CZ287718B6 - Erodible pharmaceutical composition - Google Patents

Erodible pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
CZ287718B6
CZ287718B6 CZ19943127A CZ312794A CZ287718B6 CZ 287718 B6 CZ287718 B6 CZ 287718B6 CZ 19943127 A CZ19943127 A CZ 19943127A CZ 312794 A CZ312794 A CZ 312794A CZ 287718 B6 CZ287718 B6 CZ 287718B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
weight
pharmaceutical composition
erodible
percent
active substance
Prior art date
Application number
CZ19943127A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ312794A3 (en
Inventor
Martin Howard Infeld
Waseem A Malick
Navnit Hargovindas Shah
Wantanee Phuapradit
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CZ312794A3 publication Critical patent/CZ312794A3/cs
Publication of CZ287718B6 publication Critical patent/CZ287718B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká erodovatelného farmaceutického přípravku, který je tvářením a lisováním zpracován na pevnou jednotkovou dávkovači formu, zajišťující regulované uvolňování terapeuticky účinné látka, nultého řádu.
Dosavadní stav techniky
V EP 0 557 244 jsou popsány farmaceutické dávkovači formy s lineární rychlostí uvolňování účinné látky nultého řádu pro orální podávání nifedipinu nebo jiných antagonistů vápníku dihydropyrodinového typu. Tyto dávkovači formy obsahují 2 až 50 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy o průměrné molekulové hmotnosti 20 000 až 250 000, 5 až 60 % hmotnostních antanogisty vápníku dihydropyridinového typu, jakož i obvyklé excipienty kompatibilní s tímto přípravkem.
V přihlášce PCT WO 92/10169 je popsán způsob výroby orálních dávkovačích forem s řízeným uvolňováním, které obsahují hydroxypropylmethylcelulózu o různé úrovni viskozity, jakožto gelotvomou složku. Při tomto způsobu se používá granulačního roztoku na vodné bázi obsahujícího přísadu inhibující tvorbu gelu hydroxypropylmethylcelulózy během granulace finální dávkovači formy, ale nikoliv během želatinace in vivo, jež je nutná pro její funkci.
V EP 0 109 320 je popsána farmaceutická tableta skládající se z hydrofilní polymemí matrice umožňující řízené a konstantní uvolňování theofylinu. Tato tableta obsahuje terapeuticky účinné množství heofylinu, 18 až 35 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost tablety, alespoň jednoho typu hydroxypropylmethylcelulózy, 7,5 až 22,5 % hmotnostního, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, činidla podporujícího hydrataci polymeru a 0,5 až 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, vnitřního hydrofobního lubrikačního činidla.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je erodovatelný farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinnou látku dispergovanou v matrici, jež je tvářením a lisováním zpracována na pevnou jednotkovou dávkovači formu, přičemž matrice je po hydrataci své vnější vrstvy erodována rozpouštěním a rychlost uvolňování účinné látky zůstává po dobu životnosti přípravku konstantní. Podstata tohoto přípravku spočívá v tom, že obsahuje 5 až 60 % hmotnostních terapeuticky účinné látky, jejíž rozpustnost ve vodě při 25 °C není vyšší než 80 mg/ml zvolené ze souboru sestávajícího z (E)^l-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazoIyl)ethenyl]fenyl]amino]-2,2-diethyl^l-oxobutanové kyseliny, (+)-cis-3-(acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-5-[2-dimethylamino)ethyl]nafto[l,2-b-]-l,4-thiazepin—4(5H)-onu, cibenzolinsukcinátu, flumazenilu, 4-(2,2-difenyletheny 1)— 1—[ l-oxo-9-(3-pyridinyl)nonyl]piperidinu, 7-chlor-N-methyl-5-( lH-pyrrol-2-yl)3H-l,4-benzodiazepin-2-aminu a 5-[3-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]fenanthrydin-6(5H)-onu a alespoň 5 až 50 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy s obsahem hydroxypropylskupin 7 až 12 %, obsahem methoxyskupin 19 až 30%, stupněm substituce methoxyskupinami 1,1 až 2,0%, molekulovou hmotností 20 000 až 26 000, přičemž roztok tohoto polymeru o koncentraci 2 % hmotnostní vykazuje viskositu při 25 °C v rozmezí od 50 do 100 mPa.s, a zbytek erodovatelného přípravku tvoří inertní nosiče.
