TW438597B - Pharmaceutical composition for controlled release - Google Patents

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A7 ______B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種提供獨特之零次控制釋放方式之可腐 蝕性醫藥组合物》此可腐蝕性組合物含有溶解度不大於80 毫克/毫升之活性治療物質，一種羥基丙基甲基纖维素衍生 物’及視藥物溶解度及藥物負荷而定之腐蝕調整劑如乳糖 及丙二醇之聚氧烯烴衍生物，還有其他之惰性物質如混合 劑及潤滑劑》此組合物在一定的時間内侵蝕β定量之體 積°服用後此基質形成兩層，外層爲進行腐蝕之水性基 質，内層爲核心之不變基質β此组合物提供零次釋出方 式，部分是因爲此藥物由基質擴散出來的速率爲可忽略 的，或相對對於基質之腐蝕速率爲可忽略的，而藥物在水 化層之濃度維持恒定》 零次釋出意指在此组合物之整個生命期中每段時間此活 性物質之釋放速率維持固定β例如、一個每小時釋放10% 活性成分之组合物，在十小時大約將釋放100 %之活性物 質》 更特定地説，本發明係關於成形並麈缩成固態單一劑型 之一種可腐蝕性醫藥组合物，其提供零次之控制釋出活性 治疾物質，此可腐杜性組合物含有約5 %到6 0 % w / W在2 5 °C水中溶解度不大於80毫克/毫升之活性治療物質，及至 少約5%最多約50% w/w之低黏稍度之超基丙基甲基纖維 素，且剩餘的部分由惰性載劑組成。 根據本發明，製備具有零次釋放之口服施用之可腐蚀组 合物之調SL物係由下列描述之方法製備。本活性成分與— 種纖维素瞇衍生物如美酥西耳K100 LV(Methh〇cel® -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） --------_--装------ir------^ (請先閏讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 _B7 五、發明説明（2 ) K100 LV)及一種腐蚀調整劑如乳糖或非離子性界面活性 劑如丙二醇之聚氧烯烴衍生物（以普羅尼克F-68(Pluronic F-08)之商品名出售）混合，可直接混合或 以濕顆粒與適當之混合劑如聚乙烯吡略统明或羥基丙基辍 維素混合》聚乙烯吡咯烷酮係以普威酮（Povidone)之商 品名取得。克魯西耳（Klucel LF)係商業上可取得之羥基 丙基纖维素》濕顆粒在50°C下乾燥並經由#30網眼之筛子 過篩》潤滑劑如硬脂酸鎂與乾顆粒混合。用合適之壓鍵 機，將顆粒壓製成具特定重量之錠劑。此活性成分在此組 合物中存在的量爲此组合物之5 %到60 % w/w® 此可腐蝕性组合物係結合活性治療物質，緘维素醚衍生 物及（若需要時）一種腐蝕調整劑如乳糖或普羅尼克F-68而 形成》織維素瞇衍生物存在基質中的量之範圍爲5%到 50% w/w*較佳之组合物含織維素醚衍生物之量的範圍 由 10% 到 25% w/w〇 根據未發明逋合應用之纖維素醚衍生物之實例包括短基 丙基甲基織維素成羥基丙基孅維素或其混合物。最佳之可 腐蝕性基質係具有曱氧基含量約19-30 %及羥基丙基含量 7-12%;取代之甲氧基程度由1」到2,0且分子量約 20,000到26,000道耳呑之羥基丙基甲基纖維素》2% w/w聚合物溶液表現出之凝膠點爲62〇-9〇Ό，且在25°C 疋黏網度範園由每秒轉速（cps}50到100 °· 本發明之零次釋放藥物輸送系統可適用之藥物如尼弗第 平（Nifedipine)，（E)-4[[3-[2-(4-環丁基-2·崦嗖）乙 本紙張/^適用中賴家樣率（CNS) M規格（加❹7公羞） -------；--^------’玎------痒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7_ 五、發明説明（3 ) 烯基】笨基]胺]-2,2 -二乙基-4-氧基丁酸，（ + )-順- 3- (乙 醯氧基）-2,3-二氫-2·(4-甲氡基苯基）-5·[2-二甲胺）乙 基）萘並[l，2-b]-l，4-咗氮雜革- 