RU2174832C2 - Лекарственная композиция для релизконтроля - Google Patents
Лекарственная композиция для релизконтроля Download PDFInfo
- Publication number
- RU2174832C2 RU2174832C2 RU94043809/14A RU94043809A RU2174832C2 RU 2174832 C2 RU2174832 C2 RU 2174832C2 RU 94043809/14 A RU94043809/14 A RU 94043809/14A RU 94043809 A RU94043809 A RU 94043809A RU 2174832 C2 RU2174832 C2 RU 2174832C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical composition
- release
- erosion
- erosive
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 23
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 8
- -1 for example Substances 0.000 claims abstract description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 7
- BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N cinalukast Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)CC(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C2CCC2)=C1 BZMKNPGKXJAIDV-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- NHKWRRHZTGQJMT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-diphenylethenyl)piperidin-1-yl]-9-pyridin-3-ylnonan-1-one Chemical compound C1CC(C=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(=O)CCCCCCCCC1=CC=CN=C1 NHKWRRHZTGQJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-N-methyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CN1 LEAKQIXYSHIHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- QOVOTVDVYPNWOH-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[i][1,5]benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)NC2=CC=C(C=CC=C3)C3=C21 QOVOTVDVYPNWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N phenanthridone Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC3=CC=CC=C3C2=C1 RZFVLEJOHSLEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 229920003093 Methocel™ K100 LV Polymers 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 10
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GWVJLVHNKMLXRM-RPWUZVMVSA-N [(2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydrobenzo[i][1,5]benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C(C=CC=2C3=CC=CC=2)=C3S1 GWVJLVHNKMLXRM-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- MPMZSZMDCRPSRF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-(4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin-2-yl)-2-propynyl)phenanthridin-6(5h)-one Chemical compound C1=2C=C(C#CCN3C(C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C43)=O)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl MPMZSZMDCRPSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и касается претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей кривую регулируемого высвобождения нулевого порядка, содержащей терапевтически активное вещество, имеющее растворимость не более чем 80 мг/мл в воде при температуре 25°С, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазочные вещества. Скорость высвобождения активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. 4 з.п. ф-лы, 16 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к претерпевающей эрозию фармацевтической композиции, обеспечивающей уникальную кривую регулируемого высвобождения препарата нулевого порядка.
Из уровня техники известно использование целлюлозы и ее производных в качестве фазы, обеспечивающей пролонгированное действие активного вещества.
В патенте США 4389393 раскрыто применение высоковязкой оксипропилметилцеллюлозы для получения фармацевтических препаратов пролонгированного действия. При этом высвобождение нулевого порядка не используется.
В патенте США 3870790 описаны пролонгированные лекарственные формы, включающие по крайней мере один активный компонент и связывающий воду носитель. Носитель на 80-100% состоит из низковязкой (50 сП) оксипропилметилцеллюлозы. В качестве активного компонента использованы труднорастворимые соединения, такие как преднизолон или витамин B12. Однако контролируемой высвобождение нулевого порядка в патенте не упоминается.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение высвобождения нулевого порядка активного вещества.
Поставленная задача достигается тем, что претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, включает примерно от 5 до 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25oC не более чем 80 мг/мл, и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил]фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4- метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно от 5 до 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д, и имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25oC в пределах от 50 до 100 сП, а остальное инертные носители.
Предпочтительно оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве от 10 до 25% (вес/вес) от основы.
В фармацевтической композиции может дополнительно присутствовать примерно от 10 до примерно 60% (вес/вес) модификатора эрозии, в качестве которого может использоваться лактоза или неионное поверхностно-активное вещество.
Подвергаемая эрозии композиция содержит терапевтически активное вещество, растворимость которого не превышает 80 мг/мл, оксипропилметилцеллюлозное производное и модификаторы эрозии, выбор которых зависит от растворимости лекарства, и лекарственные наполнители, такие как лактоза и полиоксиалкиленовые производные пропиленгликоля, а также другие инертные вещества, такие как связующие и смазывающие вещества. Такая фармацевтическая композиция эродирует с постоянным объемом эрозии в течение желаемого периода времени. При проглатывании препарата основа образует два слоя: наружный слой гидратированной основы, который эродируется, и внутреннее ядро неизменной основы. Данная композиция дает кривую высвобождения нулевого порядка отчасти ввиду того, что скорость диффузии лекарства из основы является либо ничтожно малой, либо сопоставимой со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается постоянной.
