KR20190012551A - 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제 - Google Patents

가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비사코딜을 포함하며, 비사코딜은 가용화 고체조성물; pH 의존적 약물방출 물질 및 시간 의존적 코팅물질로 코팅된 1차 방출조절 코팅층; 및 장용성폴리머로 코팅된 2차 장용 코팅층을 포함하는 완하를 위한 대장선택방출형 경구용 고형제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 소장상부에서의 비사코딜 방출을 최소화하여 전신흡수를 감소시켜 이로 인한 부작용을 줄일 수 있으며 대장에서의 방출을 최대화하여 비사코딜의 완하효과를 극대화할 수 있다.

Description

가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제{Solid oral formulation for colon-targeted delivery of solubilized bisacodyl}
본 발명은 비사코딜의 대장선택방출을 통한 완하(緩下)효과를 향상시키고, 전신흡수에 의한 부작용을 감소시킬 수 있는 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제에 관한 것이다.
비사코딜은 불활성의 프로드럭으로 주로 경구 투여 형태의 약제로 사용되고, 장내에서 효소 및 세균에 의해 활성형인 데스아세틸비사코딜로 가수분해되며, 가수분해된 데스아세틸비사코딜은 장점막에 접촉하여 감각신경종말을 자극하여 결장으로 내용물의 이동을 촉진하는 결장의 점진적 연동 수축을 증가시킨다. 뿐만 아니라, 대장내 액체 및 이온 축적을 촉진하고 혈관으로의 수분흡수를 억제하여 대장내 수분량을 증가시켜 이를 통해 배변을 촉진하는 완하제이다.
비사코딜은 경구투여 시 소장 및 결장에서 주로 흡수되며 소장으로의 흡수가 결장으로의 흡수보다 크다고 보고되어 있다. 그런데, 비사코딜의 소장 상부로의 흡수는 장간 순환에 의해 2차 설사와 같이 반복되는 사하작용의 부작용을 야기시킬 수 있으며 오심, 복통, 경련과 같은 부작용이 나타나는 것으로 보고되고 있다.
이러한 부작용의 주요 원인은 소장상부에서의 약물방출로 인한 전신흡수에 의한 것으로 알려져 있어, 위 및 소장 상부에서의 비사코딜의 작용 및 흡수를 최소화하고 대장 부위에서 특이적으로 작용하도록 경구투여제형을 설계하는 것이 바람직하다.
비사코딜은 전신흡수가 아닌 장점막에 직접적인 접촉에 의해 작용하는 약물이기 때문에, 그 완하효과는 대장내에서 약물이 충분한 농도레벨이 형성되어야 발휘되며 이는 대장내에서의 약물 용해도와 직접적으로 관련이 있는 특성을 갖는다. 비사코딜 및 활성형 대사체인 데스아세틸비사코딜은 모두 수난용성으로 인해 대장부위에서 용해되어 작용하는 것이 어렵기 때문에 충분한 효과를 발휘하기 어렵고 개개 환자의 대장내 수분량과 같은 환경차이에 따라 큰 효과의 차이가 있어 만족할만한 효과를 나타낼 수 없다.
그리고 장내에서 빠른 용해가 가능한 미세입자 현탁액 또는 용액상태의 비사코딜을 경구투여 하는 것이 장용코팅된 고형제와 비교하여 오히려 2차 설사의 발생을 줄일 수 있다는 보고도 있다. 이는 빠른 용해가 가능한 비사코딜의 경우 대장내 빠른 용해 후 점막에 직접작용으로 최대의 완하효과를 발현시켜 장관내 체류되어 있는 잔존 비사코딜 및 그 대사체들을 빨리 제거시켜, 잔존 비사코딜 및 그 대사체의 장기간 위장관 체류에 의한 전신흡수 및 2차 설사의 위험을 줄일 수 있음을 보여준다.
따라서, 비사코딜을 함유하는 경구투여 제형은 대장내에서 원하는 효과를 발휘할 수 있도록 일정농도 레벨에 도달할 수 있는 충분한 용해도를 확보하는 한편 경구투여 용량이 좌제 투여의 용량에 가깝도록 비사코딜 및 데스아세틸비사코딜의 소장내 흡수를 최소로 억제하는 것이 가장 바람직하다고 알려져 있다.