4-(5Η)酮’夕苯駢啉琥 J0 跋 里（Cibenzoline Succinate)第 爾 梯 嗓 (DUtiazem)，弗馬珍尼爾（Flumazenil)，氣菲安明 (Chlorphenamine)，4-(2,2 -二苯基乙缔基）-1[1-氧-9-(3-毗啶基）壬基]哚啶，7 -氣-N-甲基- 5- (1Η-毗略· 2 -基）-3Η-1，4 -苯並二氩雜萆-2-胺及5-[3-【4-(2 -氣苯 基）-9-甲基-611-雀吩駢[3,24][1，2,4]三酢-[4,3-a][l，4]二氮雜革-2-基]-2-丙炔基]菲基啶-6(511)-酮。 藥物由可腐蝕基質中釋放情形之評估可用籃子法或槳輪 法（Basket or Paddle Method)在特定速度下以美國國 家藥典溶解試驗步驟檢測。籃子法和槳輪法之説明載於美 國國家藥典（USP) XXII及國家處方集（National Formulary>XVII第1578頁（美國藥典成規， Inc. .Rockville, MD，1990)。簡單地説，兩種方法都 是將一顆錠劑放置於下文説明之含有特定量之溶解介質之 正確裝置中，並啓動攪拌元件。藥物在溶液中的量係由此 技藝中已知之紫外線光譜色析法測定〇用於籃予法之装備 由下列各物所组成：名義上容量1000毫升之有蓋玻璃容 器；一個發動機；一個金屬從動軸；及一個圆柱形籃子》 將盛裝900毫升特定溶解介質（如水，1 %磷酸霣緩衝液中 之非離子性界面活性刺£«111丨卩|1〇1'0>1-870，卩1^7..5或 3%月桂基破酸納（sodium lauryl sulfate); pH 9,0) 本紙張尺度適用十國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -----.—.—择------ir------# (請先閏讀背面之注意事項再填寫本萸) A7 _________B7 五、發明説明（4 ) 之容器部分浸入合適之水浴中，並於37。士 〇_5»C中達成 平衡》可蓋上合適之蓋子以延緩蒸發β從動軸之位置需使 其袖與容器之垂直軸之任何一點都小於2毫米且可平順之 旋轉無明顥之搖動》使用速度調節裝置以使從動軸之旋轉 速度可選擇且维持在特定速率中》建議之籃子速度爲每分 Μ100轉（100 rpm)»試驗期間容器内底和籃子之距離維 持2 5 ± 2毫米。 用於槳輪法之装置和用於籃子法之裝置相同，但其槳輪 係由刀片形成，且用軸作爲攪拌元件 軸之裝置需使其軸 和容器之垂直軸之任何一黠都不大於2毫米，且可平順轉 動且無明顯之震動。槳輪之建議速度爲5〇 rpm。刀片和 容器内底之距離在整個試玢中都維持25±2毫米。使用之 溶解介質爲特定的（如900毫升之擬f液或1%於磷酸緩衝 液之非離子性界面活性劑Emulphor ON-870，pH 7.5 於37 t下）》用紫外線色析法作蕖物分析β 錠劑之腐蝕過程係用美因國家藥典裝置1(籃子法）來測 定。此步驟和上文説明評估藥物釋放之方法類似。將錠劑 置於美國國家藥典筮中，且漫於900毫升純水中用100 rpm之轉速。經過一特定之時間後，將篮子和剩餘之錠劑 由介質中移開，並將錠劑放在50"C之烤爐上烘至少18小 時且/或直到重量穩定不再改變。腐蝕百分比根據錠劑損耗 之重量計算。 此輸送系統之釋放機轉的圖解請見圖1 » Η1描畫出基質 其外層水化層進行腐蝕，而内部核心則不變。本發明之组 -7- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -----:--:--^------、玎------線、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I> A7 B7 五、發明説明（5 ) 合物_藥物由基質中之接散速率可忽略不計’或其和基質 之腐蚀速率比起來可忽略不計，且藥物在水化層之渡定維 持穗定•此藥物之釋放是由基質之穩定腐蝕體積所控制。 時間t(Mt)時之藥物釋放數量由下列方程式表示：