Высвобождение нулевого порядка означает, что скорость высвобождения в единицу времени активного вещества остается практически неизменной в течение всего времени действия композиции. Так, например, композиция, которая высвобождает 10% активного ингредиента в час, в течение 10 часов высвободит примерно 100% активного вещества.
Составы по настоящему изобретению для приготовления претерпевающих эрозию композиций для орального ввода, обеспечивающих высвобождение нулевого порядка, получают как описано ниже. Активный ингредиент перемешивается с эфирным производным целлюлозы, таким как Methocel ® K 100 LV, и с модификатором эрозии, таким как лактоза или неионное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиалкиленовое производное пропиленгликоля (выпускаемое в продажу под торговым названием Pluronic F-68), путем прямого перемешивания или подвергается мокрой грануляции с соответствующими связующими, такими как поливинилпирролидон или оксипропилцеллюлоза. Поливинилпирролидон выпускается промышленностью под торговым названием Povidone. Оксипропилцеллюлоза выпускается промышленностью под названием Klucel LF. Продукт мокрой грануляции сушится при 50oC и просеивается через сито 30 меш (0,50 мм). С высушенным продуктом грануляции перемешивается смазочное вещество, такое как стеарат магния. Используя подходящий таблеточный пресс, продукт грануляции прессуется в таблетки, имеющие точно определенный вес. Активный ингредиент присутствует в композиции в количестве в пределах от 5 до 60% (вес/вес) от веса композиции.
Данная претерпевающая эрозию композиция формуется в комбинации с терапевтически активным веществом, эфирным целлюлозным производным и при желании модификатором эрозии, таким как лактоза или Pluronic F-68. Эфирное целлюлозное производное присутствует в основе в количестве в пределах от 5 до 50% (вес/вес). Предпочтительная композиция содержит целлюлозное эфирное производное в количестве в пределах от 10 до 25% (вес/вес).
Примеры целлюлозных эфирных производных, которые могут успешно использоваться по настоящему изобретению, включают оксипропилметилцеллюлозу или оксипропилцеллюлозу, или их смеси. Наиболее предпочтительной претерпевающей эрозию основой является оксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксигрупп примерно 19-30% и с содержанием оксипропиловых групп от 7 до 12%, со степенью метоксизамещения от 1,1 до 2,0 и с молекулярным весом примерно от 20000 до 26000 Д. Раствор полимера с концентрацией 2% (вес/вес) имеет точку гелеобразования 62-90oC и вязкость при температуре 25oC в пределах от 50 до 100 сП.
Ниже приведены сведения относительно растворимости дилтиазема, фулмазенила и хлорфенамина.
Название вещества - Растворимость в воде (мг/мл)
дилтиазем - хорошо растворим
фулмазенил - 0,42 в фосфатном буфере pH 7,4
хлорфенаминмалеат - 160
Система высвобождения лекарства нулевого порядка, отвечающая настоящему изобретению, пригодна для таких лекарств, как Нифедипин (Nifedipine), (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино) этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолинсукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он.
дилтиазем - хорошо растворим
фулмазенил - 0,42 в фосфатном буфере pH 7,4
хлорфенаминмалеат - 160
Система высвобождения лекарства нулевого порядка, отвечающая настоящему изобретению, пригодна для таких лекарств, как Нифедипин (Nifedipine), (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино) этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин- 4(5Н)-он, Цибензолинсукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил]пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он.