변비 증상의 치료에 적용되는 장용코팅 비사코딜 정제는 Physician´Desk Reference for Non Prescription Drugs,13th ed.(1992),p.550에 개시되어 있다. 시판 비사코딜 함유 제품들은 전형적으로는 약 pH 6.5 이하로 불용성인 장용성 폴리머 또는 폴리머의 조합으로 코팅되어 있다. 이러한 제품의 대표적 예는 베링거 잉겔하임사의 둘코락스 장용정 및 P&G사의 코락정이다. 이 두 제품은 Eudragit L, 및 Eudragit S 를 이용한 장용코팅을 기반으로 설계되어 있다. 하지만 둘코락스도 문헌 보고상 2시간 이후부터 전신흡수가 되며, 복통, 오심, 구토 및 지속적 설사와 같은 부작용이 보고되고 있다. 이는 소장상부에서의 비사코딜의 오방출로 인한 전신흡수가 일어남에 의한 것으로 추정된다. 따라서, 이러한 단점을 제제설계의 개선을 통해 극복할 필요가 있다
비사코딜의 바람직한 대장선택적 방출 제제설계를 위해서는 하기와 같은 위장관 특성을 고려해야만 한다. 경구투여된 투약 형태로부터 치료 활성제의 대장내 방출은 위 및 소장의 내부에서는 억제되지만, 대장내에서 선택적으로 방출 가능한 특성이 요구된다. 이러한 특성은 소화관의 다른 부위와 비교하여 대장 소화관의 특징(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258)을 이용하기 위한 특정한 제제의 설계를 필요로 한다. 소화관 내부의 가변적인 특징에는 각 부위별 내 pH, 이온 강도, 위장관 운동에 의한 이동 속도 및 세균 농도와 특정 부위에서의 체류 시간이 포함된다(M. Ashford 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting. 1994, 2:241-258; S.S.Davis, J.Contr.Rel.,1985,2:27-38).
이러한 위장관내 특성들 중 투여제제 및 약물의 체류 시간은 다양한 요인에 의해 변동할 수 있다(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258). 하지만 투여 제제의 소장 이동 시간은 대략 3시간의 평균치를 갖으며 비교적 일정하다고 알려져 있다(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258). 대장 내에서의 체류 시간은 일반적으로 소화관의 다른 부위에 비해 길며 그 부위를 해부학적으로 세부적 부위로 나눌 경우 각 부위에서의 체류 시간은 바뀔 수 있다(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258).
소화관의 pH 분포는 이전 연구사례(D.F.Evans,G.Pye,R.Bramley,A.G.Clark 및 T.Dyson,Gut,1988,29:1035-1041)를 통하여 특징지을 수 있어 비교적 불변인 것을 알 수 있다. 위의 pH는 식사 상태에 의해 일시적으로 변동할 수 있지만, 일반적으로 약 pH 2 이하이다. 소장의 pH는 십이지장에서 약 pH 5~5.5로 시작하여 소장의 원위부분(회장)에서 약 pH 7.2까지 완만하게 상승한다. pH는 회맹연결부에서 약 pH 6.3정도로 떨어지며, 나머지 하행 대장으로 약 pH 7까지 꽤 완만하게 상승한다. 소화관의 다른 부위와 비교하여 대장의 구분되는 특징은 외인성 세균의 존재이다. 이들은 숙주동물에는 할 수 없는 효소 촉매 반응을 할 수 있다.
따라서, 경구투여 제형의 대장선택적 방출을 위해서는 소화관의 다른 부위와 비교하여 대장 내로의 전달 시 특이적으로 고려되어져야 하는 위에서 이미 언급한 위장관 특징들: 즉 (1) 위내 산성 pH 환경에 대한 내성； (2) 소장, 대장 내에서의 pH 상승；(3) 소장 이동 시간； 및 (4) 대장 내부에서의 외인성 세균의 존재, 중 하나 이상을 이용해야 하는 것으로 일반적으로 알려져 있다(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258). 이러한 위장관 특징을 이용한 대장선택방출 약물전달시스템은 크게 다음의 4가지 유형으로 나뉜다.
첫째는 pH의 변화에 따라 약물을 방출하도록 고안된 pH 의존적 약물방출시스템(pH-dependent released system) 이고, 둘째는 일정 시간이 경과된 후에 약물을 방출하도록 설계된 시간 의존적 약물방출시스템(Time-dependent release system)이며, 셋째는 소화관 하부에 풍부한 장내 세균을 사용하는 미생물 효소 시스템 (Microflora enzyme system)이며, 넷째는 대장내 특정물질을 타겟화하는 시스템이다.