Mt = VtC (方程式1) dVt/dt = k0 (方程式 2) 其中Vt係水化層在時間〖時之腐蝕體積；C係藥物在水化 層之滾度；且dVt/dt係腐蝕速率（k〇),其爲常數》 當藥物在水化層之濃度C保持固定時，藥物之釋放速率 dMt/dt爲零次。基質本身之溶解成腐蝕係緊接在HpMc 水化之後，可導致分散於基質中之活性成分釋放出來9 如厨2-7及9 -16所類示’本發明之醫菜组合物在特定之 溶解介質中產生零次釋放過程。如闽8所示在一種赞藥組 合物中使用如氣菲安明顺丁烯二酸鹽這種高溶解度之藥物 與本發明之聚合物不會產生零次釋放過程，這是由於活性 物質額外擴散》 商4顯示活性治療劑由醫藥组合物中釋放之速率與此組 合物之腐蝕速率呈非常密切的關係* 本發明之基質組合物的控制釋出由下列實例進—步聞 述，但非僅限於此。 本紙張从通财關家縣（CNS)-A婦{ 21_7公 --------^--t.------IT------.41 {請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 438597 A7 B7 五、發明説明（6 ) 實例1 成分 毫克/錠 (E)-4-[[3-[2-C4 -環丁基· 2-嘍哇基）乙烯基]苯基]胺]- 2,2-二乙基-4-氧丁酸） 100.0 普羅尼克F6 8 1 0 0.0 美酥西耳K 1 00L V 135.0 含水乳糖 135.0 普威酮K30 2 8.5 硬脂酸鎂 1.5 100毫克之控制釋出錠之釋出過程潁示於圖2及3» 100 毫克之（E)-4-[[3-[2-(4-環丁基-3-嘧唑基）乙烯基]苯基] 胺]-2,2 -二乙基-4-氧丁酸）之控制釋出錠之釋出和腐蝕過 程之比較請見圈4 * 實例2 成分 毫克/鍵 (£)-4*[[3-[2-(：4-環丁基- 2-崦唑基）乙烯基]苯基J 胺]-2,2-二乙基-4-氧丁酸） 100.0 普威酮K30 20.0 美酥西耳K100LV 3 1.2 無水乳糖 46.8 硬脂酸鎂 2.0 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公嫠） ----------^------ΪΤ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 妁 / -) u r; G f .i · ·-*- 一 A7 B7五、發明説明（7 ) 100毫克之（E)-4[[3-[2-(4-環丁基-2-4唑基）乙烯基】 苯基]胺]-2,2 -二乙基-4-氧丁酸）之控制釋出錠之釋出過 程請見圖5 * 實例3 成分 毫克/錠 ( + )-順·3<乙毯氧基）-2,3· 二氫-2-(4-甲氧基苯基）-5- [2-(二甲胺）乙基]萘[1，2- bj-l，4-嘧者平·4(5Η)-嗣 5 4.0 無水乳糖 2 00.0 美酥西耳Κ 1 00L V 12 5.0 普威明Κ30 20.0 硬脂酸鎂 3.0 54毫克之CR( + )順_ 3弋乙酼氧）-2,3 -二氫- 2- (4 -甲氧基 笨基）-5-[2-(二甲胺）乙基萘[l，2-b]-l，4-嶁者平-4(5H)-酮錠之釋放過程請見阖6。 實例4 成分 毫克/錠 夕苯胼啉琥珀酸鹽 23 2.0 美酥西耳K100LV 2 00.0 普威酮Κ30 5 0.0 硬脂酸 5.0 夕洛伊（Syloid> 244 5.0 硬脂酸鎂 10.0 夕苯駢啉琥珀酸鹽CR錠之釋出過程請見圈7。 -10- 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS)A4规格{ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（8 ) A7 B7 實例5 成分 毫克/錠 氣菲安明順丁烯二酸璺 54 無水乳糖 200 美酥西耳K 1 00LV 125 普威酮K30 20 硬脂酸鎂 6 氯菲安明順丁烯二酸躉錠之釋出過程請見囷8。 實例6 成分 毫克/錠 (Ε)-4·[ [3-[2-(4環丁基-2-嶁唑基）乙烯基]苯基】胺_l- 2.2- 二乙基-4-氧丁酸） 3 0 0.0 美酥西耳K1 00LV 52.9 此錠之釋出過程請見圈9 » 實例7 成分 毫克/键 (Ε)-4ί[3-[2-(4·環丁基-2_嘧唑基）乙烯基]苯基]胺]- 2.2- 二乙基-4-氧丁酸） 300 克魯西耳K100LV 18 美酥西耳K100LV 60 無水乳糖 216 硬脂酸鎂 6 此錠之釋出過程請見ΒΠ 〇。 -11- 本紙張尺度適用t國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 、tr 五、發明説明（9 ) A7 B7 實例8 成分 毫克/錠 (Ε)-4·[[3-[2-(4-環丁基-2_嘧唑基）乙烯基]苯基]胺卜 2.2- 二乙基-4-氡丁酸） 300 克魯西耳LF 18 美酥西耳K100LV 30 無水乳糖 246 硬脂酸鎂 6 此錠之釋出過程請見困1 1。 實例9 成分 毫克/錠 (Ε ) - 4·[ [ 3 - [ 2 - ( 4 -環丁基-2 -嘍哇基）乙烯基]苯基]胺 1- 2.2- 二乙基-4-氧丁酸） 300 美酥西耳K100LV 90 克魯西耳L F 18 無水乳糖 186 硬脂酸鎂 6 此錠之釋出過程諳見® 1 2。 -12- 本紙張尺度適用令團國家橾準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐> -------：--------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i^4385 9 7 A7 B7五、發明説明（1(>) 實例1 0 成分 毫克/錠 4-(2,2-二苯基乙烯基）-1-[1 -氧-9 - ( 3 -吡啶基）壬 基]嵘啶、微粒 300 克魯西耳L F 1 S 無水乳糖 150 美酥西耳K100LV 126 硬脂酸鎂 6 此錠之屬Η過程諝見圈13。 實例1 1 成分 毫克/錠 7-氣-Ν-甲基-5-(1Η-吡咯 -2-基）-3Η-1,4-笨駢待爾 靜平-2-胺微粉粒 300 克魯西耳L F 18 無水乳糖 150 美稣西耳K100LV 126 硬脂酸鎂 6 此錠之釋出過程諳見爾14 » -13- 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -----------------IT------it (請先閱讀背£r之注意事項再填寫本頁) ψ /) ^ 8 5 9 7 第83110673號專利申請案 中文說明書修正頁(88年元月） 五、發明説明（n) 經濟部中央標準局員工消费合作社印褽 實例1 2 成分 毫克/錠 5-[3-[4-(2-氯苯基）-9-甲 基-6 H-嶁吩駢[3, 2-f] [1，2,4]三酢[4,3-a][l，4] 待爾靜平-2-基]-2 -丙炔基] 菲基啶-6 ( 5 Η )酮 微粒 7 5 克魯西耳L F 9 無水乳糖 113 美酥西耳K100LV 10 0 硬脂酸鎂 3 此叙之腐ίέ過程請見圖15 ^ 實例1 3 成分 毫克/錠 弗馬珍尼爾 10 0 美酥西耳K100LV 2 5 0 無水乳糖 6 0 普威酮Κ3 0 3 6 硬脂酸鎂 4 . 此錠之腐蝕過程請見圖1 6。 圖表之簡要說明 圖〗為以圖描繪出本發明之零次控制釋出醫藥组合物 的劑型。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） H— 1— 1....... --- I- -- - - - I - ------ 1: HI - - - TJ 、-tL -« (請先κί讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____B7 五、發明説明（12) 闽2顯示出實例1之醫藥組合物在9〇〇毫升之1 % Emulphor 〇>1-870_跋緩衝液（pH 7.5)中，於37*C 用 籃子法以每分鐘100轉之速度測出之釋出過程圖β 阖3類示出實例1之醫藥组合物在9〇〇毫升之1% 丑111111?11〇11〇1^-870碑酸缓衝液（9117.5)中，於37°〇用 槳輪法在每分鐘50轉之速度下測出之釋出過程圈， 闺4類示出實例1之醫藥组合物於900毫升之1 %

Emulphor ΟΝ-870 嶙酸缓衝液（pH 7.5)，在 37SC"F 用 籃予法以每分鐘100轉之速度測得之释出及腐蝕過程圖9 圖5顯示出實例2之醫藥組合物於900毫升之1%