Roztok hydroxypropylmethylcelulosy o koncentraci 2 % hmotnostní vykazuje želatinační teplotu 62 až 90 °C.
-1 CZ 287718 B6
Ve výhodném provedení leží obsah hydroxypropylmethylcelulosy v erodovatelném farmaceutickém přípravku podle vynálezu v rozmezí od 10 do 25 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost matrice.
V dalším výhodném provedení obsahuje erodovatelný farmaceutický přípravek podle vynálezu v závislosti na rozpustnosti a obsahu léčiva, navíc 10 až 60 % hmotnostních modifikátoru erose, jako je laktosa nebo neiontová povrchově aktivní látka, například polyoxyalkylenderiváty propylenglykolu, jako je Pluronic F-68.
Jako inertní nosiče obsahuje přípravek podle vynálezu takové běžné látky, jako jsou pojivá a lubrikanty.
Přípravek se eroduje po požadovanou dobu s konstantním objemem erose. Při použití vytvoří matrice dvě vrstvy, vnější vrstvu hydratované matrice, která se eroduje a vnitřní jádro matrice, které zůstává beze změny. Přípravek zčásti zajišťuje profil uvolňování nultého řádu, poněvadž rychlost difuse léčiva z matrice je buď zanedbatelná, nebo srovnatelná s rychlostí erose matrice a koncentrace léčiva v hydratované vrstvě zůstává konstantní.
Uvolňování nultého řádu znamená, že rychlost uvolňování účinné látky po dobu životnosti přípravku zůstává v podstatě konstantní. Tak například přípravek, z něhož se za hodinu uvolní 10 % účinné přísady, by měl uvolnit přibližně 100 % účinné přísady za 10 hodin.
Směsi vhodné pro výrobu erodovatelných přípravků pro orální podávání s uvolňováním nultého řádu se podle vynálezu vyrábějí následujícím způsobem: Účinná přísada se smíchá s hydroxypropylmethylcelulosou, jako je Methocel(R) K100 LV a modifikátorem eroze, jako je laktosa nebo neiontová povrchově aktivní látka, jako například polyoxyalkylenový derivát propylenglykolu (například látka prodávaná pod obchodním názvem Pluronic F-68), a vzniklá směs se buď přímo smísí, nebo granuluje za vlhka s vhodnými pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylcelulosa. Polyvinylpyrrolidon je dostupný jako obchodní produkt prodávaný pod názvem Povidone. Hydroxypropylcelulosa je obchodně dostupná pod označením Lucel LF. Vlhký granulát se usuší při 50 °C a prošije sítem 30 mesh (velikost otvorů síta 600 pm). Se suchým granulátem se smísí lubrikant, jako například stearát hořečnatý. Vzniklý granulát se lisuje ve vhodném tabletovacím lisu na tablety s předem určenou hmotností. Účinná přísada je v přípravku přítomna v množství v rozmezí od 5 do 60 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek.
Uvolňování léčiva z erodovatelné matrice se hodnotí rozpouštěcím zkušebním postupem podle USP za použití buď metody s košíčkem (Basket Method), nebo metody s lopatkovým míchadlem (Paddle Method) prováděné při specifikované rychlosti. Tyto metody jsou popsány na straně 1 578 lékopisu U.S. Pharmacopeia (USP XXII & National Formulary (NF) XVII (The United States Pharmacopeial Convention, lne., Rockville, MD, 1990). V krátkosti lze obě tyto metody popsat takto: Jedna tableta se umístí do příslušného zařízení popsaného dále, které obsahuje specifikované množství rozpouštěcího média a spustí se míchací prvek. Množství léčiva v roztoku se stanoví UV spektrofotometrií, což je metoda známá v tomto oboru. Přístroj, kterého se používá při metodě s košíčkem se skládá ze skleněné nádoby o nominálním objemu 1000 ml, která je opatřena víčkem, motoru, kovového hnacího hřídele a válcovitého košíčku. Nádoba, která obsahuje 900 ml specifikovaného rozpouštěcího média (tj. vody, 1% roztoku neiontové povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve fosforečnanovém pufru o pH 7,5 nebo 3% roztoku laurylsulfátu sodného o pH 9,0) se částečně ponoří do vhodné vodní lázně a ekvilibruje se při teplotě 37 °C ± 0,5 °C. Aby se zpomalilo odpařování, může se nádoba zakrýt víčkem. Hřídel se umístí tak, aby se jeho osa v žádném místě neodchylovala o více než 2 mm od vertikální osy nádoby a aby se mohl pohybovat hladce a bez podstatného kolísání. Zvolí se vhodná frekvence otáčení hřídele, a ta se udržuje pomocí zařízení pro regulaci otáček. Doporučená frekvence otáčení košíčku je 100 min-1. Vzdálenost mezi vnitřním povrchem dna nádoby a košíčkem se v průběhu pokusu udržuje na hodnotě 25 ± 2 mm.