첫번째의 pH 의존적 약물방출시스템은 약물의 대장전달을 위해 소화관의 pH분포의 상승을 이용하는 제제 형태이며 주로 장용폴리머의 필름 코팅을 이용하고 있다. 이들의 장용폴리머는 물 및 낮은 pH 에서는 불용이지만 약 pH 5 이상에서는 용해하기 시작하는 음이온성 폴리머이다. 시판되는 장용폴리머는 약 pH 5~7의 범위 내에서 용해하기 시작한다. 이 시스템은 대장표적 약물전달을 위해 가장 일반적으로 이용되고 있는 기술이며 이에 대한 많은 연구사례들이 보고되어 왔다.
pH 의존적 약물방출시스템을 이용한 예로는 Boehringer Ingelheim의 미국 특허 제5,171,580호가 있다. 상기 미국특허는 대장 약물전달을 위한 조제방법에 대해 명시하고, 다른 용해성을 가지는 3개의 보호층의 코팅으로 피복된 코어를 함유하는 활성물을 포함하고 있다. 내층은 약 40-120μm의 코팅 두께를 가지는 Eudragit S이고, 중간 코팅층은 약 40-120μm의 코팅두께를 가지는 팽창 가능한 폴리머층이며, 외층은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테트라하이드로프탈레이트 또는 Eudragit L이다.
이외에 가용화 비사코딜을 소장 하부로부터 대장 부위에서 방출시키기 위해 코팅을 실시하는 기술도 보고되어 있다. 미국 특허 제5,656,290호에서는 가용화된 비사코딜을 장용폴리머를 이용한 다층 코팅을 통해 대장 방출을 달성하는 제제에 관해 명시하고 있다. 상기 미국특허는 장용폴리머를 이용한 대장 방출의 단점을 극복하기 위해 제제가 대장상부에 도달할 때까지, 약물의 방출을 늦추는 수단으로서 다수의 장용폴리머 코팅층을 이용함으로써 단위 투약 형태 제제의 대장 방출을 달성하는 것으로 기술하고 있다.
또한 Roussel-UCLAF의 미국 특허 제4,432,966호는 활성물질을 포함하는 압축 정제를 명시하고 있다. 상기 미국특허는 미정질셀룰로오스와 셀룰로오스 필름 형성 유기 폴리머의 저급 알킬 에테르, 예를 들면 에틸셀룰로오스와의 혼합물을 포함한 제1 코팅층과 셀룰로오스 아세틸 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 벤조페닐살리실레이트, 셀룰로오스 아세트 석시네이트, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 포르밀화 젤라틴, 케라틴, 스테아린산, 미리스틴산, 글루텐, 아크릴계 및 메타크릴계 수지 및 말레산 및 프탈산 유도체의 공중합체에서 선택된 제2 코팅층으로 피복되어 있다.
그러나, 대장 약물전달 제제설계에 있어서 대장 도달의 지표로서 pH를 이용하는 것은, 몇가지의 장벽이 존재한다. 위장관 pH가 위에서 소장을 향해 완만하게 상승하지만, 대장의 근위부분의 pH는 원위부분의 소장 pH보다 낮다. 이것은 대장에서의 외인성 세균의 활동에 의해 생성된 단쇄지방산의 존재에 의한다. 따라서, pH에 의존적으로 용해되는 장용폴리머를 사용한다 하더라도 실제 약물이 방출될 수 있는 장관내 부위는 소장의 다양한 부위와 대장을 구별하기 힘들다. 대장 상부의 pH를 타겟으로 약물을 방출하도록 설계된 제제는 pH가 유사한 소장의 부위에서도 약물이 오방출 될 가능성이 있는 것이다. 또한, 환자 개인의 소장 및 대장의 pH 환경과 위체류 시간의 변동에 따른 위장관내 이동속도의 변화에 의해 장용코팅층이 용해 될 수 있는 위장관 부위의 가변성이 존재한다. 반대로 소장 pH가 높거나 소장내 제제의 체류시간이 길어질 경우 약물이 소장내에서 빨리 방출될 수 있다. 이는 위에서 언급되었던 소장상부에서의 비사코딜 전신흡수의 확률이 증가하여 장간 순환에 의해 2차 설사와 같은 반복되는 사하작용의 문제가 발생할 수 있다.
