SK6602000A3 - Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances - Google Patents
Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances Download PDFInfo
- Publication number
- SK6602000A3 SK6602000A3 SK660-2000A SK6602000A SK6602000A3 SK 6602000 A3 SK6602000 A3 SK 6602000A3 SK 6602000 A SK6602000 A SK 6602000A SK 6602000 A3 SK6602000 A3 SK 6602000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oily
- sticky
- active substance
- pharmaceutical active
- substance
- Prior art date
Links
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 title claims description 21
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 title description 27
- 239000000969 carrier Substances 0.000 title 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims description 12
- 229950003699 almokalant Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 9
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 10
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 241000499489 Castor canadensis Species 0.000 description 4
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka novej orálnej farmaceutickej liekovej formy obsahujúcej porézne anorganické častice napustené značnými množstvami mazľavých, olejovitých alebo lepkavých (mazľavých/olejovitých/lepkavých) látok, pričom nová lieková forma sa vyznačuje tým, že je suchá, ľahko sa s ňou manipuluje a má vlastnosti rýchleho uvoľňovania.
Doterajší stav techniky
V mnohých oblastiach sa objavila potreba zahrnutia podporných prostriedkov absorpcie (napr. esterov glycerolu pre zvýšenú absorpciu heparínu alebo heparinových fragmentov alebo derivátov, ako je opísané vo WO 95/00152 pre firmu Pharmacia), solubilizačných prostriedkov (napríklad polyetoxylovaných hydrogenovaných bobrích olejov pre felodipín, ako je uvedené v EP 0249587 pre AB Hässle), suspenzných prostriedkov (napr. sójový olej alebo frakcionovaný kokosový olej pre 1,2,4-benzotriazínoxid, ako je uvedené v patente USA č. 5,597,582 pre Sanofi), alebo podobne, do liekových foriem pre dodávanie liekov.
Je dávno známe, že zabudovanie väčších množstiev mazľavých, olejovitých alebo lepkavých látok do farmaceutických liekových foriem spôsobuje technické problémy. Jeden z problémov bol získať farmaceutický prijateľné suché materiály, s ktorými sa ľahko manipuluje a ktoré sa ľahko používajú samy osebe alebo v neskorších krokoch spracovania.
Medzi staršie spôsoby obchádzania tohto problému patrilo plnenie mazľavých/olejovitých/lepkavých látok ako takých do mäkkých želatínových kapsúl, ako je napríklad opísané v US 5589455 (Han Mi Pharm), kde sa uvádza koncentrát pre plnenie mäkkej želatínovej kapsuly obsahujúci cyklosporín a olejový komponent (zlepšujúci biologickú dostupnosť).
Mnohí výskumníci počas rokov opisovali výhodu využívania malých granúl (viacero jednotiek) ako liekovej formy vzhľadom na ich správanie in vivo, t.j. najmä vzhľadom na ich vlastnosti vyprázdňovania v žalúdku; pozrite napríklad Bogentoft a kol., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5.
Ďalší spôsob na vyhnutie sa tomuto problému v súlade s vyššie uvedenými zisteniami je použitie mikroenkapsulácie. Tento spôsob je však drahý, pretože zahŕňa mnoho krokov a je tiež často spojený s veľkými problémami pri prechode na prácu s väčšími množstvami. Tento spôsob opísal napríklad Luzzi v J. Pharm. Sci, 1970, 59, (10), 1367-76.
WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB) uvádza výrobu poréznych celulózových matríc a prípravku s viacnásobnými jednotkami obsahujúcich biologicky aktívnu látku s časticami poréznej celulózovej matrice. Tento odkaz sa však netýka problému manipulácie s mazľavými, olejovitými alebo lepkavými látkami ani anorganických matríc.
EP 294 206 (Unilever NV) uvádza porézny oxid kremičitý s guľovitými časticami s istými charakteristikami, pričom obsahuje do 50 % hmotnostných S1O2 pridaného materiálu, napríklad terapeutických prostriedkov. Tento odkaz sa však netýka problému manipulácie s mazľavými, olejovitými alebo lepkavými látkami, ani sa tu nedosahujú vlastnosti rýchleho uvoľňovania.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že systém dodávky liečiv pre orálne podávanie v tuhej suchej forme pre mazľavé, olejovité alebo lepkavé látky a farmaceutický účinné látky alebo farmaceutický účinné látky, ktoré sú samy osebe mazľavé, olejovité alebo lepkavé, vyznačujúci sa tým, že má porézne anorganické častice malej veľkosti napustené značnými množstvami mazľavých, olejovitých alebo lepkavých látok a má charakteristiky rýchleho uvoľňovania, môže prekonať nedostatky spojené s predchádzajúcimi technikami.
