RU2219907C2 - Пористые частицы гидроксиапатита в качестве носителей для лекарственных веществ - Google Patents
Пористые частицы гидроксиапатита в качестве носителей для лекарственных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2219907C2 RU2219907C2 RU2000113731/15A RU2000113731A RU2219907C2 RU 2219907 C2 RU2219907 C2 RU 2219907C2 RU 2000113731/15 A RU2000113731/15 A RU 2000113731/15A RU 2000113731 A RU2000113731 A RU 2000113731A RU 2219907 C2 RU2219907 C2 RU 2219907C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically active
- composition
- active substance
- oily
- sticky
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 22
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 10
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 7
- ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 4-[(2r)-3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical group CCCS(=O)CCCN(CC)C[C@@H](O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 ZMHOBBKJBYLXFR-BPNWFJGMSA-N 0.000 claims description 3
- 229950003699 almokalant Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных форм для перорального применения. Композиция, содержащая (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которое само по себе является жирным, маслянистым или клейким, находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр 20-150 мкм, номинальный диаметр пор 5-100 мкм и пористость 50-70 об.%, в которые включены указанные вещества, причем содержание компонента (1) или (2) составляет 15-40 мас.%, а молекулярная масса фармацевтически активного вещества составляет менее 1000 дальтон. Способ приготовления такой композиции заключается в смешивании 15-40 мас.% компонента (1) или (2) и указанного множество пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита. Композиция является сухой, проста в обработке и обладает свойствами быстрого высвобождения. 2 с. и 5 з.п.ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей пористые неорганические частицы, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких (жирных/маслянистых/клейких) веществ, отличающейся тем, что она является сухой и проста в обработке, а также обладает свойствами быстрого высвобождения.
Настоящее изобретение относится к новой пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей пористые неорганические частицы, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких (жирных/маслянистых/клейких) веществ, отличающейся тем, что она является сухой и проста в обработке, а также обладает свойствами быстрого высвобождения.
Предпосылки изобретения
Во многих терапевтических областях существует необходимость включения усилителей абсорбции (например, сложных эфиров глицерина для увеличения абсорбции гепарина или фрагментов гепарина или его производных, как описано в WO 95/00152, Фармация), солюбилизирующих агентов (таких как полиэтоксилированные гидрированные касторовые масла для фелодипина, как описано в ЕР 0249587, АВ Hassle), суспендирующих агентов (например, соевого масла или фракционированного кокосового масла для 1,2,4-бензотриазиноксида, как описано в патенте США 5597582, Sanofi) или им подобных средств в лекарственные формы для доставки лекарств.
Во многих терапевтических областях существует необходимость включения усилителей абсорбции (например, сложных эфиров глицерина для увеличения абсорбции гепарина или фрагментов гепарина или его производных, как описано в WO 95/00152, Фармация), солюбилизирующих агентов (таких как полиэтоксилированные гидрированные касторовые масла для фелодипина, как описано в ЕР 0249587, АВ Hassle), суспендирующих агентов (например, соевого масла или фракционированного кокосового масла для 1,2,4-бензотриазиноксида, как описано в патенте США 5597582, Sanofi) или им подобных средств в лекарственные формы для доставки лекарств.
С давних пор известно, что включение в фармацевтические лекарственные формы больших количеств жирных, маслянистых или клейких веществ вызывает технические проблемы. Одна из таких проблем заключалась в получении фармацевтически приемлемых сухих материалов, которые просты в обработке и использовании как таковые или при использовании в последующих стадиях переработки.
Прежние пути преодоления указанной проблемы включают в себя заполнение жирными/маслянистыми/клейкими веществами как таковыми мягких желатиновых капсул, как описано, например, в патенте США 5589455 (Han Mi Pharm), в котором раскрыт концентрат для заполнения мягких желатиновых капсул, содержащий циклоспорин и масляный компонент (улучшающий биологическую доступность).