-2CZ 287718 B6
Přístroj, kterého se používá při metodě s lopatkovým míchadlem, je stejný jako přístroj používaný při metodě s košíčkem, pouze s tím rozdílem, že jako míchací prvek obsahuje lopatkové míchadlo, které se skládá z lopatky připojené k hřídeli. Hřídel se umístí tak, aby jeho osa se v žádném místě neodchylovala o více než 2 mm od vertikální osy nádoby a aby se mohl pohybovat hladce a bez podstatného kolísání. Doporučená frekvence otáčení lopatkového míchadla je 50 min-1. Vzdálenost mezi vnitřním povrchem dna nádoby a lopatkovým míchadlem se v průběhu pokusu udržuje na hodnotě 25 ± 2 mm. Jako rozpouštěcího média se používá, podle uvedené specifikace, 900 ml simulované žaludeční tekutiny nebo 1% roztoku neiontové povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve forsforečnanovém pufru o pH 7,5 a teplotě 37 °C. Analýza na léčivo se provádí UV spektrofotometrií.
Erosní profil tablety se stanovuje za použití zařízení 1 podle USP (metoda s košíčkem). Postup je podobný jako postup, který by popsán výše v souvislosti s uvolňováním léčiva. Tableta se umístí do košíčku podle USP a ponoří do 900 ml purifikované vody, přičemž se použije frekvence otáčení 100 min-1. Po předem určené době se košíček se zbytkem tablety vyjme z média a tableta se usuší v sušárně (50 °C, alespoň 18 hodin a/nebo do konstantní hmotnosti). Erose v procentech se vypočítá na základě hmotnostního úbytku tablety.
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je schematicky znázorněna dávkovači forma farmaceutického přípravku podle vynálezu.
Na obr. 2 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 1 do 900 ml 1% roztoku povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve fosforečnanovém pufru o pH 7,5 při teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 3 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 1 do 900 ml 1% roztoku povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve fosforečnanovém pufru o pH 7,5 při teplotě 37 °C za použití metody s lopatkovým míchadlem při frekvenci otáčení 50 min-1.
Na obr. 4 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku a podle příkladu 1 a erosní profil za použití 900 ml 1% roztoku povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve fosforečnanovém pufru o pH 7,5 při teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 5 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 2 do 900 ml 1% roztoku povrchově aktivní látky Emulphor ON-870 ve fosforečnanovém pufru o pH 7,5 při teplotě 37 °C za použití metody s lopatkovým míchadlem při frekvenci otáčení 50 min-1.
Na obr. 6 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 3 do 900 ml simulované žaludeční tekutiny o teplotě 37 °C za použití metody s lopatkovým míchadlem při frekvenci otáčení 50 min-1.
Na obr. 7 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 4 do 900 ml vody o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 8 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 5 do 900 ml vody o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min”1.
-3CZ 287718 B6
Na obr. 9 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 6 do 900 ml vody obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (pH 9,0) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 10 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 7 do 900 ml vody obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (pH 9,0) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min“.
Na obr. 11 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 8 do 900 ml vody obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (pH 9,0) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 12 je znázorněn profil uvolňování účinné látky z farmaceutického přípravku podle příkladu 9 do 900 ml vody obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (pH 9,0) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 13 je znázorněn erosní profil farmaceutického přípravku podle příkladu 10 v 900 ml vody obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (pH 9,0) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 14 je znázorněn erosní profil farmaceutického přípravku podle příkladu 11 v 900 ml vody o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 15 je znázorněn erosní profil farmaceutického přípravku podle příkladu 12 v 900 ml vody o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Na obr. 16 je znázorněn erosní profil farmaceutického přípravku podle příkladu 13 v 900 ml fosforečnanového pufru (pH 7,4) o teplotě 37 °C za použití metody s košíčkem při frekvenci otáčení 100 min-1.