Predložený vynález teda uvádza nový základ liekových foriem na zabudovanie mazľavých, olejovitých alebo lepkavých materiálov do častíc malej veľkosti, čím umožňuje výrobu systémov s viacnásobnými jednotkami. Zistilo sa, že toto možno dosiahnuť použitím vysokoporéznych anorganických častíc.
Jednou z charakteristík predloženého vynálezu je malá veľkosť týchto poréznych častíc. Veľkosť je medzi 5 až 150 pm, s výhodou 20 až 100 pm.
Ďalšou charakteristikou predloženého vynálezu je značné množstvo mazľavej, olejovitej alebo lepkavej látky. Značným množstvom v tejto špecifikácii sa myslí 15 až 40% hmotnostných, s výhodou 20 až 40% hmotnostných, s najväčšou výhodou 30 až 40 % hmotnostných.
Tieto zabudované mazľavé, olejovité alebo lepkavé látky môžu byť okrem iných aj farmaceutický účinné látky, napríklad almokalant alebo vitamín A; farmaceutický účinné látky, ktoré samy osebe nie sú mazľavé, olejovité alebo lepkavé, ale ktoré spolu s mazľavou, olejovitou alebo lepkavou látkou sú osobitne vhodné na zabudovanie do formulácie ako felodipín, melagatran alebo inogatran; prostriedky podporujúce absorpciu, ktoré sú mazľavé, olejovité alebo lepkavé a sú vybrané spomedzi mono-, di- alebo triglyceridov alebo ich zmesí, ako napríklad Akoline® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928, Imvitor 988, glycerol de caprylate®; solubilizátory, ako napríklad polotuhé alebo kvapalné neiónové povrchovo aktívne činidlá, napríklad tie, ktoré obsahujú polyetylénglykoly ako estery alebo étery, a ktoré sú vybrané spomedzi polyetoxylovaných mastných kyselín, hydroxylovaných mastných kyselín a mastných alkoholov a najmä vybrané zo skupiny polyetoxylovaný bobrí olej, polyoxyetylenované hydrogenované bobrie oleje (Cremophor), polyetoxylovaná mastná kyselina z bobrieho oleja alebo polyetoxylovaná mastná kyselina z hydrogenovaného bobrieho oleja a sú známe pod obchodným názvom ako Cremophor®, Myrj, Polyoxol 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 a HCO 50.
Systém dodávky liečiv podľa vynálezu sa vyznačuje aj tým, že má charakteristiky rýchleho uvoľňovania, keď pri in vitro rozpúšťačom teste uvoľňuje nie menej ako 60 % (s výhodou 70 % hmotnostných) farmaceutický účinnej látky a mazlävých/olejovitých/lepkavých látok, alebo liečiva, keď je liečivo mazľavou, olejovitou alebo lepkavou látkou, v priebehu 30 minút alebo skôr.
Pre mazľavé, olejovité alebo lepkavé látky sa rýchlosť rozpúšťania určuje pomocou prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Rozpúšťacie médium má teplotu 37 °C. Ďalej existuje požiadavka na množstvo a kvalitu rozpúšťacieho média, aby umožňovalo testovanie celej dávky na neretardovanú homogénnu distribúciu uvoľnenej mazľavej, olejovitej alebo lepkavej látky v rámci média.
Pre špecifické mazľavé, olejovité alebo lepkavé látky uvedené v príkladoch je médium uvedené v každom príklade vhodné.
Pre liečivá sa rýchlosť rozpúšťania určuje pomocou prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Rozpúšťacie médium má teplotu 37 °C. Ďalej existuje požiadavka na množstvo a kvalitu rozpúšťacieho média, aby umožňovalo testovanie celej dávky na neretardovanú homogénnu distribúciu uvoľneného liečiva v rámci média (tzv. sink conditions).
Pre špecifické liečivá uvedené v príkladoch je médium uvedené v každom príklade vhodné.
Treba poznamenať, že pre jednu a tú istú formuláciu možno zvoliť rôzne rozpúšťacie médiá v závislosti od vlastností látok, ktoré sa majú testovať, ak je vo formulácii prítomná mazľavá, olejovitá alebo lepkavá látka a farmaceutický účinná látka, podľa toho, ktorá z nich sa má testovať.
Anorganickým materiálom s poréznymi časticami použitým vo vynáleze je keramický hydroxyapatit.