Многие исследователи в течение ряда лет описывали преимущества использования в качестве лекарственной формы множества маленьких гранул (составная единица) в отношении их поведения in vivo, а именно в отношении их свойств по содействию опорожнению желудка, см., например, Bogentoft et al., J. Clin. Pharmacol. 1978, 14, 351-5.
Другим путем преодоления указанной проблемы, в соответствии с упомянутыми выше данными, является использование микроинкапсулирования. Однако этот метод является дорогостоящим, поскольку он включает в себя много стадий, а также часто связан с трудностями при крупномасштабном производстве. Указанный метод описан, например, Luzzi в J.Pharm.Sci, 1970, 59, (10), 1367-76.
Уровень техники
Описаны (WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB)) изготовление пористых целлюлозных матриц и препарат в виде составной единицы, включающий в себя биоактивное вещество, содержащее частицы пористых целлюлозных матриц. Однако эта ссылка не касается проблемы манипулирования жирными, маслянистыми или клейкими веществами и не касается неорганических матриц.
Описаны (WO 94/23703 (Kabi Pharmacia AB)) изготовление пористых целлюлозных матриц и препарат в виде составной единицы, включающий в себя биоактивное вещество, содержащее частицы пористых целлюлозных матриц. Однако эта ссылка не касается проблемы манипулирования жирными, маслянистыми или клейкими веществами и не касается неорганических матриц.
Известен (ЕР 294206 (Unilever NV)) пористый сфероидальный кремнезем, обладающий определенными характеристиками, содержащий до 50% от массы SiО2 включаемого материала, такого как, например, терапевтические агенты. Однако эта ссылка не касается проблемы манипулирования жирными/маслянистыми или клейкими веществами и не демонстрирует какого-либо достижения свойств быстрого высвобождения.
Описание изобретения
Установлено, что система доставки лекарства для перорального введения в твердой сухой форме жирного, маслянистого или клейкого вещества (веществ) и фармацевтически активного вещества (веществ) или фармацевтически активного вещества (веществ), которое само по себе является (которые сами по себе являются) жирным(и), маслянистым(и) или клейкими(и), отличающаяся тем, что она содержит пористые неорганические частицы небольшого размера, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких веществ, и обладает свойствами быстрого высвобождения, способна устранить недостатки, характерные для предшествующих методов. Таким образом, настоящее изобретение предлагает принцип новой лекарственной формы для включения жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы небольшого размера, делая тем самым возможным создание для них систем в виде составной единицы. Установлено, что для достижения этой цели выгодными для использования являются высокопористые неорганические частицы.
Установлено, что система доставки лекарства для перорального введения в твердой сухой форме жирного, маслянистого или клейкого вещества (веществ) и фармацевтически активного вещества (веществ) или фармацевтически активного вещества (веществ), которое само по себе является (которые сами по себе являются) жирным(и), маслянистым(и) или клейкими(и), отличающаяся тем, что она содержит пористые неорганические частицы небольшого размера, соединенные со значительными количествами жирных, маслянистых или клейких веществ, и обладает свойствами быстрого высвобождения, способна устранить недостатки, характерные для предшествующих методов. Таким образом, настоящее изобретение предлагает принцип новой лекарственной формы для включения жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы небольшого размера, делая тем самым возможным создание для них систем в виде составной единицы. Установлено, что для достижения этой цели выгодными для использования являются высокопористые неорганические частицы.
Одним из отличительных признаков настоящего изобретения является небольшой размер пористых частиц. Этот размер находится в диапазоне от 5 до 150 мкм, предпочтительно от 20 до 100 мкм.
Другим отличительным признаком настоящего изобретения является значительное количество жирного, маслянистого или клейкого вещества. Под значительным количеством в данном описании подразумевается от 15 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 30 до 40 мас. %.