Оценку высвобождения лекарства из претерпевающей эрозию основы осуществляли способом испытания растворением по USP с использованием либо метода с сетчатой корзиной, либо метода со смесителем, при стандартных скоростях вращения. Эти методы с сетчатой корзиной и со смесителем описываются на странице 1578 публикации U.S.Pharmacopeia (USP) XXII and National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990). При осуществлении обоих методов таблетку помещают в соответствующее устройство, описанное ниже, содержащее определенное количество растворяющей среды, и запускают перемешивающий элемент. Количество лекарства в растворе определяли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии, который уже известен в технике. Устройство, используемое при осуществлении метода с сетчатой корзиной, состоит из следующих элементов: сосуд с нанесенным на него покрытием, изготовленный из стекла, с минимальной емкостью 1000 мл; электромотор; металлический приводной вал; и цилиндрическая корзина. Сосуд, содержащий 900 мл определенной растворяющей среды (например, воды, 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 или 3% лаурилсульфата натрия, pH 9,0), частично погружают в соответствующую водяную баню и уравновешивают при температуре 37±0,5oC. Для замедления выпаривания может использоваться подходящая крышка. Приводной вал устанавливается таким образом, чтобы его ось находилась на расстоянии не более 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда и вращалась равномерно и без значительного шатания. Используется регулирующее скорость устройство, которое позволяет выбрать скорость вращения вала и сохранять эту выбранную скорость вращения. Рекомендуемая скорость вращения сеточной корзины 100 об/мин. Расстояние между внутренним дном сосуда и сеткой корзины в ходе испытания составляет 25±2 мм.
Устройство, используемое в смесительном методе, такое же, как в корзиночном методе, с той разницей, что в качестве перемешивающего элемента используется устройство, состоящее из лопасти и вала. Вал расположен таким образом, что ось удалена не более чем на 2 мм в любой его точке от вертикальной оси сосуда, и вращается равномерно без значительного шатания. Рекомендуемая скорость лопастного смесителя 50 об/мин. Расстояние, поддерживаемое между лопастью и внутренним днищем сосуда в ходе испытания составляет 25±2 мм. Используемая среда растворения является стандартной (то есть 900 мл имитированного желудочного сока или 1% неионного поверхностно-активного вещества Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе, pH 7,5 при 37oC). Анализ лекарства осуществляли методом ультрафиолетовой спектрофотометрии.
Кривую эрозии таблетки определяли, используя Аппарат 1 по USP (корзиночный метод). Процедура аналогична той же, что и в описанном выше методе для оценки высвобождения лекарства. Таблетку помещали в сетчатую корзину по USP и погружали в 900 мл очищенной воды при скорости вращения устройства 100 об/мин. Через определенный интервал времени корзину с оставшейся таблеткой удаляли из среды и таблетку высушивали в печи при температуре 50oC в течение не менее 18 часов и/или до достижения постоянного веса. Процент эрозии рассчитывали по потере веса таблетки.
Схематическое описание механизма высвобождения системы подачи лекарства представлено на фиг. 1. На фиг. 1 показана основа, имеющая наружный гидратированный слой, претерпевающий эрозию, и внутреннее ядро, которое остается неизменным. В композициях по настоящему изобретению скорость диффузии лекарства из основы ничтожно мала или сопоставима со скоростью эрозии основы, и концентрация лекарства в гидратированном слое остается неизменной. Высвобождение лекарства регулируется постоянным объемом эрозии основы. Количество лекарства, высвобождаемое за время t (Mt), определяется следующей формулой:
Mt = VtC (Формула 1)
dVt/dt = k0 (Формула 2),
где Vt - объем гидратированного слоя, эродируемого за время t; C - концентрация лекарства в гидратированном слое; dVt/dt - скорость эрозии (k0), которая является постоянной.
Mt = VtC (Формула 1)
dVt/dt = k0 (Формула 2),
где Vt - объем гидратированного слоя, эродируемого за время t; C - концентрация лекарства в гидратированном слое; dVt/dt - скорость эрозии (k0), которая является постоянной.
Скорость высвобождения лекарства dMt/dt является величиной нулевого порядка, когда концентрация лекарства в гидратированном слое C остается постоянной. Растворение или эрозия самой основы после гидратации НРМС приводит в результате к высвобождению активного ингредиента, диспергируемого в основе.