Keramický hydroxyapatit sa vyznačuje tým, že má rozmedzie priemeru častíc medzi 5 -150 pm, s výhodou medzi 20 - 80 pm, nominálny priemer pórov medzi 5-100 pm, s výhodou 50 - 100 pm, a povrch medzi 40 - 50 m2/g. Keramický hydroxyapatit je komerčne dostupný napríklad od BIO-RAD Laboratories pod obchodným názvom Macro-Prep®.
Napúšťanie poréznych častíc
Napustenie mazľavých, olejovitých alebo lepkavých látok do častíc možno uskutočniť známymi konvenčnými spôsobmi. Jedným je rozpustenie oleja vo vhodnom rozpúšťadle, potom zmiešanie s materiálom s poréznymi časticami a vysušenie. Alternatívne možno olej zmiešať priamo s materiálmi s poréznymi časticami. Ďalším spôsobom je použiť fázovú separáciu z roztoku obsahujúceho častice pridaním rozpúšťadla, v ktorom olej nie je rozpustný.
Poréznosť častíc je 50 - 70 % objemových, s výhodou 62 % objemových.
Pri použití v systéme dodávky liečiv možno napustené porézne častice použiť ako také alebo naplnené do kapsúl, lisované do tabliet alebo obalené spôsobmi dobre známymi v danej oblasti techniky. Plnenie do kapsúl, lisovanie do tabliet alebo obaľovanie by sa malo uskutočniť takým spôsobom, aby sa charakteristiky rýchleho uvoľňovania v zásade nemenili. Ak je žiaduce rýchle uvoľňovanie v tenkom čreve, napustené porézne častice by mohli byť entericky obalené.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 - Hydroxyapatitové častice obsahujúce felodipín a 19,5 % Cremophor® RH 40
Mazľavá/olejovitá látka Cremophor® RH40 (312 mg) sa roztavila pri približne 30 °C a použila sa na rozpustenie felodipínu (88 mg). Roztok sa vylial na 1200 mg hydroxyapatitových častíc s priemerným priemerom 80 pm (Macro Prep Ceramic® Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) za jemného manuálneho miešania a miešanie pokračovalo až do homogénnosti.
Získané častice sa analyzovali na rozpúšťanie felodipínu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH 6,5 obsahujúci 0,4 % cetyltrimetylamóniumbromidu. Množstvo uvoľneného felodipínu bolo určené UV spektrometriou.
Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného felodipínu 84 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.
Príklad 2 - Hydroxyapatitové častice obsahujúce melagatran a 37 % Akoline®
Mazľavá/olejovitá látka Akoline® (779 mg) sa roztavila pri približne 30 °C a použila sa na rozpustenie melagatranu (21 mg). Roztok sa vylial na 1200 mg hydroxyapatitových častíc s priemerným priemerom 80 gm (Macro Prep Ceramic® Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) za jemného miešania a miešanie • pokračovalo až do homogénnosti.
Získané častice sa analyzovali na rozpúšťanie Akoline® MCM a melagatranu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH
6,8 s prídavkom 2 mM lecitínu a 5 mM taurocholátu, aby bola absorpcia vzorky homogénna. Zložky vzorky sa oddelili kvapalinovou chromatografiou. Množstvo uvoľneného Akoline sa určilo pomocou svetelno-rozptylového detektora a množstvo uvoľneného melagatranu sa určilo UV spektrometriou.
Po 20 minútach bolo množstvo rozpusteného Akoline® MCM 71 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu. Množstvo rozpusteného melagatranu po 20 minútach bolo 94 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.
Príklad 3 - Hydroxyapatitové častice obsahujúce 33,3 % almokalantu
Olejovitá/lepkavá látka almokalant (0,6 g s teplotou miestnosti) sa vyliala na • 1200 mg hydroxyapatitových častíc s priemerným priemerom 80 gm (Macro Prep
Ceramic® Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) za jemného miešania a miešanie pokračovalo až do homogénnosti.
Získané častice sa analyzovali na rozpúšťanie almokalantu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH 6,8. Množstvo uvoľneného almokalantu bolo určené UV spektrometriou.
Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného almokalantu 100% (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.
Príklad 4 - Hydroxyapatitové častice obsahujúce 17,4 % almokalantu
Olejovitá/lepkavá látka almokalant (0,35 g s teplotou miestnosti) sa vyliala na 1,7 g hydroxyapatitových častíc s priemerným priemerom 80 pm (Macro Prep Ceramic® Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories) za jemného miešania a miešanie pokračovalo až do homogénnosti.
Získané častice sa analyzovali na rozpúšťanie almokalantu pomocou rozpúšťacieho prístroja USP č. 2 (pádlo) pri 100 ot./min. Použitým rozpúšťacím médiom s teplotou 37 °C bol fosfátový tlmivý roztok s pH 6,8. Množstvo uvoľneného almokalantu bolo určené UV spektrometriou.