Включаемыми жирными, маслянистыми или клейкими веществами могут быть, но не ограничиваться только ими, фармацевтически активные вещества, такие как алмокалант или витамин А; фармацевтически активные вещества, такие как фелодипин, мелагатран или иногатран, которые сами по себе не являются жирными, маслянистыми или клейкими, но вместе с жирным, маслянистым или клейким веществом особенно пригодны для включения в препарат; усилители абсорбции, которые являются жирными, маслянистыми или клейкими и выбраны из числа моно-, ди- или триглицеридов или их смесей, такие как Akoline® MCM, Imvitor 308, Imvitor 742, Imvitor 928, Imvitor 988, glycerol de caprylate®; солюбилизаторы, такие как полутвердые или жидкие неионогенные поверхностно-активные вещества, например содержащие полиэтиленгликоли, такие как сложные эфиры или простые эфиры, которые выбираются из полиэтоксилированных жирных кислот, гидроксилированных жирных кислот и жирных спиртов, и особенно из группы полиэтоксилированного касторового масла, полиоксизтиленированных гидрированных касторовых масел (Cremophors), полиэтоксилированной жирной кислоты из касторового масла или полиэтоксилированной жирной кислоты из гидрированного касторового масла, и которые известны под такими торговыми наименованиями как Cremophor®, Myrj, Polyoxol 40 стеарат, Emerest 2675, Lipal 395 и НСО 50.
Система доставки лекарства согласно изобретению отличается также наличием свойств быстрого высвобождения, когда в тесте на растворение in vitro высвобождение в течение 30 минут или более короткого периода составляет не менее 60% (предпочтительно 70 мас.%) фармацевтически активного вещества и жирных/маслянистых/клейких веществ или лекарства, когда это лекарство представляет собой жирное, маслянистое или клейкое вещество.
Для этих жирных, маслянистых или клейких веществ скорость растворения определяют с помощью аппарата Фармакопеи США 2 (лопастного), эксплуатируемого при 100 об/мин. Среда для растворения имеет температуру 37o. Кроме того, имеется требование относительно количества и состояния среды для растворения, которое состоит в том, что она должна обеспечивать для всей тестируемой дозы беспрепятственное гомогенное распределение высвобождаемого жирного/маслянистого/клейкого вещества в пределах этой среды.
Для конкретных жирных, маслянистых или клейких веществ, представленных в примерах, целесообразной является среда, описываемая в каждом примере.
Для лекарственных веществ скорость растворения определяют с помощью аппарата Фармакопеи США 2 (лопастного), эксплуатируемого при 100 об/мин. Среда для растворения имеет температуру 37oС. Кроме того, имеется требование относительно количества и состояния среды для растворения, которое состоит в том, что она должна обеспечивать для всей тестируемой дозы беспрепятственное гомогенное распределение высвобождаемого лекарства в пределах этой среды (условия оседания).
Для конкретных лекарств, представленных в примерах, целесообразной является среда, описываемая в каждом примере.
Следует отметить, что если в препарате присутствует жирное, маслянистое или клейкое вещество и фармацевтически активное вещество, то в зависимости от того, какое из них будет тестироваться, для одного и того же препарата могут быть выбраны различные среды для растворения в зависимости от свойств тестируемых веществ.
Материалом пористых неорганических частиц, используемым в данном изобретении, является керамический гидроксиапатит.
Керамический гидроксиапатит отличается тем, что он имеет размер диаметра частиц в диапазоне между 5-150 мкм, предпочтительно между 20-80 мкм, номинальный диаметр пор между 5-100 мкм, предпочтительно 50-100 мкм, а площадь поверхности - между 40-50 м2/г. Керамический гидроксиапатит выпускается промышленностью, например BIO-RAD Laboratories под торговым наименованием Macro-Prep®.
Загрузка пористых частиц
Включение жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы может осуществляться с помощью обычных известных методов. Один из них заключается в растворении масла в подходящем растворителе и затем смешивании с материалом в виде пористых частиц и просушивании. В ином случае масло можно непосредственно смешивать с материалами в виде пористых частиц. Другой способ заключается в использовании фазового выделения из раствора, содержащего частицы, посредством добавления нерастворителя.