Emulphor ON-870辨酸緩衝液（pH 7.5)，在 37°C 下用 槳輪法β每分鐘50轉之速度測得之釋出過程明。 阐6顯示出實例3之醫藥组合物於900毫升擬胃液中，在 37 Τ：以槳輪法用每分鐘50轉之速度測得之釋出過程围。 圖7联示出實例4之醫藥組合物於900毫升水中，在37 eC 下用货子法以每分鐘100轉之速度測得之釋出過程圖。 圈8顯示出實例5之醫藥組合物溶於900毫升水中，在 37 eC下用籃子法以每分鐘100轉之速度測得之釋出過程 圈* ®9顯示出實例6之醫藥组合物溶解於900毫升含3%月 桂基硫酸鈉（pH 9.0)之水中，在37Ό下用籃子法以每分 鐘100轉之速度測得之釋出過程圈- -15- 本紙張尺度逋用中國國家標孳（CNS } Α4规格（210Χ297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝 A7 _____B7五、發明説明（13) S10顯示出實例7之醫藥紐合物溶解於900毫升含3%月 桂基硫酸鈉（pH 9.0)之水中，在37 Ό下用籃子法以每分 鐘100轉之速度測得之釋出過程Η » 圈11顯示出實例8之醫藥組合物溶解於900毫升含3 %月 桂基硫酸衲（pH 9.0)之水中，在37*C下用籃子法以每分 鐘100轉之速度測得之釋出過程g * 圈12顯示出實例9之酱藥紐合物溶解於900毫升含3%月 桂基硫酸鈉（pH 9.0)之水中，在37 °C下用籃子法以每分 鐘100轉之速度測得之釋出過程圈。 躅13顯示出實例10之醫藥组合物溶解於900毫升含3 % 月桂基硫酸鈉（pH 9_0)之水中，在37 eC下用籃子法以每 分鐘100速度測得之腐蝕過程圃。 圖14顯示出實例11之組合物溶解於900毫升之水中，在 3 7 °C下用®子法以每分鐘100轉之速度測得之腐蝕過程 闽0 圈15顯示出實例12之组合物溶解於900毫升之水中，在 37 °C下用藍子法以每分鐘1〇〇轉之速度測得之腐杜過程 S16頻示出實例13之组合物溶解於900毫升之鱗酸緩衝 液（pH 7.4)中，在37 下用籃予法以每分鐘1〇〇轉之速 度測得之腐蝕過程圖》 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 線 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4現格（297公釐）

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 稱49 85 9 7 第83110673號專利申請案 中文申請專利範圍條正本(85年8月） 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁J 1· 一種經定型並壓縮成固態單—劑型之可腐蝕性醫藥組合 物，其可提供活性治療物質之零次控制釋虫，該可腐蝕 性组合物含有用量介於5 %到6 0 % w / W '且具有在2 5 °C水中不大於8 0毫克/毫升之溶解度之活性治療物質， 以及至少5 %、最多5 0 %的羥基丙基甲基纖維素，其係 具有曱氧基含量19-30%，羥基丙基含量爲7-12%，曱 氧基之取代程度由1 . 1到2 0，分子量2 0，0 0 〇到 26, 〇〇〇道耳呑，且其中2% w/w聚合溶液在25 °C之黏 稠度在50到100 cps之範圍内，而可腐蝕组合物之其 餘部份則由惰性載劑组成》- 2，根據申請專利範圍第1項之可腐蝕性醫藥組合物，其中 經基丙基甲基纖維素的存在量，係介於基質的丨〇 %到 25% w/w之間 Λ 3.根據申請專利範圍第丨項之可腐蝕性醫藥組合物，其中 可另外添加10%、最多60% w/w之腐蚀調節劑。 4·根據申請專利範圍第3項之可腐蝕性醫藥組合物，其中 之腐蝕調節劑係乳糖。 經濟部中夬標準局貞工消費合作社印装 5·根據申請專利範園第3項之可腐蝕性醫藥組合物，其中 之腐蝕調節劑係非離予性界面活性劑。 6.根據申請專利範圍第1項之可腐蝕性醫藥组合物，其中 之活性治療物質係（E ) - 4 - [[ 3 - [ 2 - (4 -環丁基-2 ·嘧唑 基）乙烯基]苯基]胺]·2,2_二乙基_4_氧丁酸。 7·根據申請專利範圍第1項之可腐蝕性醫藥組合物，其中 之活性治療物質係弗馬珍尼爾。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4^ ( 21GX297公釐）