Как показано на фиг. 2-7 и 9-16, фармацевтические композиции по изобретению дают кривые высвобождения нулевого порядка в заданной среде растворения. Использование высокорастворимого лекарства, такого как хлорфенаминмалеат, в фармацевтической композиции с полимером по настоящему изобретению, не дает кривую высвобождения нулевого порядка в среде растворения, как показано на фиг. 8, за счет дополнительной диффузии активного вещества.
На фиг. 4 видно, что скорость высвобождения терапевтически активного агента из фармацевтической композиции напрямую связана со скоростью эрозии композиции.
Композиция по изобретению с регулируемым высвобождением основы (релиз-контроль - РК) далее проиллюстрирована примерами, не ограничивающими объем настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Pluronic F 68 - 100,0
Methocel K100LV - 135,0
Водная лактоза - 135,0
Povidone K30 - 28,5
Стеарат магния - 1,5
Кривые высвобождения лекарства для таблеток РК весом 100 мг показаны на фиг. 2 и 3. Сравнение кривых высвобождения и эрозии 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] - 2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показано на фиг. 4.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Pluronic F 68 - 100,0
Methocel K100LV - 135,0
Водная лактоза - 135,0
Povidone K30 - 28,5
Стеарат магния - 1,5
Кривые высвобождения лекарства для таблеток РК весом 100 мг показаны на фиг. 2 и 3. Сравнение кривых высвобождения и эрозии 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] - 2,2-диэтил-4-оксомасляной кислоты) показано на фиг. 4.
ПРИМЕР 2
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Povidone K30 - 20,0
Methocel K100LV - 31,2
Безводная лактоза - 46,8
Стеарат магния - 2,0
Кривая высвобождения 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляной кислоты) показана на фиг. 5.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 100,0
Povidone K30 - 20,0
Methocel K100LV - 31,2
Безводная лактоза - 46,8
Стеарат магния - 2,0
Кривая высвобождения 100 миллиграммовых таблеток РК (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино] -2,2-диэтил-4- оксомасляной кислоты) показана на фиг. 5.
ПРИМЕР 3
Ингредиенты - мг/таблетку
(+)-Цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2- (диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он - 54,0
Безводная лактоза - 200,0
Methocel K100LV - 125,0
Povidone K30 - 20,0
Стеарат магния - 3,0
Кривая высвобождения 54-миллиграммовых таблеток РК (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5- [2-(диметиламино)этил] нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-она показана на фиг. 6.
Ингредиенты - мг/таблетку
(+)-Цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2- (диметиламино)этил]нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он - 54,0
Безводная лактоза - 200,0
Methocel K100LV - 125,0
Povidone K30 - 20,0
Стеарат магния - 3,0
Кривая высвобождения 54-миллиграммовых таблеток РК (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5- [2-(диметиламино)этил] нафто[1,2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-она показана на фиг. 6.
ПРИМЕР 4
Ингредиенты - мг/таблетку
Цибензолин сукцинат - 232,0
Methocel K100LV - 200,0
Povidone K30 - 50,0
Стеариновая кислота - 5,0
Syloid 244 - 5,0
Стеарат магния - 10,0
Кривая высвобождения таблеток РК Цибензолин сукцината показана на фиг. 7.
Ингредиенты - мг/таблетку
Цибензолин сукцинат - 232,0
Methocel K100LV - 200,0
Povidone K30 - 50,0
Стеариновая кислота - 5,0
Syloid 244 - 5,0
Стеарат магния - 10,0
Кривая высвобождения таблеток РК Цибензолин сукцината показана на фиг. 7.
ПРИМЕР 5
Ингредиенты - мг/таблетку
Хлорфенаминмалеат - 54
Безводная лактоза - 200
Methocel K100LV - 125
Povidone K30 - 20
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки хлорфенаминмалеата показана на фиг. 8.
Ингредиенты - мг/таблетку
Хлорфенаминмалеат - 54
Безводная лактоза - 200
Methocel K100LV - 125
Povidone K30 - 20
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки хлорфенаминмалеата показана на фиг. 8.