Включение жирных, маслянистых или клейких материалов в частицы может осуществляться с помощью обычных известных методов. Один из них заключается в растворении масла в подходящем растворителе и затем смешивании с материалом в виде пористых частиц и просушивании. В ином случае масло можно непосредственно смешивать с материалами в виде пористых частиц. Другой способ заключается в использовании фазового выделения из раствора, содержащего частицы, посредством добавления нерастворителя.
Пористость этих частиц составляет 50-70 (об.%), предпочтительно 62 (об. %).
При использовании в системе доставки лекарства загруженные пористые частицы могут использоваться как таковые, или ими могут заполняться капсулы, они могут прессоваться в таблетки или покрываться хорошо известными в этой области способами. Заполнение в капсулы, прессование в таблетки или покрытие должны осуществляться таким образом, чтобы свойства быстрого высвобождения существенно не изменялись. Если требуется быстрое высвобождение в тонком кишечнике, загруженные пористые частицы могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой.
Рабочие примеры
Пример 1. Частицы гидроксиапатита, содержащие фелодипин и 19,5% Cremophor® RH 40.
Пример 1. Частицы гидроксиапатита, содержащие фелодипин и 19,5% Cremophor® RH 40.
Жирное/маслянистое вещество Cremophor® RH 40 (312 мг) расплавляли при температуре приблизительно 30oС и использовали для растворения в нем фелодипина (88 мг). Раствор выливали на 1200 мг частиц гидроксиапатита, имеющих средний диаметр 80 мкм (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.
Полученные частицы анализировали в отношении растворения фелодипина, используя аппарат для растворения Фармокопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,5, содержащий 0,4% бромида цетилтриметиламмония. Количество высвобожденного фелодипина определяли с помощью УФ-спектрометрии.
Через 30 минут количество растворенного фелодипина составляло 84% (в среднем, n=2) от установленного содержания.
Пример 2. Частицы гидроксиапатита, содержащие мелагатран и 37% Akoline®.
Жирное/маслянистое вещество Akoline® (779 мг) расплавляли при приблизительно 30oС и использовали для растворения мелагатрана (21 мг).
Этот раствор выливали на частицы гидроксиапатита (1200 мг), имеющие средний диаметр частиц 80 мкм (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.
Полученные частицы анализировали в отношении растворения Akoline® МСМ и мелагатрана, используя аппарат для растворения 2 Фармакопеи США (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8 с добавками 2 мМ лецитина и 5 мМ таурохолата для того, чтобы сделать поглощение образцов гомогенным. Компоненты образца разделяли посредством жидкостной хроматографии. Количество высвобожденного Akoline определяли, используя светорассеивающий детектор, а количество высвобожденного мелагатрана определяли с помощью УФ-спектрометрии.
Через 20 минут количество растворенного Akoline® МСМ составляло 71% (среднее, n= 2) от установленного содержания. Количество мелагатрана, растворенного через 20 минут, составляло 94% (среднее, n=2) от установленного содержания.
Пример 3. Частицы гидроксиапатита, содержащие 33,3% апмокаланта.
Маслянистое/клейкое вещество алмокалант (0,6 г при комнатной температуре) выливали на частицы гидроксиапатита (1200 мг), имеющие средний диаметр 80 мкм (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Labaratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.
Полученные частицы анализировали в отношении растворения алмокаланта, используя аппарат для растворения Фармакопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвобожденного алмокаланта определяли с помощью УФ-спектрометрии.
Через 30 минут количество растворенного алмокаланта составляло 100% (среднее, n=2) от установленного содержания.
Пример 4. Частицы гидроксиапатита, содержащие 17,4% алмокапанта.
Маслянистое/клейкое вещество алмокалант (0,35 г при комнатной температуре) выливали на частицы гидроксиапатита (1,7 г), имеющие средний диаметр 80 мкм (Macro Prep® Ceramic Hydroxyapatite; BIO-RAD Laboratories), при умеренном ручном перемешивании и перемешивание продолжали до достижения гомогенности.