Schematický popis mechanismu regulovaného uvolňování účinné látky z matrice, nultého řádu, je znázorněn na obr. 1. V horní části obr. 1 je prázdným kroužkem znázorněna erodovatelná matrice s dispergovaným léčivem. Matrice zahrnuje vnější hydratovanou vrstvu, která se eroduje a vnitřní jádro, které zůstává beze změny. V přípravcích podle vynálezu je rychlost difuse léčiva z matrice zanedbatelná nebo srovnatelná s rychlostí erose matrice a koncentrace léčiva v hydratované vrstvě zůstává konstantní. Uvolňování léčiva se reguluje konstantním objeme erose matrice. Množství léčiva uvolněné za čas t (Mt) je popsáno následující rovnicí 1 a 2
Mt = V,C (1)
Přičemž dVt/dt = ko (2) kde V, představuje objem hydratované vrstvy erodovaný za čas t; C představuje koncentraci léčiva v hydratované vrstvě; a dVt/dt představuje rychlost erose, která je konstantní (ko).
Rychlost uvolňování léčiva, dMt/dt, je nultého řádu, pokud koncentrace léčiva v hydratované vrstvě, C, zůstává konstantní. Rozpouštění nebo erose samotné matrice po hydrataci hydroxypropylmethylcelulosy má za následek uvolnění účinné přísady dispergované v matrici.
Jak je zřejmé z obr. 2 až 7 a 9 až 16, farmaceutické přípravky podle vynálezu mají profil uvolňování nultého řádu v daných rozpouštěcích médiích. Když se použije vysoce rozpustného léčiva, jako je chlorfeniramin maleát, ve farmaceutickém přípravku obsahujícím polymer podle
-4CZ 287718 B6 tohoto vynálezu, nedosáhne se profilu uvolňování účinné přísady do rozpouštěcího média, nultého řádu, jak je to zřejmé z obr. 8, v důsledku přídavné difuse účinné přísady.
Obr. 4 ukazuje, že rychlost uvolňování terapeuticky účinné látky z farmaceutického přípravku je těsně korelována s rychlostí erose tohoto přípravku.
Přípravky podle tohoto vynálezu s regulovaným uvolňováním účinné látky jsou blíže objasněny v následujících příkladech. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)^-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4oxobutanová kyselina 100,0
Pluronic F68 100,0
Methocel K100LV 135,0
Hydratovaná laktosa 135,0
Povidone K30 28,5
Stearát hořečnatý 1,5
Profily uvolňování účinné přísady z tablety s regulovaným uvolňováním o hmotnosti 100 mg jsou znázorněny na obr. 2 a 3. Porovnání profilu uvolňování účinné látky a profilu eroze za použití lOOmg tablet s regulovaným uvolňováním obsahujících (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4-oxobutanovou kyselinu je zřejmé z obr. 4.
Příklad 2
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]aminoJ- 2,2-diethyl—1oxobutanová kyselina 100,0
Povidone K30 20,0
Methocel K100LV 31,2
Bezvodá laktosa 46,8
Stearát hořečnatý 2,0
Profil uvolňování obsahujících (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]-
2,2—diethyl—'4-oxobutanové kyseliny za použití lOOmg tablet s regulovaným uvolňováním je znázorněn na obr. 5.
Příklad 3
Přísada Množství
(mg/tableta)
(+)-cis-3-(acetyloxy)-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-5-[2- (dimethylamino)ethyl]-nafto[ 1,2—b—]—1,4-thiazepin-4(5H)-on 54,00
Bezvodá laktosa 200,0
Methocel K100LV 125,0
Povidone K30 20,0
Stearát hořečnatý 3,0
Profil uvolňování za použití 54mg tablet s regulovaným uvolňováním (+)-cis-3-(acetyloxy)-
2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-nafto[ 1,2—b—]—1,4-thiazepin4(5H)-on je znázorněn na obr. 6.
Příklad 4
Přísada Množství
(mg/tableta)
Cibenzolin sukcinát 232,0
Methocel K100LV 200,0
Povidone K30 50,0
Kyselina stearová 5,0
Syloid 244 5,0
Stearát hořečnatý 10,0
Profil uvolňování za použití tablet s regulovaným uvolňováním cibenzolin sukcinátu je znázorněn na obr. 7.