Po 30 minútach bolo množstvo rozpusteného almokalantu 80 % (v priemere, n = 2) zisteného obsahu.
Príklad 5
Častice získané v príklade 1 sa naplnili do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti 3. Každá kapsula bola naplnená 190 mg felodipín/hydroxyapatitových častíc.
Claims (9)
1. Suchá tuhá kompozícia na dodávku liečiva, ktorá obsahuje:
(i) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú látku a aspoň jednu farmaceutický účinnú látku, alebo (ii) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú farmaceutický účinnú látku, vyznačujúca sa tým, že kompozícia je vo forme množstva poréznych anorganických častíc pozostávajúcich z keramického hydroxyapatitu s priemerom od 5 to 150 pm, pričom uvedená kompozícia má charakteristiky rýchleho uvoľňovania a obsahuje od 15 do 40 % hmotnostných zložky (i) alebo (ii).
2. Systém dodávky liečiv podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že keramický hydroxyapatit má priemer 20 - 80 pm.
3. Systém dodávky liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinná látka má molekulovú hmotnosť menej ako 1000 daltonov.
4. Systém dodávky liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je liečivo na báze trombín inhibujúceho peptidu.
5. Systém dodávky liečiv podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je melagatran.
6. Systém dodávky liečiv podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je felodipín.
7. Systém dodávky liečiv podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický účinnou látkou je almokalant.
8. Postup na prípravu suchej tuhej kompozície na dodávku liečiv, ktorá obsahuje:
(i) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú látku a aspoň jednu farmaceutický účinnú látku, alebo (ii) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú farmaceutický účinnú látku, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša 15 až 40 % hmotnostných zložky (i) alebo (ii) a množstva poréznych anorganických častíc pozostávajúcich z keramického hydroxyapatitu s priemerom od 5 do 150 pm.
9. Použitie množstva poréznych anorganických častíc pozostávajúcich *
z keramického hydroxyapatitu s priemerom od 5 do 150 pm napusteného od 15 w do 40 % hmotnostných zložky, ktorá predstavuje (i) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú látku a aspoň jednu farmaceutický účinnú látku, alebo (ii) aspoň jednu mazľavú, olejovitú alebo lepkavú farmaceutický účinnú látku, na prípravu suchej tuhej kompozície na dodávku liečiva s charakteristikami rýchleho uvoľňovania.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704400A SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
| PCT/SE1998/002089 WO1999027912A1 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6602000A3 true SK6602000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=20409177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK660-2000A SK6602000A3 (en) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6558703B1 (sk) |
| EP (1) | EP1032370B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001524513A (sk) |
| KR (1) | KR20010032557A (sk) |
| CN (1) | CN1280492A (sk) |
| AR (1) | AR016683A1 (sk) |
| AT (1) | ATE256453T1 (sk) |
| AU (1) | AU752044B2 (sk) |
| BR (1) | BR9814751A (sk) |
| CA (1) | CA2311780A1 (sk) |
| DE (1) | DE69820674T2 (sk) |
| DK (1) | DK1032370T3 (sk) |
| ES (1) | ES2210840T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100303A3 (sk) |
| ID (1) | ID24700A (sk) |
| IL (1) | IL136146A0 (sk) |
| NO (1) | NO20002719L (sk) |
| NZ (1) | NZ504353A (sk) |
| PL (1) | PL340927A1 (sk) |
| PT (1) | PT1032370E (sk) |
| RU (1) | RU2219907C2 (sk) |
| SE (1) | SE9704400D0 (sk) |
| SK (1) | SK6602000A3 (sk) |
| TW (1) | TW524694B (sk) |
| WO (1) | WO1999027912A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810463B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924334D0 (en) * | 1999-10-15 | 1999-12-15 | Secr Defence | Pharmaceutical products and methods of fabrication therefor |
| CN100450483C (zh) * | 2000-04-11 | 2009-01-14 | 三共株式会社 | 含有钙阻滞剂的稳定药物组合物 |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| US7479502B2 (en) | 2002-12-03 | 2009-01-20 | Pharmacyclics, Inc. | 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors |
| KR101207553B1 (ko) | 2005-06-02 | 2012-12-03 | (주)씨앤팜 | 금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| JP5027410B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-09-19 | 株式会社サンギ | ユビキノン含有組成物 |
| US8287914B2 (en) * | 2006-01-12 | 2012-10-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic hydroxyapatite synthesis |
| US20100040668A1 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof |
| GB0909460D0 (en) | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Intrinsiq Materials Global Ltd | Mesoporus material |
| ES2908958T3 (es) | 2013-02-01 | 2022-05-04 | Grace W R & Co | Gel de sílice porosa como portador para tecnologías líquidas |