이에 따라, 대장 방출을 완수하는 장용코팅의 사용에 대한 타당성은 의문시되어져 왔다(M.Ashford 및 J.T.Fell,J.Drug Targeting,1994,2:241-258;M.Ashford, J.T.Fell,D.Attwood 및 P.J.Woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241- 245;M.Ashford, J.T.Fell,D.Attwood,H.L.Sharma 및 P.J.Woodhead,Int.J.Pharm.,1993,95:193-199).
pH 의존적 약물방출시스템을 이용한 또다른 예로 미국 특허 제4,910,021호를 들 수 있다. 상기 미국특허는 표적화 약물전달시스템에 관한 것으로서, 상기 미국특허에서는 인슐린과 같은 활성물질과 흡수 촉진제를 포함하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 상기 캡슐은 대장내에서 침식 또는 용해가 가능하도록, pH 7 이상에서 충분히 용해하는 필름 형성 조성물로 피복되어 있다. 필름 형성 조성물은 Eudragit L, Eudragit RS 및 Eudragit S의 특별한 비율의 혼합물이며 pH 7 이상에서 용해성을 가져온다. 하지만 상기 미국특허는 위에서 언급하였듯이 환자 개인의 상태에 따라 소장 pH가 낮거나 소장내 제제의 체류시간이 짧아질 경우 최종투여제제의 완전한 붕해 이전에 제제가 대장부위에 이미 도달하여 수분이 적은 대장내에서 원하는 농도의 약물방출을 실현시키지 못할 수 있는 단점이 있다.
두번째의 시간 의존적 약물방출시스템은 위와 소장의 체류 시간을 이용하여 약물의 방출을 조절하여 대장전달에 이용하는 것이다 (S.S.Davis, J.Contr.Rel.,1985,2:27-38). 이것은 소장에서의 일정한 체류 시간에 기초를 두고 제제가 소장 또는 대장에 도달하기까지 시간동안 제제로부터의 약물 방출을 다양한 기전으로 방해함으로써 변동 가능한 위내 체류시간을 보상하는 것을 목적으로 하고 있다. 이러한 방출지연제제는 pH 비의존성 폴리머 코팅을 기본적으로 이용하여 이러한 폴리머의 용해기전에 기초한 것, 삼투압에 의한 물의 투과를 이용하여 제제내부로부터의 약물 방출을 활성화하기 위한 코팅 기술, 또는 물리적인 침식 및 수화에 의해 약물의 확산을 통해 방출시키는 기술들을 포함한다. 이러한 기술들은 소화관에서의 제제 이동시간에 따라 약물 방출 부위가 결정되기 때문에 제제의 크기 및 환자 개개인의 위 체류시간의 다양성에 따라 영향을 받으므로 타겟으로 하는 소화관 하부에서의 약물방출을 확실히 조절하기가 어렵고, 또한 방출시간의 재현성 확보의 어려움 등의 단점을 지니고 있다.
세번째의 미생물 효소 시스템은 장내 세균으로부터 생성되는 효소에 의한 코팅물질의 분해 작용을 활용한다. 하지만 이 기술은 코팅중합체의 분해속도가 느리고, 아조 결합에 기인하는 유해물질 생성 위험이 있다. 특히, 비사코딜의 경우에는 변비증상을 가지고 있는 소장 세균 과증식 환자가 복용 시 오히려 소장에서의 약물이 방출되어 소장에서의 약물 전신흡수가 증가하여 부작용의 위험도가 증가할 수 있다.
네번째 대장내 특정물질을 타겟화 시스템은 대부분 렉틴형 물질을 활용하는 기술로 현 기술로는 사람에게 직접 적용하기 어려운 문제점을 지니고 있다.
이에 본 발명자들은 소장상부에서 비사코딜 방출을 억제하여 전신흡수를 감소시켜 부작용 발현을 개선하고, 대장에서 방출 최대화를 통한 완하효과 증강을 위한 현재의 비사코딜 대장선택방출기술들의 단점을 개선하기 위한 필요성을 알게 되었고 이를 해결하고자 연구를 진행한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 소장상부에서의 비사코딜 방출을 최소화하여 전신흡수를 감소시켜 이로 인한 부작용을 줄이고, 대장에서의 방출을 최대화하여 비사코딜의 완하효과를 극대화할 수 있는 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 비사코딜 함유 완하용 경구용 고형제제에 있어서,
(ⅰ) 비사코딜 가용화 고체조성물;
(ⅱ) 비사코딜의 소장상부 방출을 억제하기 위한 1차 방출조절 코팅층; 및
(ⅲ) 위내 비사코딜 방출을 억제하기 위한 장용성폴리머를 함유하는 2차 장용 코팅층;
을 함유하는 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제를 제공함을 특징으로 한다.
본 발명에 의한 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제에 있어서, 상기 “(ⅰ) 비사코딜 가용화 고체 조성물”(이하 ‘(a)구성물’이라 한다)은 비사코딜 수용해도를 증가시키기 위하여 액상용제(가용화 용제)로서 폴리에틸렌글리콜이 치환된 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트류(상품명 : Labrasol) 및 가용화제로서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류(상품명 : Poloxamer, Pluronic, Lutrol)를 포함한다.
상기 (a)구성물에는 주성분으로 비사코딜 외에 윤활성 완하제인 도큐세이트 소디움을 포함한다.
본 발명의 (a)구성물에 포함되는 액상용제(가용화 용제) 및 가용화제의 양은 일반적으로 부형제로 사용되는 범위내에 있는 한 특별히 제한되지 않으나, 비사코딜 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상이 되어야 비사코딜의 가용화 효과를 나타내며, 비사코딜 1 중량부에 10 중량부 이상은 용출률 향상에 더 이상 영향이 없으므로 바람직하게는 비사코딜 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부의 액상용제, 0.01 내지 10 중량부의 가용화제를 사용할 수 있다.
또한 상기 (a)구성물에는 고체화를 위한 부형제, 흡착제 각각 단독 및 이들의 조합을 포함할 수 있고, 이외에 약제학적으로 첨가 가능한 결합제, 붕해제, 활택제, pH조정제, 항산화제, 안정화제들을 포함할 수 있다.
상기 (a)구성물에 포함되는 부형제는 특별히 한정되지 않지만 만니톨과 같은 폴리올류, 미결정셀룰로오스류를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
상기 흡착제는 특별히 한정되지 않지만 실리카류인 무수경질규산, 메타규산알루민산마그네슘, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 칼슘실리케이트, 실리카겔, 콜레스티라민, 콜리스티미드, 수크랄페이트, 수산화 알루미늄, 칼슘 폴리스티렌 설포네이트, 알루미노실리케이트, 활성탄 및 이외 액상용제를 흡착가능한 다공성 흡착제들이 포함될 수 있으며, 액상용제 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상이 되어야 고형화를 할 수 있고, 10 중량부 이상은 비사코딜의 용출을 방해하므로 바람직하게는 액상용제 1중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부의 흡착제를 사용할 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드류, 고형 폴리에틸렌글리콜류, 폴리비닐 알코올류, 키토산류, 펙틴류, 카보머, 폴리카보필, 이온교환수지, 자당, 젤라틴, 아라비아고무, 풀루란, 덱스트린, 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐아세테이트-폴리비닐카로락탐 기반 그래프트 공중합체류(상품명 : Soluplus), 쉘락, 젤라틴, 고체 지방산류, 왁스류, 지방산 글리세리드, 수크로오스 지방산 에스테르류, 지방산 마크로골 글리세라이드류, 음이온성 셀룰로스 유도체류, 음이온성 비닐수지류, 음이온성 아크릴수지류로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈이다.
상기 붕해제는 특별히 한정되지 않지만 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 히드록시프로필 전분, 부분알파화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈 등에서 선택되는 1종 이상의 성분을 들 수 있다.
상기 활택제는 특별히 한정되지 않지만 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이달 실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 금속산화물들 등에서 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다. 위에서 언급된 금속산화물로는 산화알루미늄, 이산화티타늄, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화지르코늄, 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함한다.
상기 pH 조정제는 산성 물질로 유기산을 포함하며, 염기성 물질로 무기제산성분, 염기성 아미노산류 들을 포함한다.
상기 항산화제는 특별히 한정되지 않지만 L-시스테인, L- 시스테인 염산염, 토코페롤 류 및 이의 염과 에스테르화물, 부틸히드록시논, 부틸 히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 터셔리 부틸히드록시퀴논, 푸마릭 에시드, 말릭에시드, 아스코르빈산 및 이의 염 등에서 선택되는 1종 이상의 성분을 들 수 있다.
상기 안정화제는 디포타슘 에데테이트, 디소디윰 에데테이트, 에데테이트 칼슘 디소디움, 에데틱 에시드, 푸마릭 에시드, 말릭 에시드, 말톨, 소디움 에데테이트, 트리소디움 에데테이트 등에서 선택되는 1종 이상의 성분을 들 수 있다.
상기 (a)구성물은 여기에 포함되는 각 성분 등을 통상적인 방법으로 혼합 또는 수계 또는/그리고 유계용매에 용해 및 분산 후, 건식 과립, 습식과립, 용융과립, 압출과립, 유동층 과립 공정 등의 방법을 통해 제조될 수 있고, 바람직하게는, 습식과립, 유동층 과립 등의 방법을 통해 수행될 수 있으며, 상기에서 2 가지 이상의 방법을 동시에 조합하여 사용할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 “(ⅱ) 비사코딜의 소장상부 방출을 억제하기 위한 1차 방출조절 코팅층”(이하 ‘(b)구성물’이라 한다)을 포함한다.
상기 1차 방출조절 코팅층, 즉 (b)구성물은 (a)구성물을 소장내에서 약물 방출을 최소화하고 대장에서 선택적으로 약물방출을 최대화하기 위해 필름을 피복시킨 것이다. 구체적으로, (b)구성물은 대장 근위부분의 pH 보다 높은 소장 원위부분의 pH 환경에서 비사코딜 오방출을 감소시키기 위함이다. 이러한 목표를 달성하기 위한 피복가능한 (b)구성물은 pH 의존적 약물방출시스템(pH-dependent released system)에 사용될 수 있는 코팅물질 및 시간 의존적 약물방출시스템(Time-dependent release system)에 사용가능한 코팅물질의 조합을 들 수 있다.
상기 (b)구성물에 포함되는 pH 의존적 코팅물질은 pH 5 이하의 산성 환경에서 용해 또는 침식성이 없거나 제한되고, pH 5 이상에서는 가용성 또는/그리고 침식성인 것을 특징으로 한다. 적합한 예로는 폴리-메타크릴산-메틸메타크릴레이트(상품명 : 유드라짓 L 및 S)이다.
또한, (b)구성물에 포함되는 시간 의존적 코팅물질은 폴리머의 용해, 물리적인 침식 및 수화, 삼투압에 의한 약물의 확산과 같은 기전에 의해 약물방출을 조절할 수 있는 약제학적으로 첨가 가능한 물질이다. 이러한 코팅물질로 메타아크릴산 에틸/메타아크릴산 클로로트리메틸 암모늄에틸 공중합체(상품명 : Eudragit RS & RL)가 적합하다.
상기 (b)구성물은 pH 의존적 코팅물질 및 시간 의존적 코팅물질의 적절한 비율에 의해 소장상부 약물 방출 최소화 및 대장 선택성이 증가 효과가 얻어질 수 있다. 바람직하게는 pH 의존적 코팅물질 1 중량부 대비 시간 의존적 코팅물질이 0.3 내지 1 중량부의 비율로 포함될 수 있다.
본 발명의 (b)구성물에서 사용되는 1차 코팅물질의 양은 제제의 부형제로서 일반적으로 사용되는 범위내에 있는 한 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 (a)구성물 1 중량 대비 0.1 내지 0.3 중량부의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명에 의한 (b)구성물은 가소제 또는/그리고 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 가소제는 일반적으로 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 유기 소분자, 지방족 히드록실기를 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리프로필렌글리콜, 다중 블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린이 포함된다. 또한 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리에틸렌-글리콜 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 디부틸세바케이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트가 포함된다. 또한 오일, 고정유, 땅콩유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 지방산, 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산, 지방산 에스테르, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세리드 및 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함할 수 있다. 임의의 추가 성분으로는 광유 및 페트로라텀, 또는 그의 혼합물이, 제약상 적합한 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제의 첨가 또는 첨가 없이 포함된다. 하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 모든 가소제는 일반적으로 시판되고 있으며 상기 언급된 가소제의 1종 이상의 조합물을 본 발명에 사용할 수 있다.
또한, 활택제는 첨가 가능한 활택제 성분들을 사용할 수 있다.