Příklad 5
Přísada Množství
(mg/tableta)
Chlorfenamin maleát 54
Bezvodá laktosa 200
Methocel K100LV 125
Povidone K30 20
Stearát hořečnatý 6
Profil uvolňování za použití tablet s regulovaným uvolňováním maleátu je znázorněn na obr. 8.
Příklad 6
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4oxobutanová kyselina 300
Methocel K100LV 52,9
Profil uvolňování účinné přísady z tablet je znázorněn na obr. 9.
-6CZ 287718 B6
Příklad 7
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4oxobutanová kyselina 300
Klucel LF 18
Methocel K100LV 60
Bezvodá laktosa 216
Stearát hořečnatý 6
Profil uvolňování účinné přísady z tablet je znázorněn na obr. 10.
Příklad 8
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4oxobutanová kyselina 300
Klucel LF 18
Methocel K100LV 30
Bezvodá laktosa 246
Stearát hořečnatý 6
Profil uvolňování účinné přísady z tablet je znázorněn na obr. 11.
Příklad 9
Přísada Množství
(mg/tableta)
(E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-
4-oxobutanová kyselina 300
Klucel LF 18
Methocel K100LV 90
Bezvodá laktosa 186
Stearát hořečnatý 6
Profil uvolňování účinné přísady z tablet je znázorněn na obr. 12.
Příklad 10
Přísada Množství
(mg/tableta)
4-(2,2-difenylethenyl)-l-[l-oxo-9-(3-pyridinyl)nonyl]piperidin, mikronizovaný 300
Klucel LF 18
Methocel K100LV 126
Bezvodá laktosa 150
Stearát hořečnatý 6
Profil eroze tablety je znázorněn na obr. 13.
-7 CZ 287718 B6
Příklad 11
Přísada Množství
(mg/tableta)
7-chIor-N-methyl-5-( lH-pyrrol-2-yl)-3H-l ,4-benzodiazepin-2-amin, mikroprášek 300
Klucel LF 18
Methocel K100LV 150
Bezvodá laktosa 216
Stearát hořečnatý 6
Profil eroze tablety je znázorněn na obr. 14.
Příklad 12
Přísada Množství
(mg/tableta)
5-[3-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]- [ 1,4]diazepin-2-yl]-2-propinyl]-fenanthrydin-6(5H)-on, mirkonizovaný 75
Klucel LF 9
Bezvodá laktosa 113
Methocel K100LV 100
Stearát hořečnatý 3
Profil eroze tablety je znázorněn na obr. 15.
Příklad 13
Přísada Množství
(mg/tableta)
Flumazenil 100
Methocel K100LV 210
Bezvodá laktosa 60
Povidone K30 36
Stearát hořečnatý 4
Profil eroze tablety je znázorněn na obr. 16.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Erodovatelný farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinnou látku dispergovanou v matrici, jež je tvářením a lisováním zpracována na pevnou jednotkovou dávkovači formu, přičemž matrice je po hydrataci své vnější vrstvy erodována rozpouštěním a rychlost uvolňování účinné látky zůstává po dobu životnosti přípravku konstantní, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 60 % hmotnostních terapeuticky účinné látky, jejíž rozpustnost ve vodě při 25 °C není vyšší než 80 mg/ml zvolené ze souboru sestávajícího z (E)-4-[[3-[2-(4-cyklobutyl-2-8CZ 287718 B6 thiazolyl)-ethenyl]fenyl]amino]- 2,2-diethyl-4-oxobutanové kyseliny, (+)-cis-3-(acetyloxy)~
  2. 2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-nafto[l,2-b-]-l,4-thiazepin-
    4(5H)-onu, cibenzolinsukcinátu, flumazenilu, 4-(2,2-difenylethenyl)-l-[l-oxo-9-(3-pyridinyl)nonyl]piperidinu, 7-chlor-N-methyl-5-(lH-pyrrol-2-yl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-aminu 5 a 5-[3-[4-(2-chlorfenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a]- l,4]diazepin-2yl]-2-propinyl]-fenanthrydin-6(5H)-onu a alespoň 5 až 50 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulosy s obsahem hydroxypropylskupin 7 až 12 %, obsahem methoxyskupin 19 až 30 %, stupněm substituce methoxyskupinami 1,1 až 2,0 %, molekulovou hmotností 20 000 až 26 000, přičemž roztok tohoto polymeru o koncentraci 2 % hmotnostní vykazuje viskositu při 25 °C
    10 v rozmezí od 50 do 100 mPa.s., a zbytek erodovatelného přípravku tvoří inertní nosiče.
    2. Erodovatelný farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah hydroxypropylmethylcelulosy leží v rozmezí od 10 do 25 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost matrice.
  3. 3. Erodovatelný farmaceutický přípravek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že navíc obsahuje 10 až 60 % hmotnostních modifikátoru erose.
  4. 4. Erodovatelný farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující
    20 se tím, že jako modifikátor erose obsahuje laktosu.
  5. 5. Erodovatelný farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž3, vyznačující se tím, že jako modifikátor erose obsahuje neiontovou povrchově aktivní látku.
CZ19943127A 1993-12-13 1994-12-12 Erodible pharmaceutical composition CZ287718B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/166,123 US5393765A (en) 1993-12-13 1993-12-13 Pharmaceutical compositions with constant erosion volume for zero order controlled release

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ312794A3 CZ312794A3 (en) 1995-09-13
CZ287718B6 true CZ287718B6 (en) 2001-01-17

Family

ID=22601916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943127A CZ287718B6 (en) 1993-12-13 1994-12-12 Erodible pharmaceutical composition

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5393765A (cs)
EP (1) EP0662322B1 (cs)
JP (1) JP2966745B2 (cs)
KR (1) KR950016783A (cs)
CN (1) CN1110135A (cs)
AT (1) ATE214919T1 (cs)
AU (1) AU688807B2 (cs)
BR (1) BR9404953A (cs)
CA (1) CA2136118A1 (cs)
CO (1) CO4340618A1 (cs)
CZ (1) CZ287718B6 (cs)
DE (1) DE69430237T2 (cs)
ES (1) ES2171431T3 (cs)
HU (1) HU219227B (cs)
IL (1) IL111920A (cs)
NO (1) NO944803L (cs)
NZ (1) NZ270058A (cs)
PL (1) PL306245A1 (cs)
RU (1) RU2174832C2 (cs)
TW (1) TW438597B (cs)
UA (1) UA41887C2 (cs)
ZA (1) ZA949711B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5869079A (en) † 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US5783212A (en) * 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20050064033A1 (en) * 1997-04-11 2005-03-24 Notario Gerard F. Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6337091B1 (en) 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
US6197340B1 (en) * 1998-05-28 2001-03-06 Medical Research Institute Controlled release lipoic acid
US6214381B1 (en) 1998-09-08 2001-04-10 Effcon, Inc. Methazolamide composition and method of use
US20020169145A1 (en) * 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6503528B1 (en) 1999-11-19 2003-01-07 Abbott Laboratories Polymeric compositions and a method of making the same
US6936275B2 (en) * 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
WO2003024427A1 (en) 1999-12-20 2003-03-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Tableted oral extended release dosage form
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US20060127474A1 (en) * 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
CA2409552A1 (en) * 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
ES2399880T3 (es) * 2002-03-15 2013-04-04 Cypress Bioscience, Inc. Milnaciprán para el tratamiento del síndrome del intestino irritable
US20040043073A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-04 Chih-Ming Chen Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20040185097A1 (en) * 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US7063862B2 (en) * 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1648407A4 (en) * 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
JP2006528189A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
EP1653925A1 (en) * 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) * 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2538064C (en) * 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004308419B2 (en) * 2003-12-24 2011-06-02 Victory Pharma, Inc. Enhanced absorption of modified release dosage forms
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20060024368A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
KR100635301B1 (ko) * 2004-09-15 2006-10-17 지엘팜텍 주식회사 메실산 독사조신을 함유하는 서방성 정제
KR100920856B1 (ko) * 2004-11-30 2009-10-09 (주)아모레퍼시픽 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
JP2011500724A (ja) * 2007-10-19 2011-01-06 パーデュ リサーチ ファンデーション 結晶性化合物の固体製剤
AU2010206221B2 (en) 2009-01-23 2016-07-14 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
US9980946B1 (en) 2017-01-25 2018-05-29 Effcon Laboratories, Inc. Extended release methazolamide formulation

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870790A (en) * 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US4226849A (en) * 1979-06-14 1980-10-07 Forest Laboratories Inc. Sustained release therapeutic compositions
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) * 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
IL70071A (en) * 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
FR2535202B1 (fr) * 1982-11-03 1985-08-09 Fabre Sa Pierre Comprimes de theophylline a liberation controlee et leur procede de fabrication
US4540566A (en) * 1984-04-02 1985-09-10 Forest Laboratories, Inc. Prolonged release drug dosage forms based on modified low viscosity grade hydroxypropylmethylcellulose
FR2591105B1 (fr) * 1985-12-11 1989-03-24 Moet Hennessy Rech Composition pharmaceutique, notamment dermatologique, ou cosmetique, a base de phases lamellaires lipidiques hydratees ou de liposomes contenant un retinoide ou un analogue structural dudit retinoide tel qu'un carotenoide.