Полученные частицы анализировали в отношении растворения алмокаланта, используя аппарат для растворения Фармакопеи США 2 (лопастной), эксплуатируемый при 100 об/мин. Используемой средой для растворения, имеющей температуру 37oС, являлся фосфатный буфер с рН 6,8. Количество высвобожденного алмокаланта определяли с помощью УФ-спектрометрии.
Через 30 минут количество растворенного алмокаланта составляло 80% (среднее, n=2) от установленного содержания.
Пример 5.
Частицами, полученными в примере 1, заполняли твердые желатиновые капсулы размера 3. Каждую капсулу заполняли 190 мг частиц фелодипин/гидроксиапатит.
Claims (7)
1. Твердая композиция для доставки лекарства, обладающая свойствами быстрого высвобождения, которая содержит (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающаяся тем, что эта композиция находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр от 20 до 150 мкм, номинальный диаметр пор от 5 до 100 мкм и пористость от 50 до 70 об.%., в которые включены указанные вещества, причем указанная композиция включает в себя от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2), где фармацевтически активное вещество имеет молекулярную массу менее 1000 дальтон.
2. Композиция для доставки лекарства по п.1, где керамический гидроксиапатит имеет размер частиц 20-80 мкм.
3. Композиция для доставки лекарства по любому из пп.1 и 2, где фармацевтически активным веществом является пептидное лекарство, ингибирующее тромбин.
4. Композиция для доставки лекарства по любому из пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является мелагатран.
5. Композиция для доставки лекарства по пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является фелодипин.
6. Композиция для доставки лекарства по пп.1-3, где фармацевтически активным веществом является алмокалант.
7. Способ приготовления твердой композиции для доставки лекарства, обладающей свойствами быстрого высвобождения, которая содержит (1) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое вещество и по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, или (2) по меньшей мере одно жирное, маслянистое или клейкое фармацевтически активное вещество, отличающийся тем, что эта композиция находится в форме множества пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита, имеющих диаметр от 20 до 150 мкм, номинальный диаметр пор от 5 до 100 мкм и пористость от 50 до 70 об.%, в которые включены указанные вещества, причем указанная композиция включает в себя от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2), где фармацевтически активное вещество имеет молекулярную массу менее 1000 дальтон, при этом смешивают от 15 до 40 мас.% компонента (1) или (2) и указанное множество пористых неорганических частиц, состоящих из керамического гидроксиапатита.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9704400A SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Porous inorganic particles as carriers for drug substances |
| SE9704400-2 | 1997-11-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000113731A RU2000113731A (ru) | 2002-06-20 |
| RU2219907C2 true RU2219907C2 (ru) | 2003-12-27 |
Family
ID=20409177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000113731/15A RU2219907C2 (ru) | 1997-11-28 | 1998-11-19 | Пористые частицы гидроксиапатита в качестве носителей для лекарственных веществ |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6558703B1 (ru) |
| EP (1) | EP1032370B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001524513A (ru) |
| KR (1) | KR20010032557A (ru) |
| CN (1) | CN1280492A (ru) |
| AR (1) | AR016683A1 (ru) |
| AT (1) | ATE256453T1 (ru) |
| AU (1) | AU752044B2 (ru) |
| BR (1) | BR9814751A (ru) |
| CA (1) | CA2311780A1 (ru) |
| DE (1) | DE69820674T2 (ru) |
| DK (1) | DK1032370T3 (ru) |
| ES (1) | ES2210840T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0100303A3 (ru) |
| ID (1) | ID24700A (ru) |
| IL (1) | IL136146A0 (ru) |
| NO (1) | NO20002719L (ru) |
| NZ (1) | NZ504353A (ru) |
| PL (1) | PL340927A1 (ru) |
| PT (1) | PT1032370E (ru) |
| RU (1) | RU2219907C2 (ru) |
| SE (1) | SE9704400D0 (ru) |
| SK (1) | SK6602000A3 (ru) |
| TW (1) | TW524694B (ru) |
| WO (1) | WO1999027912A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9810463B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9924334D0 (en) * | 1999-10-15 | 1999-12-15 | Secr Defence | Pharmaceutical products and methods of fabrication therefor |
| AU4688301A (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-23 | Sankyo Co | Stabilized pharmaceutical compositions containing calcium channel blockers |
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| US6462021B1 (en) | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| PT1569912E (pt) | 2002-12-03 | 2015-09-15 | Pharmacyclics Llc | Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia |
| KR101207553B1 (ko) | 2005-06-02 | 2012-12-03 | (주)씨앤팜 | 금속 이중층 수산화물을 포함하는 생체 주사제용 약물 담체 |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| JP5027410B2 (ja) * | 2005-12-13 | 2012-09-19 | 株式会社サンギ | ユビキノン含有組成物 |
| US20100040668A1 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof |
| US8287914B2 (en) * | 2006-01-12 | 2012-10-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic hydroxyapatite synthesis |
| GB0909460D0 (en) | 2009-06-02 | 2009-07-15 | Intrinsiq Materials Global Ltd | Mesoporus material |
| US10660856B2 (en) | 2013-02-01 | 2020-05-26 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Porous silica gel as a carrier for liquid technologies |
| CN105555259A (zh) | 2013-09-20 | 2016-05-04 | 蒂洛特斯制药股份有限公司 | 延迟释放的药物制剂 |
| CN104133014B (zh) * | 2014-07-16 | 2015-09-16 | 广州法尔麦兰药物技术有限公司 | 一种考察布洛伪麻缓释制剂释放度的方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413191D0 (en) | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| GB8713263D0 (en) | 1987-06-05 | 1987-07-08 | Unilever Plc | Spheroidal silica |
| EP0376331A3 (en) | 1988-12-29 | 1991-03-13 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Slow release drug delivery granules and process for production thereof |
| US5149523A (en) * | 1989-06-20 | 1992-09-22 | Aktiebolaget Hassle | Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof |
| NL9100105A (nl) * | 1991-01-23 | 1992-08-17 | Kuil R A Holding | Voedingssupplement. |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| US5947893A (en) * | 1994-04-27 | 1999-09-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of making a porous prothesis with biodegradable coatings |
| US6096324A (en) * | 1995-06-13 | 2000-08-01 | Laboratory Skin Care | Methods of delivering materials into the skin, and compositions used therein |
-
1997
- 1997-11-28 SE SE9704400A patent/SE9704400D0/xx unknown
-
1998
- 1998-10-27 TW TW087117781A patent/TW524694B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ZA ZA9810463A patent/ZA9810463B/xx unknown
- 1998-11-16 AR ARP980105798A patent/AR016683A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-18 US US09/214,318 patent/US6558703B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-19 JP JP2000522898A patent/JP2001524513A/ja active Pending
- 1998-11-19 PT PT98957268T patent/PT1032370E/pt unknown
- 1998-11-19 RU RU2000113731/15A patent/RU2219907C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DE DE69820674T patent/DE69820674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 CA CA002311780A patent/CA2311780A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-19 KR KR1020007005802A patent/KR20010032557A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 DK DK98957268T patent/DK1032370T3/da active
- 1998-11-19 ID IDW20000937A patent/ID24700A/id unknown
- 1998-11-19 CN CN98811634A patent/CN1280492A/zh active Pending
- 1998-11-19 AT AT98957268T patent/ATE256453T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 IL IL13614698A patent/IL136146A0/xx unknown
- 1998-11-19 BR BR9814751-0A patent/BR9814751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EP EP98957268A patent/EP1032370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 NZ NZ504353A patent/NZ504353A/en unknown
- 1998-11-19 AU AU13563/99A patent/AU752044B2/en not_active Ceased
- 1998-11-19 WO PCT/SE1998/002089 patent/WO1999027912A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 HU HU0100303A patent/HUP0100303A3/hu unknown
- 1998-11-19 ES ES98957268T patent/ES2210840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 PL PL98340927A patent/PL340927A1/xx unknown
- 1998-11-19 SK SK660-2000A patent/SK6602000A3/sk unknown
-
2000
- 2000-05-26 NO NO20002719A patent/NO20002719L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20002719D0 (no) | 2000-05-26 |
| DK1032370T3 (da) | 2004-03-15 |
| US6558703B1 (en) | 2003-05-06 |
| AU1356399A (en) | 1999-06-16 |
| WO1999027912A1 (en) | 1999-06-10 |
| NO20002719L (no) | 2000-07-28 |
| NZ504353A (en) | 2001-10-26 |
| AU752044B2 (en) | 2002-09-05 |
| JP2001524513A (ja) | 2001-12-04 |
| ATE256453T1 (de) | 2004-01-15 |
| EP1032370A1 (en) | 2000-09-06 |
| BR9814751A (pt) | 2000-10-03 |
| KR20010032557A (ko) | 2001-04-25 |
| HUP0100303A2 (hu) | 2001-08-28 |
| CA2311780A1 (en) | 1999-06-10 |
| SK6602000A3 (en) | 2001-01-18 |
| HUP0100303A3 (en) | 2004-03-29 |
| EP1032370B1 (en) | 2003-12-17 |
| DE69820674D1 (de) | 2004-01-29 |
| ES2210840T3 (es) | 2004-07-01 |
| ID24700A (id) | 2000-08-03 |
| TW524694B (en) | 2003-03-21 |
| SE9704400D0 (sv) | 1997-11-28 |
| PL340927A1 (en) | 2001-03-12 |
| IL136146A0 (en) | 2001-05-20 |
| AR016683A1 (es) | 2001-07-25 |
| CN1280492A (zh) | 2001-01-17 |
| ZA9810463B (en) | 1999-05-21 |
| DE69820674T2 (de) | 2004-09-30 |
| PT1032370E (pt) | 2004-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2219907C2 (ru) | Пористые частицы гидроксиапатита в качестве носителей для лекарственных веществ | |
| RU2174832C2 (ru) | Лекарственная композиция для релизконтроля | |
| RU2163803C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие дарифенацин | |
| RU2216316C2 (ru) | Гранулы с полиэтиленгликолевой матрицей для жирных, маслянистых или клейких лекарственных веществ | |
| EA004294B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фенофибрат, и способ ее получения | |
| TWI285116B (en) | Drug delivery system for enhanced bioavailability of hydrophobic active ingredients | |
| US6383517B1 (en) | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption | |
| KR20040058103A (ko) | 신규 개질 방출 제제 | |
| US20020076444A1 (en) | Novel method for obtaining microspheres and resulting products | |
| Sun et al. | A microcrystalline cellulose based drug-composite formulation strategy for developing low dose drug tablets | |
| CA2304493A1 (en) | Flavonolignan preparations, especially silymarin preparations | |
| EP0908177B1 (en) | Procedure to form pharmaceutical compositions in spherical pills or granules of controlled and sustained action that contain as active agent Bromazepam and pharmaceutical compositions obtained by said procedure | |
| MXPA00005116A (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| CZ20001946A3 (cs) | Porézní částice hydroxyapatitu jako nosiče léčivých substancí | |
| MXPA00005112A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
| KUMAR | FORMULATION AND EVALUATION OF CROSS LINKED CHITOSAN MICROSPHERES CONTAINING MITOMYCIN-C G. VINOTH KUMAR* AND K. ANAND BABU. | |
| KR19980046591A (ko) | 경구투여용 서방성 제제 | |
| MXPA99005836A (en) | Novel method for obtaining microspheres and resulting products | |
| CZ20001945A3 (cs) | Pelety z polyethylenglykolové matrice pro mastné, olejové nebo lepivé léčivé substance | |
| JP2012149078A (ja) | 脂質制御薬物製剤の製造のための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20041120 |