| AU2014322985B2 (en) * | 2013-09-20 | 2019-05-16 | Tillotts Pharma Ag | Delayed release pharmaceutical formulation |
| CN104133014B (zh) * | 2014-07-16 | 2015-09-16 | 广州法尔麦兰药物技术有限公司 | 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413191D0 (en) | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8713263D0 (en) | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Unilever Plc | Spheroidal silica |
| EP0376331A3 (en) | 1988-12-29 | 1991-03-13 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
| US5149523A (en) * | 1989-06-20 | 1992-09-22 | Aktiebolaget Hassle | Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof |
| NL9100105A (nl) * | 1991-01-23 | 1992-08-17 | Kuil R A Holding | Voedingssupplement. |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5947893A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of making a porous prothesis with biodegradable coatings |
| US6096324A (en) * | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704400A patent/SE9704400D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-27 TW TW087117781A patent/TW524694B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ZA ZA9810463A patent/ZA9810463B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105798A patent/AR016683A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 US US09/214,318 patent/US6558703B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 NZ NZ504353A patent/NZ504353A/en unknown
- 1998-11-19 RU RU2000113731/15A patent/RU2219907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PT PT98957268T patent/PT1032370E/pt unknown
- 1998-11-19 KR KR1020007005802A patent/KR20010032557A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 DE DE69820674T patent/DE69820674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 HU HU0100303A patent/HUP0100303A3/hu unknown
- 1998-11-19 AU AU13563/99A patent/AU752044B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002089 patent/WO1999027912A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 SK SK660-2000A patent/SK6602000A3/sk unknown
- 1998-11-19 DK DK98957268T patent/DK1032370T3/da active
- 1998-11-19 CN CN98811634A patent/CN1280492A/zh active Pending
- 1998-11-19 ID IDW20000937A patent/ID24700A/id unknown
- 1998-11-19 ES ES98957268T patent/ES2210840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 EP EP98957268A patent/EP1032370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 JP JP2000522898A patent/JP2001524513A/ja active Pending
- 1998-11-19 AT AT98957268T patent/ATE256453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 IL IL13614698A patent/IL136146A0/xx unknown
- 1998-11-19 BR BR9814751-0A patent/BR9814751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL98340927A patent/PL340927A1/xx unknown
- 1998-11-19 CA CA002311780A patent/CA2311780A1/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002719A patent/NO20002719L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID24700A (id) | 2000-08-03 |
| AU752044B2 (en) | 2002-09-05 |
| EP1032370B1 (en) | 2003-12-17 |
| WO1999027912A1 (en) | 1999-06-10 |
| ES2210840T3 (es) | 2004-07-01 |
| US6558703B1 (en) | 2003-05-06 |
| AU1356399A (en) | 1999-06-16 |
| IL136146A0 (en) | 2001-05-20 |
| CN1280492A (zh) | 2001-01-17 |
| NZ504353A (en) | 2001-10-26 |
| DK1032370T3 (da) | 2004-03-15 |
| DE69820674T2 (de) | 2004-09-30 |
| JP2001524513A (ja) | 2001-12-04 |
| EP1032370A1 (en) | 2000-09-06 |
| BR9814751A (pt) | 2000-10-03 |
| HUP0100303A2 (hu) | 2001-08-28 |
| SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 |
| PT1032370E (pt) | 2004-05-31 |
| NO20002719L (no) | 2000-07-28 |
| TW524694B (en) | 2003-03-21 |
| NO20002719D0 (no) | 2000-05-26 |
| DE69820674D1 (de) | 2004-01-29 |
| RU2219907C2 (ru) | 2003-12-27 |
| KR20010032557A (ko) | 2001-04-25 |
| HUP0100303A3 (en) | 2004-03-29 |
| CA2311780A1 (en) | 1999-06-10 |
| PL340927A1 (en) | 2001-03-12 |
| AR016683A1 (es) | 2001-07-25 |
| ZA9810463B (en) | 1999-05-21 |
| ATE256453T1 (de) | 2004-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6602000A3 (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| AU713192B2 (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| US6555138B1 (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
| AU782282B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method | |
| US6368622B2 (en) | Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption | |
| PL206595B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat | |
| AU1170499A (en) | Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| KR20040006887A (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| KR100380841B1 (ko) | 데소게스트렐(desogestrel)을함유하는정제또는캡슐 | |
| CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí | |
| MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| CA2378987C (en) | A binder for pharmaceutical compositions | |
| CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance | |
| MXPA00005112A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |