米国特許５５８９４５５号（Ha
n Mi Pharm）に記載されたように脂肪性／油性／粘着性物質をそのまま軟質ゼラ
チンカプセルに充填することを含む。ここでは、シクロスポリンおよび油成分（
生体利用性改善のため）を含む軟質ゼラチンカプセル充填用濃縮物が開示されて
いる。
【０００４】 何年もの間多くの研究者らが、剤形として多数の小ペレット（多重ユニット）
を用いる利点を、in vivoでのそれらの動態に関して、特に胃を空にする特性に 関して報告してきた（例えば以下を参照されたい：Bogentoft et al, J. Clin.
Pharmacol. 14：351-5(1978))。 この問題を回避する別の方法は、上記の発見と一致するものであるが、微小カ
プセル封入を使用するものである。この方法は、しかしながら多くの工程を含む
ため高価で、しばしばスケールアップによる問題を伴う。この方法は、例えばLu
zziによって報告された（J. Pharm. Sci. 59(10)：1367-76(1970))。
を用いる利点を、in vivoでのそれらの動態に関して、特に胃を空にする特性に 関して報告してきた（例えば以下を参照されたい：Bogentoft et al, J. Clin.
Pharmacol. 14：351-5(1978))。 この問題を回避する別の方法は、上記の発見と一致するものであるが、微小カ
プセル封入を使用するものである。この方法は、しかしながら多くの工程を含む
ため高価で、しばしばスケールアップによる問題を伴う。この方法は、例えばLu
zziによって報告された（J. Pharm. Sci. 59(10)：1367-76(1970))。
【０００５】 ＷＯ ９４／２３７０３号（Kabi Pharmacia AB）は、多孔性セルロースマトリ
ックスおよび多孔性セルロースマトリックス粒子を含む生物活性物質含有多重ユ
ニット調製物の製造を開示している。しかしながら、この文献は、脂肪性、油性
または粘着性物質を取り扱うことに関する問題についてのものではなく、また無
機マトリックスについてのものでもない。 ＥＰ ２９４２０６号（Unilever NV）は多孔性回転楕円体のシリカを開示して
いる。これは、例えば治療薬のような封入物質をＳｉＯ2の５０重量％まで含む という特徴を有する。しかしながら、この文献は、脂肪性、油性または粘着性物
質を取り扱うことに関する問題についてのものではなく、迅速な放出特性につい
ては何らの達成も示していない。
ックスおよび多孔性セルロースマトリックス粒子を含む生物活性物質含有多重ユ
ニット調製物の製造を開示している。しかしながら、この文献は、脂肪性、油性
または粘着性物質を取り扱うことに関する問題についてのものではなく、また無
機マトリックスについてのものでもない。 ＥＰ ２９４２０６号（Unilever NV）は多孔性回転楕円体のシリカを開示して
いる。これは、例えば治療薬のような封入物質をＳｉＯ2の５０重量％まで含む という特徴を有する。しかしながら、この文献は、脂肪性、油性または粘着性物
質を取り扱うことに関する問題についてのものではなく、迅速な放出特性につい
ては何らの達成も示していない。
【０００６】 大量の脂肪性、油性または粘着性物質を包含するサイズの小さな多孔性無機粒
子を有し、さらに迅速な放出特性をもつことを特徴とする、脂肪性、油性または
粘着性物質と医薬的に活性な物質との固形乾燥形の経口投与用ドラッグデリバリ
ー系、またはそれ自体が脂肪性、油性または粘着性である医薬的に活性な物質の
固形乾燥形の経口投与用ドラッグデリバリー系は、従来技術に付随する欠点を克
服することができることが明らかになった。 したがって、本発明は、脂肪性、油性または粘着性物質を小サイズ粒子に取り
込ませる新規な剤形原理を提供し、したがってその多重ユニット系を製造するこ
とを可能にする。これを達成するために、非常に多孔性の無機粒子を使用するの
が有利であることが判明した。
子を有し、さらに迅速な放出特性をもつことを特徴とする、脂肪性、油性または
粘着性物質と医薬的に活性な物質との固形乾燥形の経口投与用ドラッグデリバリ
ー系、またはそれ自体が脂肪性、油性または粘着性である医薬的に活性な物質の
固形乾燥形の経口投与用ドラッグデリバリー系は、従来技術に付随する欠点を克
服することができることが明らかになった。 したがって、本発明は、脂肪性、油性または粘着性物質を小サイズ粒子に取り
込ませる新規な剤形原理を提供し、したがってその多重ユニット系を製造するこ
とを可能にする。これを達成するために、非常に多孔性の無機粒子を使用するの
が有利であることが判明した。
【０００７】 本発明の特徴の１つは小さなサイズの多孔性粒子である。サイズは５から１５
０μm、好ましくは２０から１００μmである。 本発明の別の特徴は大量の脂肪性、油性または粘着性物質である。本明細書で
は大量とは１５％（ｗ／ｗ）から４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０％（ｗ／ｗ
）から４０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３０％（ｗ／ｗ）から４０％（ｗ／ｗ
）を意味する。
０μm、好ましくは２０から１００μmである。 本発明の別の特徴は大量の脂肪性、油性または粘着性物質である。本明細書で
は大量とは１５％（ｗ／ｗ）から４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２０％（ｗ／ｗ
）から４０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは３０％（ｗ／ｗ）から４０％（ｗ／ｗ
）を意味する。
【０００８】 包含される脂肪性、油性または粘着性物質は、アルモカラントまたはビタミン
Ａのような医薬的に活性な物質；それ自体は脂肪性でも油性でもまたは粘着性で
もないが脂肪性、油性または粘着性物質と一緒に製剤に包含させるのに特に適し
ている医薬的に活性な物質、例えばフェロジピン、メラガトランまたはイノガト
ラン；脂肪性、油性または粘着性で、モノ、ジ、もしくはトリグリセリドまたは
その混合物から選ばれる吸収促進剤、例えばAkoline(R)、ＭＣＭ、Imvitor 308 、Imvitor 742、Imvitor 928、Imvitor 988、glycerol de caprylate(R)；半固 形または液状の非イオン性界面活性剤のような可溶化剤、例えばエステルまたは
エーテルのようなポリエチレングリコールを含むもので、ポリエトキシル化脂肪
酸、ヒドロキシル化脂肪酸および脂肪アルコールから選ばれるもの、特にポリエ
トキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化水素添加ヒマシ油（Cremophors）、
ヒマシ油由来ポリエトキシル化脂肪酸、または水素添加ヒマシ油由来ポリエトキ
シル化脂肪酸の群から選ばれるものであるが、ただしこれらに限定されない。後
者の群のものは、Cremophor(R)、Myrj、Polyoxol 40ステアレート、Emerest 267
5、Lipal 395およびHCO 50のような商標名で知られている。
Ａのような医薬的に活性な物質；それ自体は脂肪性でも油性でもまたは粘着性で
もないが脂肪性、油性または粘着性物質と一緒に製剤に包含させるのに特に適し
ている医薬的に活性な物質、例えばフェロジピン、メラガトランまたはイノガト
ラン；脂肪性、油性または粘着性で、モノ、ジ、もしくはトリグリセリドまたは
その混合物から選ばれる吸収促進剤、例えばAkoline(R)、ＭＣＭ、Imvitor 308 、Imvitor 742、Imvitor 928、Imvitor 988、glycerol de caprylate(R)；半固 形または液状の非イオン性界面活性剤のような可溶化剤、例えばエステルまたは
エーテルのようなポリエチレングリコールを含むもので、ポリエトキシル化脂肪
酸、ヒドロキシル化脂肪酸および脂肪アルコールから選ばれるもの、特にポリエ
トキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化水素添加ヒマシ油（Cremophors）、
ヒマシ油由来ポリエトキシル化脂肪酸、または水素添加ヒマシ油由来ポリエトキ
シル化脂肪酸の群から選ばれるものであるが、ただしこれらに限定されない。後
者の群のものは、Cremophor(R)、Myrj、Polyoxol 40ステアレート、Emerest 267
5、Lipal 395およびHCO 50のような商標名で知られている。
【０００９】 本発明のドラッグデリバリー系はまた、in vitro溶解試験で６０％（好ましく
は７０重量％）を下らない割合で医薬活性物質および脂肪性／油性／粘着性物質
を、または薬剤が脂肪性、油性または粘着性物質の場合は薬剤を上記の割合で３
０分またはそれより短い時間内で放出する、迅速な放出特性を有するという特徴
をもつ。
は７０重量％）を下らない割合で医薬活性物質および脂肪性／油性／粘着性物質
を、または薬剤が脂肪性、油性または粘着性物質の場合は薬剤を上記の割合で３
０分またはそれより短い時間内で放出する、迅速な放出特性を有するという特徴
をもつ。
【００１０】 脂肪性、油性または粘着性物質については、溶解速度は１００rpmで作動させ たＵＳＰ装置No.２（パドル式）を用いて測定する。溶解媒体の温度は３７℃で ある。さらに、検査する全薬剤について放出される脂肪性、油性または粘着性物
質が遅滞なく均一に媒体中に分布できるように、量および工夫が溶解媒体につい
て要求される。 実施例で示す具体的な脂肪性、油性または粘着性物質について、各実施例で開
示する媒体は適当な媒体である。
質が遅滞なく均一に媒体中に分布できるように、量および工夫が溶解媒体につい
て要求される。 実施例で示す具体的な脂肪性、油性または粘着性物質について、各実施例で開
示する媒体は適当な媒体である。
【００１１】 薬剤物質については、溶解速度は１００rpmで作動させたＵＳＰ装置No.２（パ
ドル式）を用いて測定する。溶解媒体の温度は３７℃である。さらに、検査する
全薬剤について放出される薬剤が遅滞なく均一に媒体中に分布できるように、量
および工夫が溶解媒体について要求される（沈降条件）。 実施例で示す具体的な薬剤について、各実施例で開示する媒体は適当な媒体で
ある。 製剤中に脂肪性、油性または粘着性物質および医薬的に活性な物質が存在する
場合、これらのうちのどれを検査するかによって、一つのそして同じ製剤であっ
ても、それら被験物質の特性にしたがって異なる溶解媒体が選択されることは留
意されるべきである。
ドル式）を用いて測定する。溶解媒体の温度は３７℃である。さらに、検査する
全薬剤について放出される薬剤が遅滞なく均一に媒体中に分布できるように、量
および工夫が溶解媒体について要求される（沈降条件）。 実施例で示す具体的な薬剤について、各実施例で開示する媒体は適当な媒体で
ある。 製剤中に脂肪性、油性または粘着性物質および医薬的に活性な物質が存在する
場合、これらのうちのどれを検査するかによって、一つのそして同じ製剤であっ
ても、それら被験物質の特性にしたがって異なる溶解媒体が選択されることは留
意されるべきである。
【００１２】 本発明で用いる無機多孔性粒子材料はハイドロキシアパタイトセラミックであ
る。ハイドロキシアパタイトセラミックは、粒子の直径が５〜１５０μm、好ま しくは２０〜８０μmの範囲で、名目孔径は５〜１００μm、好ましくは５０〜１
００μmで、表面積は４０〜５０m2／ｇを有することを特徴とする。ハイドロキ シアパタイトセラミックはバイオ・ラド・ラボラトリーズ（BIO-RAD Laboratori
es）からMacro-Prep(R)として市販されている。
る。ハイドロキシアパタイトセラミックは、粒子の直径が５〜１５０μm、好ま しくは２０〜８０μmの範囲で、名目孔径は５〜１００μm、好ましくは５０〜１
００μmで、表面積は４０〜５０m2／ｇを有することを特徴とする。ハイドロキ シアパタイトセラミックはバイオ・ラド・ラボラトリーズ（BIO-RAD Laboratori
es）からMacro-Prep(R)として市販されている。
【００１３】 多孔質粒子への負荷： 脂肪性、油性または粘着性物質を粒子に取り込ませるには通常の既知の方法を
用いることができる。１つの方法は、適当な溶媒にこの油を溶解させ、続いて多
孔性粒子材料とともに攪拌し乾燥させるものである。また別には、この油を直接
多孔性粒子材料と混合してもよい。また別の方法は、非溶剤を添加することによ
って粒子を含む溶液から相分離させるものである。粒子の気孔率は５０〜７０％
（ｖ／ｖ）、好ましくは６２％（ｖ／ｖ）である。
用いることができる。１つの方法は、適当な溶媒にこの油を溶解させ、続いて多
孔性粒子材料とともに攪拌し乾燥させるものである。また別には、この油を直接
多孔性粒子材料と混合してもよい。また別の方法は、非溶剤を添加することによ
って粒子を含む溶液から相分離させるものである。粒子の気孔率は５０〜７０％
（ｖ／ｖ）、好ましくは６２％（ｖ／ｖ）である。
【００１４】 ドラッグデリバリー系で用いる場合は、負荷された多孔性粒子はそのまま用い
てもよく、カプセルに充填しても、打錠しても、または当技術分野で周知の方法
によって被覆してもよい。カプセルへの充填、打錠または被覆は、迅速な放出特
性が実質的に変化しないように実施するべきである。小腸での迅速な放出を望む
場合は、負荷された多孔性粒子を腸溶皮で被覆してもよい。
てもよく、カプセルに充填しても、打錠しても、または当技術分野で周知の方法
によって被覆してもよい。カプセルへの充填、打錠または被覆は、迅速な放出特
性が実質的に変化しないように実施するべきである。小腸での迅速な放出を望む
場合は、負荷された多孔性粒子を腸溶皮で被覆してもよい。
【００１５】
実施例 １ フェロジピンおよび１９.５％ Cremophor(R) RH40を含有するハイドロキシアパ タイト粒子 脂肪性／油性物質のCremophors(R) RH40（３１２mg）を約３０℃で溶解し、フ
ェロジピン（８８mg）を溶解させるために用いた。この溶液を、手で穏やかに混
合しながら、平均直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子１２００mg（Macro
Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質に なるまで攪拌を続けた。
ェロジピン（８８mg）を溶解させるために用いた。この溶液を、手で穏やかに混
合しながら、平均直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子１２００mg（Macro
Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質に なるまで攪拌を続けた。
【００１６】 フェロジピンの溶解について、１００rpmで作動しているＵＳＰ溶解装置No.２
（パドル式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃
）は、０.４％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含む燐酸緩衝液（pH ６.５）であった。放出フェロジピン量はＵＶ分光測定法によって求めた。 ３０分後、溶解フェロジピン量は充填含有量の８４％（平均値、ｎ＝２）であ
った。
（パドル式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃
）は、０.４％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含む燐酸緩衝液（pH ６.５）であった。放出フェロジピン量はＵＶ分光測定法によって求めた。 ３０分後、溶解フェロジピン量は充填含有量の８４％（平均値、ｎ＝２）であ
った。
【００１７】 実施例 ２ メラガトランおよび３７％ Akoline(R)を含有するハイドロキシアパタイト粒子 脂肪性／油性物質のAkoline(R)（７７９mg）を約３０℃で溶解し、メラガトラ
ン（２１mg）を溶解させるために用いた。この溶液を、穏やかに混合しながら、
平均粒子直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子１２００mg（Macro Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質になるまで 攪拌を続けた。
ン（２１mg）を溶解させるために用いた。この溶液を、穏やかに混合しながら、
平均粒子直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子１２００mg（Macro Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質になるまで 攪拌を続けた。
【００１８】 Akoline(R) MCMおよびメラガトランの溶解について、１００rpmで作動してい るＵＳＰ溶解装置No.２（パドル式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた 溶解媒体（温度は３７℃）は、サンプルを均質に取り込ませるために２mMレシチ
ンおよび５mMタウロコレートを添加した燐酸緩衝液（pH６.８）であった。サン プル成分は液体クロマトグラフィーによって分離した。放出Akoline量は光散乱 検出器によって、さらに放出マラガトラン量はＵＶ分光測定法によって求めた。 ２０分後、溶解Akoline(R) MCM量は充填含有量の７１％（平均値、ｎ＝２）で
あった。溶解メラガトラン量は、２０分後に充填含有量の９４％（平均値、ｎ＝
２）であった。
ンおよび５mMタウロコレートを添加した燐酸緩衝液（pH６.８）であった。サン プル成分は液体クロマトグラフィーによって分離した。放出Akoline量は光散乱 検出器によって、さらに放出マラガトラン量はＵＶ分光測定法によって求めた。 ２０分後、溶解Akoline(R) MCM量は充填含有量の７１％（平均値、ｎ＝２）で