ПРИМЕР 6
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300,0
Methocel K100LV - 52,9
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 9.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2- диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300,0
Methocel K100LV - 52,9
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 9.
ПРИМЕР 7
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 60
Безводная лактоза - 216
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 10.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил] амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 60
Безводная лактоза - 216
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 10.
ПРИМЕР 8
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 30
Безводная лактоза - 246
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 11.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4- оксомасляная кислота) - 300
Klucel LF - 18
Methocel K100LV - 30
Безводная лактоза - 246
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 11.
ПРИМЕР 9
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300
Methocel K100LV - 90
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 186
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 12.
Ингредиенты - мг/таблетку
(Е)-4-[[3-[2-(4-Циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино] -2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота) - 300
Methocel K100LV - 90
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 186
Стеарат магния - 6
Кривая высвобождения таблетки показана на фиг. 12.
ПРИМЕР 10
Ингредиенты - мг/таблетку
4-(2,2-Дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 13.
Ингредиенты - мг/таблетку
4-(2,2-Дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 13.
ПРИМЕР 11
Ингредиенты - мг/таблетку
7-Хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 14.
Ингредиенты - мг/таблетку
7-Хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин, измельченный до частиц микронного размера - 300
Klucel LF - 18
Безводная лактоза - 150
Methocel K100LV - 126
Стеарат магния - 6
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 14.
ПРИМЕР 12
Ингредиенты - мг/таблетку
5-[3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он, измельченный до частиц микронного размера - 75
Klucel LF - 9
Безводная лактоза - 113
Methocel K100LV - 100
Стеарат магния - 3
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 15.
Ингредиенты - мг/таблетку
5-[3-[4-(2-Хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он, измельченный до частиц микронного размера - 75
Klucel LF - 9
Безводная лактоза - 113
Methocel K100LV - 100
Стеарат магния - 3
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 15.
ПРИМЕР 13
Ингредиенты - мг/таблетку
Флюмазенил - 100
Methocel K100LV - 250
Безводная лактоза - 60
Povidone К30 - 36
Стеарат магния - 4
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 16.
Ингредиенты - мг/таблетку
Флюмазенил - 100
Methocel K100LV - 250
Безводная лактоза - 60
Povidone К30 - 36
Стеарат магния - 4
Кривая эрозии таблетки показана на фиг. 16.
На фиг. 1 показано схематическое изображение дозированной формы фармацевтической композиции по данному изобретению.
На фиг. 2 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 3 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.
На фиг. 4 показаны кривые высвобождения и эрозии фармацевтической композиции по примеру 1 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 5 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 2 в 900 мл 1%-ного Emulphor ON-870 в фосфатном буферном растворе (pH 7,5) при температуре 37oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.
На фиг. 6 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 3 в 900 мл имитированного желудочного сока при температуре 37oC при оценке методом с использованием смесителя, вращающегося со скоростью 50 об/мин.
На фиг. 7 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 4 в 900 мл воды при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 8 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 5 в 900 мл воды при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 9 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 6 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 10 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 7 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 11 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 8 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 12 показана кривая высвобождения фармацевтической композиции по примеру 9 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH 9,0) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 13 показана кривая эрозии композиции по примеру 10 в 900 мл воды, содержащей 3% лаурилсульфата натрия (pH=9,0) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 14 показана кривая эрозии композиции по примеру 11 в 900 мл воды при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 15 показана кривая эрозии композиции по примеру 12 в 900 мл воды при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
На фиг. 16 показана кривая эрозии композиции по примеру 13 в 900 мл фосфатного буферного раствора (pH 7,4) при температуре 37oC при оценке методом с сетчатой корзиной, вращающейся со скоростью 100 об/мин.