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5284662A (en) * 1990-10-01 1994-02-08 Ciba-Geigy Corp. Oral osmotic system for slightly soluble active agents
SE9003904D0 (sv) * 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
EP0664118B1 (en) * 1991-10-04 1999-08-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
DK0557244T3 (da) * 1992-02-17 1996-04-01 Siegfried Ag Pharma Dosisformer med forlænget afgivelse af aktivt stof

Also Published As

Publication number Publication date
TW438597B (en) 2001-06-07
DE69430237T2 (de) 2002-07-18
EP0662322A3 (en) 1997-01-29
PL306245A1 (en) 1995-06-26
ES2171431T3 (es) 2002-09-16
IL111920A (en) 1999-08-17
NO944803L (no) 1995-06-14
NZ270058A (en) 1996-07-26
DE69430237D1 (de) 2002-05-02
HU219227B (en) 2001-03-28
CN1110135A (zh) 1995-10-18
JP2966745B2 (ja) 1999-10-25
IL111920A0 (en) 1995-03-15
ATE214919T1 (de) 2002-04-15
RU94043809A (ru) 1996-11-10
JPH07196535A (ja) 1995-08-01
AU688807B2 (en) 1998-03-19
US5393765A (en) 1995-02-28
KR950016783A (ko) 1995-07-20
ZA949711B (en) 1995-08-21
HUT75456A (en) 1997-05-28
CO4340618A1 (es) 1996-07-30
CA2136118A1 (en) 1995-06-14
HU9403496D0 (en) 1995-02-28
CZ312794A3 (en) 1995-09-13
EP0662322B1 (en) 2002-03-27
UA41887C2 (uk) 2001-10-15
EP0662322A2 (en) 1995-07-12
RU2174832C2 (ru) 2001-10-20
NO944803D0 (no) 1994-12-12
AU8023294A (en) 1995-06-22
BR9404953A (pt) 1995-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287718B6 (en) Erodible pharmaceutical composition
EP0960620B1 (en) A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole
US9750698B2 (en) Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP0747050B1 (en) Pharmaceutical compositions containing irbesartan
EP0218148B1 (en) Slow-release pharmaceutical composition
RU2377976C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH
KR100882707B1 (ko) 라모트리진을 포함하는 서방형 제제
US20050163858A1 (en) Ziprasidone formulations
BG107538A (bg) Дозирана лекарствена форма с хидрогелен механизъм
CZ293841B6 (cs) Částice s obsahem itrakonazolu
IL107354A (en) Oral-coated preparations for oral administration with prolonged release
EA014294B1 (ru) Комбинация снотворного агента длительного действия и снотворного агента короткого действия
BG65028B1 (bg) Орална фармацевтична дозирана форма с удължено освобождаване
CN101010068A (zh) 含有湿气敏感性药物的熔融颗粒的快速释放组合物及其制备方法
JP2010512317A (ja) ｐＨ感受性マトリクス処方物
EP2373319B1 (en) Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof
WO2011069076A2 (en) Sustained release donepezil formulations
EP2054028B9 (en) Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time
SK286865B6 (sk) Multičasticový farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním selektívneho inhibítora spätného príjmu serotonínu a jeho použitie
MXPA05002136A (es) Forma de dosificacion de liberacion controlada de nitrofurantoina.
US20020058063A1 (en) Stable pharmaceutical dosage form for paroxetin anhydrate
AU2014205356A1 (en) Controlled release formulations of lorazepam
AU2002325404B2 (en) Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects
US20150190345A1 (en) Controlled Release Formulations of Lorazepam
KR20190012551A (ko) 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20041212