あった。溶解メラガトラン量は、２０分後に充填含有量の９４％（平均値、ｎ＝
２）であった。
【００１９】 実施例 ３ ３３.３％のアルモカラントを含有するハイドロキシアパタイト粒子 油性／粘着性物質のアルモカラント（０.６ｇ、室温）を、手で穏やかに混合 しながら、平均直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子１２００mg（Macro P
rep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質にな るまで攪拌を続けた。 アルモカラントの溶解について、１００rpm作動ＵＳＰ溶解装置No.２（パドル
式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃）は燐酸
緩衝液（pH６.８）であった。放出アルモカラント量はＵＶ分光測定法によって 求めた。 ３０分後、溶解アルモカラント量は充填含有量の１００％（平均値、ｎ＝２）
であった。
rep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質にな るまで攪拌を続けた。 アルモカラントの溶解について、１００rpm作動ＵＳＰ溶解装置No.２（パドル
式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃）は燐酸
緩衝液（pH６.８）であった。放出アルモカラント量はＵＶ分光測定法によって 求めた。 ３０分後、溶解アルモカラント量は充填含有量の１００％（平均値、ｎ＝２）
であった。
【００２０】 実施例 ４ １７.４％のアルモカラントを含有するハイドロキシアパタイト粒子 油性／粘着性物質のアルモカラント（０.３５ｇ、室温）を、手で穏やかに混 合しながら、平均直径８０μmのハイドロキシアパタイト粒子（１.７ｇ)(Macro
Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質にな
るまで攪拌を続けた。 アルモカラントの溶解について、１００rpm作動ＵＳＰ溶解装置No.２（パドル
式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃）は燐酸
緩衝液（pH６.８）であった。放出アルモカラント量はＵＶ分光測定法によって 求めた。 ３０分後、溶解アルモカラント量は充填含有量の８０％（平均値、ｎ＝２）で
あった。
Prep(R) Ceramic Hydroxyapatite；BIO-RAD Laboratories）上に注ぎ、均質にな
るまで攪拌を続けた。 アルモカラントの溶解について、１００rpm作動ＵＳＰ溶解装置No.２（パドル
式）を用いて得られた粒子を分析した。用いた溶解媒体（温度は３７℃）は燐酸
緩衝液（pH６.８）であった。放出アルモカラント量はＵＶ分光測定法によって 求めた。 ３０分後、溶解アルモカラント量は充填含有量の８０％（平均値、ｎ＝２）で
あった。
【００２１】 実施例 ５ 実施例１で得られた粒子を硬質ゼラチンカプセル（サイズ３）に充填した。各
カプセルには１９０mgのフェロジピン／ハイドロキシアパタイト粒子を充填した
。
カプセルには１９０mgのフェロジピン／ハイドロキシアパタイト粒子を充填した
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペル・ヨーハン・ルンドベルイ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 アーダム・ロジンスキ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル (72)発明者 マーリン・セーデルブーム スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ・アクチエボラー グ．アール・アンド・ディー・メルンダー ル Ｆターム(参考） 4C076 AA31 BB01 CC11 DD30A FF02 FF33 FF68 4C084 AA02 AA17 DC35 MA52 NA13 ZA542 ZC202 4C086 AA01 BC26 HA07 HA23 MA03 MA05 MA52 NA13 ZA54 4C206 AA01 HA10 JA19 MA03 MA05 MA72 NA13 ZA54
Claims (9)
- 【請求項１】 乾燥固形のドラッグデリバリー組成物であって、（ｉ）少な
くとも１つの脂肪性、油性、または粘着性物質および少なくとも１つの医薬的に
活性な物質、または（ii）少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性の医薬的
に活性な物質を含み、前記組成物が、５から１５０μmの直径を有するハイドロ キシアパタイトセラミックで構成された複数の多孔性無機粒子の形状を有し、迅
速な放出特性をもち、１５重量％から４０重量％の（ｉ）または（ii）の成分を
包含するという特徴をもつ前記ドラッグデリバリー組成物。 - 【請求項２】 ハイドロキシアパタイトセラミックが２０〜８０μmの直径 を有する請求項１に記載のドラッグデリバリー系。
- 【請求項３】 医薬的に活性な物質が１０００ダルトン未満の分子量を有す
る請求項１または２に記載のドラッグデリバリー系。 - 【請求項４】 医薬的に活性な物質がトロンビン抑制ペプチド薬である請求
項１〜３のいずれか一項に記載のドラッグデリバリー系。 - 【請求項５】 医薬的に活性な物質がメラガトランである請求項１〜４のい
ずれか一項に記載のドラッグデリバリー系。 - 【請求項６】 医薬的に活性な物質がフェロジピンである請求項１〜３に記
載のドラッグデリバリー系。 - 【請求項７】 医薬的に活性な物質がアルモカラントである請求項１〜３に
記載のドラッグデリバリー系。 - 【請求項８】 （ｉ）少なくとも１つの脂肪性、油性、または粘着性物質お
よび少なくとも１つの医薬的に活性な物質、または（ii）少なくとも１つの脂肪
性、油性または粘着性の医薬的に活性な物質を含む乾燥固形のドラッグデリバリ
ー組成物の製造方法であって、１５重量％から４０重量％の（ｉ）または（ii）
の成分および５から１５０μmの直径を有するハイドロキシアパタイトセラミッ クで構成された複数の多孔性無機粒子を混合することを特徴とする前記ドラッグ
デリバリー組成物の製造方法。 - 【請求項９】 迅速な放出特性を有する乾燥固形ドラッグデリバリー組成物
の製造において、１５重量％から４０重量％の成分（ｉ）少なくとも１つの脂肪
性、油性、または粘着性物質および少なくとも１つの医薬的に活性な物質、また
は成分（ii）少なくとも１つの脂肪性、油性または粘着性の医薬的に活性な物質
を包含する、５から１５０μmの直径を有するハイドロキシアパタイトセラミッ クで構成された複数の多孔性無機粒子の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704400A SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
| SE9704400-2 | 1997-11-28 | ||
| PCT/SE1998/002089 WO1999027912A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001524513A true JP2001524513A (ja) | 2001-12-04 |
| JP2001524513A5 JP2001524513A5 (ja) | 2006-01-05 |
Family
ID=20409177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000522898A Pending JP2001524513A (ja) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | 薬剤物質の担体としての多孔性ハイドロキシアパタイト粒子 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6558703B1 (ja) |
| EP (1) | EP1032370B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001524513A (ja) |
| KR (1) | KR20010032557A (ja) |
| CN (1) | CN1280492A (ja) |
| AR (1) | AR016683A1 (ja) |
| AT (1) | ATE256453T1 (ja) |
| AU (1) | AU752044B2 (ja) |
| BR (1) | BR9814751A (ja) |
| CA (1) | CA2311780A1 (ja) |
| DE (1) | DE69820674T2 (ja) |
| DK (1) | DK1032370T3 (ja) |
| ES (1) | ES2210840T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0100303A3 (ja) |
| ID (1) | ID24700A (ja) |
| IL (1) | IL136146A0 (ja) |
| NO (1) | NO20002719L (ja) |
| NZ (1) | NZ504353A (ja) |
| PL (1) | PL340927A1 (ja) |
| PT (1) | PT1032370E (ja) |
| RU (1) | RU2219907C2 (ja) |
| SE (1) | SE9704400D0 (ja) |
| SK (1) | SK6602000A3 (ja) |
| TW (1) | TW524694B (ja) |
| WO (1) | WO1999027912A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA9810463B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512318A (ja) * | 1999-10-15 | 2003-04-02 | キネティック リミテッド | 薬剤製品及びその製造方法 |
| JP2007161640A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Sangi Co Ltd | ユビキノン含有組成物 |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2287110T3 (es) * | 2000-04-11 | 2007-12-16 | Sankyo Company, Limited | Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina. |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DK1569912T3 (en) | 2002-12-03 | 2015-06-29 | Pharmacyclics Inc | 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors. |
| KR101207553B1 (ko) | 2005-06-02 | 2012-12-03 | (주)씨앤팜 | 금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US20100040668A1 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof |
| US8287914B2 (en) * | 2006-01-12 | 2012-10-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic hydroxyapatite synthesis |
| GB0909460D0 (en) | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Intrinsiq Materials Global Ltd | Mesoporus material |
| CN111389345A (zh) | 2013-02-01 | 2020-07-10 | 格雷斯公司 | 作为用于液体技术的载体的多孔硅胶 |
| WO2015040212A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Tillotts Pharma Ag | Delayed release pharmaceutical formulation |
| CN104133014B (zh) * | 2014-07-16 | 2015-09-16 | 广州法尔麦兰药物技术有限公司 | 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413191D0 (en) | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8713263D0 (en) | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Unilever Plc | Spheroidal silica |
| US5055307A (en) | 1988-12-29 | 1991-10-08 | Asahi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
| US5149523A (en) * | 1989-06-20 | 1992-09-22 | Aktiebolaget Hassle | Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5947893A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of making a porous prothesis with biodegradable coatings |
| US6096324A (en) * | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704400A patent/SE9704400D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-27 TW TW087117781A patent/TW524694B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 AR ARP980105798A patent/AR016683A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 ZA ZA9810463A patent/ZA9810463B/xx unknown
- 1998-11-18 US US09/214,318 patent/US6558703B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 IL IL13614698A patent/IL136146A0/xx unknown
- 1998-11-19 AT AT98957268T patent/ATE256453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 SK SK660-2000A patent/SK6602000A3/sk unknown
- 1998-11-19 JP JP2000522898A patent/JP2001524513A/ja active Pending
- 1998-11-19 KR KR1020007005802A patent/KR20010032557A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 ES ES98957268T patent/ES2210840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PL PL98340927A patent/PL340927A1/xx unknown
- 1998-11-19 BR BR9814751-0A patent/BR9814751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 ID IDW20000937A patent/ID24700A/id unknown
- 1998-11-19 HU HU0100303A patent/HUP0100303A3/hu unknown
- 1998-11-19 AU AU13563/99A patent/AU752044B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 DK DK98957268T patent/DK1032370T3/da active
- 1998-11-19 CN CN98811634A patent/CN1280492A/zh active Pending
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002089 patent/WO1999027912A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 PT PT98957268T patent/PT1032370E/pt unknown
- 1998-11-19 EP EP98957268A patent/EP1032370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 DE DE69820674T patent/DE69820674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CA CA002311780A patent/CA2311780A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-19 RU RU2000113731/15A patent/RU2219907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 NZ NZ504353A patent/NZ504353A/en unknown
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002719A patent/NO20002719L/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512318A (ja) * | 1999-10-15 | 2003-04-02 | キネティック リミテッド | 薬剤製品及びその製造方法 |
| JP2007161640A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Sangi Co Ltd | ユビキノン含有組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1356399A (en) | 1999-06-16 |
| TW524694B (en) | 2003-03-21 |
| DK1032370T3 (da) | 2004-03-15 |
| KR20010032557A (ko) | 2001-04-25 |
| PT1032370E (pt) | 2004-05-31 |
| EP1032370A1 (en) | 2000-09-06 |
| BR9814751A (pt) | 2000-10-03 |
| WO1999027912A1 (en) | 1999-06-10 |
| ZA9810463B (en) | 1999-05-21 |
| NZ504353A (en) | 2001-10-26 |
| AR016683A1 (es) | 2001-07-25 |
| RU2219907C2 (ru) | 2003-12-27 |
| CA2311780A1 (en) | 1999-06-10 |
| DE69820674T2 (de) | 2004-09-30 |
| DE69820674D1 (de) | 2004-01-29 |
| AU752044B2 (en) | 2002-09-05 |
| HUP0100303A2 (hu) | 2001-08-28 |
| PL340927A1 (en) | 2001-03-12 |
| ATE256453T1 (de) | 2004-01-15 |
| IL136146A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1280492A (zh) | 2001-01-17 |
| HUP0100303A3 (en) | 2004-03-29 |
| SK6602000A3 (en) | 2001-01-18 |
| ID24700A (id) | 2000-08-03 |
| EP1032370B1 (en) | 2003-12-17 |
| NO20002719D0 (no) | 2000-05-26 |
| US6558703B1 (en) | 2003-05-06 |
| NO20002719L (no) | 2000-07-28 |
| ES2210840T3 (es) | 2004-07-01 |
| SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100766644B1 (ko) | 페노피브레이트를 포함하는 약학적 조성물 | |
| JP2001524513A (ja) | 薬剤物質の担体としての多孔性ハイドロキシアパタイト粒子 | |
| US6555138B1 (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
| WO2002020037A1 (fr) | Composition pharmaceutique a administration orale liberee au niveau colique | |
| EP0514967A1 (en) | Low solubility drug-coated bead compositions | |
| JP2003501475A (ja) | イトラコナゾールを含有する抗真菌性経口用医薬組成物およびその製造方法 | |
| JP2008525367A (ja) | 抗生物質用即効型投薬形 | |
| Sun et al. | A microcrystalline cellulose based drug-composite formulation strategy for developing low dose drug tablets | |
| JPH04234812A (ja) | 持続性製剤用顆粒 | |
| EP0447168A2 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition | |
| KR102246658B1 (ko) | 탐수로신 염산염 함유 서방성 과립을 포함하는 경구용 약제학적 제제 | |
| CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí | |
| MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051025 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051025 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091124 |