Claims (5)
1. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция, включающая терапевтически активное вещество, формованная и спрессованная в твердую единичную дозированную форму и обеспечивающая регулируемое высвобождение нулевого порядка активного вещества, отличающаяся тем, что она включает примерно 5 - 60% (вес/вес) терапевтически активного вещества, имеющего растворимость в воде при температуре 25oC не более чем 80 мг/мл и выбранного из группы, включающей (Е)-4-[[3-[2-(4-циклобутил-2-тиазолил)этенил] фенил]амино]-2,2-диэтил-4-оксомасляная кислота, (+)-цис-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-[2-диметиламино)этил]нафто[1.2-b]-1,4-тиазепин-4(5Н)-он, Цибензолин сукцинат, Флумазенил, 4-(2,2-дифенилэтенил)-1-[1-оксо-9-(3-пиридинил)нонил] пиперидин, 7-хлор-N-метил-5-(1Н-пиррол-2-ил)-3Н-1,4-бензодиазепин-2-амин и 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазол-[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]фенантридин-6(5Н)-он и по меньшей мере примерно 5 - 50% (вес/вес) маловязкой оксипропилметилцеллюлозы, с содержанием метоксигрупп примерно 10-30% и с содержанием оксипропиловых групп 7-12%, со степенью метокси-замещения 1,1 - 2,0 и с молекулярным весом примерно 20000 - 26000Д, имеющей вязкость 2%-ного раствора при температуре 25oC в пределах 50 - 100 сП, а остальное - инертные носители.
2. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оксипропилметилцеллюлоза присутствует в количестве 10-25% (вес/вес) от основы.
3. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что в ней дополнительно присутствует примерно 10-60% (вес/вес) модификатора эрозии.
4. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является лактоза.
5. Претерпевающая эрозию фармацевтическая композиция по любому из пп.1 - 3, отличающаяся тем, что модификатором эрозии является неионное поверхностно-активное вещество.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US166.123 | 1993-12-13 | ||
| US08/166,123 US5393765A (en) | 1993-12-13 | 1993-12-13 | Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94043809A RU94043809A (ru) | 1996-11-10 |
| RU2174832C2 true RU2174832C2 (ru) | 2001-10-20 |
Family
ID=22601916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94043809/14A RU2174832C2 (ru) | 1993-12-13 | 1994-12-13 | Лекарственная композиция для релизконтроля |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393765A (ru) |
| EP (1) | EP0662322B1 (ru) |
| JP (1) | JP2966745B2 (ru) |
| KR (1) | KR950016783A (ru) |
| CN (1) | CN1110135A (ru) |
| AT (1) | ATE214919T1 (ru) |
| AU (1) | AU688807B2 (ru) |
| BR (1) | BR9404953A (ru) |
| CA (1) | CA2136118A1 (ru) |
| CO (1) | CO4340618A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ287718B6 (ru) |
| DE (1) | DE69430237T2 (ru) |
| ES (1) | ES2171431T3 (ru) |
| HU (1) | HU219227B (ru) |
| IL (1) | IL111920A (ru) |
| NO (1) | NO944803L (ru) |
| NZ (1) | NZ270058A (ru) |
| PL (1) | PL306245A1 (ru) |
| RU (1) | RU2174832C2 (ru) |
| TW (1) | TW438597B (ru) |
| UA (1) | UA41887C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA949711B (ru) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945125A (en) * | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
| US5869079A (en) † | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20050064033A1 (en) * | 1997-04-11 | 2005-03-24 | Notario Gerard F. | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6010718A (en) * | 1997-04-11 | 2000-01-04 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
| US6337091B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-01-08 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents |
| US6197340B1 (en) * | 1998-05-28 | 2001-03-06 | Medical Research Institute | Controlled release lipoic acid |
| US6214381B1 (en) | 1998-09-08 | 2001-04-10 | Effcon, Inc. | Methazolamide composition and method of use |
| US20020169145A1 (en) * | 1998-10-14 | 2002-11-14 | Rajen Shah | Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6503528B1 (en) | 1999-11-19 | 2003-01-07 | Abbott Laboratories | Polymeric compositions and a method of making the same |
| US6936275B2 (en) * | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
| WO2003024427A1 (en) | 1999-12-20 | 2003-03-27 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Tableted oral extended release dosage form |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
| US20060127474A1 (en) * | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| CA2409552A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
| US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
| ES2399880T3 (es) * | 2002-03-15 | 2013-04-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable |
| US20040043073A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-04 | Chih-Ming Chen | Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility |
| US20040121010A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-06-24 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20060003004A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-01-05 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pulsatile release compositions of milnacipran |
| US20040228830A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-11-18 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration |
| US20040185097A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
| US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
| PL1638529T3 (pl) * | 2003-06-16 | 2017-03-31 | Andrx Pharmaceuticals, Llc. | Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu |
| WO2005009364A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| EP1648407A4 (en) * | 2003-07-21 | 2011-08-31 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION |
| JP2006528189A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
| EP1653925A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| EP1658034A4 (en) * | 2003-08-29 | 2011-06-22 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
| CA2538064C (en) * | 2003-09-15 | 2013-12-17 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004308419B2 (en) * | 2003-12-24 | 2011-06-02 | Victory Pharma, Inc. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| WO2006014427A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
| US20060024368A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Reza Fassihi | Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives |
| KR100635301B1 (ko) * | 2004-09-15 | 2006-10-17 | 지엘팜텍 주식회사 | 메실산 독사조신을 함유하는 서방성 정제 |
| KR100920856B1 (ko) * | 2004-11-30 | 2009-10-09 | (주)아모레퍼시픽 | 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법 |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| JP2011500724A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | パーデュ リサーチ ファンデーション | 結晶性化合物の固体製剤 |
| AU2010206221B2 (en) | 2009-01-23 | 2016-07-14 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation |
| US9980946B1 (en) | 2017-01-25 | 2018-05-29 | Effcon Laboratories, Inc. | Extended release methazolamide formulation |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4556678A (en) * | 1982-06-24 | 1985-12-03 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release propranolol tablet |
| IL70071A (en) * | 1982-11-01 | 1987-12-31 | Merrell Dow Pharma | Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient |
| FR2535202B1 (fr) * | 1982-11-03 | 1985-08-09 | Fabre Sa Pierre | Comprimes de theophylline a liberation controlee et leur procede de fabrication |
| US4540566A (en) * | 1984-04-02 | 1985-09-10 | Forest Laboratories, Inc. | Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose |
| FR2591105B1 (fr) * | 1985-12-11 | 1989-03-24 | Moet Hennessy Rech | Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide. |
| US4786503A (en) * | 1987-04-06 | 1988-11-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising parallel lamine |
| US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| US5284662A (en) * | 1990-10-01 | 1994-02-08 | Ciba-Geigy Corp. | Oral osmotic system for slightly soluble active agents |
| SE9003904D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form |
| EP0664118B1 (en) * | 1991-10-04 | 1999-08-25 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Sustained-release tablet |
| DK0557244T3 (da) * | 1992-02-17 | 1996-04-01 | Siegfried Ag Pharma | Dosisformer med forlænget afgivelse af aktivt stof |
-
1993
- 1993-12-13 US US08/166,123 patent/US5393765A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-17 TW TW083110673A patent/TW438597B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-18 CA CA002136118A patent/CA2136118A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-05 DE DE69430237T patent/DE69430237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-05 AT AT94119113T patent/ATE214919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 NZ NZ270058A patent/NZ270058A/xx unknown
- 1994-12-05 EP EP94119113A patent/EP0662322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-05 ES ES94119113T patent/ES2171431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-06 AU AU80232/94A patent/AU688807B2/en not_active Ceased
- 1994-12-06 ZA ZA949711A patent/ZA949711B/xx unknown
- 1994-12-07 IL IL11192094A patent/IL111920A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-07 HU HU9403496A patent/HU219227B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 JP JP6330524A patent/JP2966745B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-12 CO CO94056072A patent/CO4340618A1/es unknown
- 1994-12-12 PL PL94306245A patent/PL306245A1/xx unknown
- 1994-12-12 CZ CZ19943127A patent/CZ287718B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-12-12 BR BR9404953A patent/BR9404953A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-12 CN CN94119315A patent/CN1110135A/zh active Pending
- 1994-12-12 KR KR1019940033656A patent/KR950016783A/ko active IP Right Grant
- 1994-12-12 UA UA94129170A patent/UA41887C2/ru unknown
- 1994-12-12 NO NO944803A patent/NO944803L/no not_active Application Discontinuation
- 1994-12-13 RU RU94043809/14A patent/RU2174832C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW438597B (en) | 2001-06-07 |
| DE69430237T2 (de) | 2002-07-18 |
| EP0662322A3 (en) | 1997-01-29 |
| PL306245A1 (en) | 1995-06-26 |
| ES2171431T3 (es) | 2002-09-16 |
| IL111920A (en) | 1999-08-17 |
| NO944803L (no) | 1995-06-14 |
| NZ270058A (en) | 1996-07-26 |
| DE69430237D1 (de) | 2002-05-02 |
| HU219227B (en) | 2001-03-28 |
| CN1110135A (zh) | 1995-10-18 |
| JP2966745B2 (ja) | 1999-10-25 |
| IL111920A0 (en) | 1995-03-15 |
| ATE214919T1 (de) | 2002-04-15 |
| RU94043809A (ru) | 1996-11-10 |
| JPH07196535A (ja) | 1995-08-01 |
| AU688807B2 (en) | 1998-03-19 |
| US5393765A (en) | 1995-02-28 |
| KR950016783A (ko) | 1995-07-20 |
| ZA949711B (en) | 1995-08-21 |
| HUT75456A (en) | 1997-05-28 |
| CO4340618A1 (es) | 1996-07-30 |
| CA2136118A1 (en) | 1995-06-14 |
| HU9403496D0 (en) | 1995-02-28 |
| CZ287718B6 (en) | 2001-01-17 |
| CZ312794A3 (en) | 1995-09-13 |
| EP0662322B1 (en) | 2002-03-27 |
| UA41887C2 (ru) | 2001-10-15 |
| EP0662322A2 (en) | 1995-07-12 |
| NO944803D0 (no) | 1994-12-12 |
| AU8023294A (en) | 1995-06-22 |
| BR9404953A (pt) | 1995-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174832C2 (ru) | Лекарственная композиция для релизконтроля | |
| KR100348585B1 (ko) | 다리페나신을함유하는약학제제 | |
| AU622273B2 (en) | Medicaments having controlled release of the active compound | |
| US4248857A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| FI92903C (fi) | Pitkävaikutteisen farmaseuttisen valmisteen valmistusmenetelmä | |
| RU2351316C2 (ru) | Лекарственные формы с замедленным высвобождением зипразидона | |
| RU2122413C1 (ru) | Форма фармацевтического дозирования, обеспечивающая продолжительное выделение активного ингредиента | |
| TW550076B (en) | Sustained release formulations | |
| EP0776660A2 (en) | Long-lasting release nifedipine preparation | |
| JPS63122623A (ja) | 徐放性ヒドロモルホン組成物 | |
| CN1237415A (zh) | 含取代吡啶基亚硫酰基苯并咪唑的稳定口服药物组合物 | |
| WO2005060946A1 (en) | Continuous combination therapy with selective prostaglandin ep4, receptor agonists and an estrogen for the treatment of conditions that present with low bone mass | |
| AU1356499A (en) | Polyethylene glycol matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances | |
| KR900005009B1 (ko) | 지속성 서방출형 약제학적 조성물 | |
| AU752044B2 (en) | Porous hydroxyapatite particles as carriers for drug substances | |
| WO2005053659A1 (en) | An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation | |
| JPH0748256A (ja) | ニセルゴリンを含有する制御放出性の製薬組成物 | |
| JP2001511450A (ja) | チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物 | |
| WO2003017983A1 (en) | A new extended release oral dosage form | |
| CA2123332C (en) | Controlled release formulation of diltiazem hydrochloride | |
| JP2002501022A (ja) | 副作用の少ない持続放出性チアガビン製剤 | |
| AU703866C (en) | Pharmaceutical formulations containing darifenacin | |
| MXPA98002026A (en) | Pharmaceutical formulations containing darifenac | |
| AU2002327992A1 (en) | a new extended release oral dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031214 |