상기 본 발명에 의한 (b)구성물은 당업계에서 통상 사용되는 수계, 유계, 및 드라이 코팅 방법을 사용하여 1차 코팅을 수행할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 유계 코팅의 용매로는 에탄올, 아세톤, 프로필알코올 및 약제학적으로 사용가능한 휘발성 유기용매들 중 1종 이상의 혼합유기용매를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같이, “(ⅲ) 위내 비사코딜 방출을 억제하기 위한 장용성폴리머를 함유하는 2차 장용 코팅층”(이하 ‘(c)구성물’이라 한다)을 포함한다.
상기 2차 장용코팅층((c)구성물)은 (b)구성물에 의해 1차 코팅된 비사코딜 가용화 고체조성물을 함유하는 투여제형의 위장내 비사코딜 방출을 억제하기 위한 장용성폴리머를 함유하는 장용성 코팅물질로서, 투여제형의 최외각에 2차 코팅층을 형성시키는 것이다.
상기 본 발명에 의한 (c)구성물에 포함되는 2차 코팅 물질은 위와 소장의 낮은 pH 환경에서는 온전히 용해되지 않고, 약 pH 6.8~7.2에서는 수용액에 용해되기 시작하는 pH에 민감한 물질을 바람직한 물질로 포함한다. 구체적으로 사용 가능한 2차 장용코팅물질은 (b)구성물에서 투입 가능한 pH 의존적 코팅물질인 폴리-메타크릴산-메틸메타크릴레이트(상품명 : 유드라짓 L 및 S)이다. 이때, (c)구성물에 포함되는 2차 코팅물질의 양은 제제의 부형제로서 일반적으로 사용되는 범위내에 있는 한 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 최종투여제제 1 중량 대비 0.1 내지 0.25 중량부의 함량으로 투입될 수 있다.
이때, 2차 코팅 전 투여제형을 제조하기 위해 약제학적으로 첨가 가능한 부형제, 결합제, 붕해제, 유동화제, 활택제, 경질캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 포함할 수 있고 이에 한정되지는 않는다.
상기 (c)구성물에는 위에서 언급되었던 가소제 및 활택제, 이외 약제학적으로 사용할 수 있는 팽윤성 겔형성제, 지용성 기제, 방수기제, 착색제 및 광택제 등을 추가적으로 포함시킬 수 있으며, 또는 2차 코팅 이전 및 이후에 이와 같은 물질들 단독 또는 조합으로 추가코팅을 진행할 수 있다.
상기 (c)구성물의 2차 코팅은 당업계에서 최종 경구투여제형의 코팅방법을 이용하고, 당업계에서 통상 사용되는 수계 및 유계 팬코팅 및 드라이 코팅 방법을 통해 수행될 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명에 따른 (a),(b) 및 (c)구성물을 포함하는 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제는 약전의 제제총칙에 규정되어 있는 경구용 고형제인 정제, 캡슐제, 과립제를 포함하는 투여제형으로 제조될 수 있고, 바람직하게는 정제로 제조될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 가용화 대장선택방출형 경구용 고형제제는 대한약전 일반시험법 중 용출시험법의 장치 제2법 (패들법)을 이용하여 37±0.5℃, 패들회전속도 100rpm의 조건으로 pH 1.2의 1액 750mL에서 2시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 58.5mL를 추가하여 pH 6.5로 조정 후 1시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 15mL를 추가하여 pH 7.2로 조정 후 2시간, 이액에 0.5M 염산을 추가하여 pH 6.7로 조정 후 3시간 동안 용출평가 시 3시간 이내 용출률이 비사코딜 총 중량의 15% 미만이고, 8시간 이내 비사코딜 총 중량의 40% 이상 용출되는 용출 프로파일을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 대장선택방출형 경구용 고형제제는 동물실험에서 경구투여 후 0시간부터 72시간까지 측정된 시간함수로서의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도 변화에 있어서 시판제품인 둘코락스에스 장용정 대비 최대혈중농도 Cmax가 60% 미만 (또는 AUC 가 80% 미만)인 것을 나타내어, 시판제품인 둘코락스에스 장용정보다 낮은 전신흡수율을 통해 약물의 전신부작용과 소장 점막 자극성을 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명은 소장상부에서 비사코딜 방출 최소화 및 대장에서의 가용화된 비사코딜의 선택적 방출을 최대화하여 소장을 통한 약물흡수 감소를 통해 부작용의 위험도를 개선하고, 대장에서의 완하작용 극대화 효과를 달성할 수 있어, 종래 공지되어 있던 비사코딜의 대장 전달을 위한 고형제제의 문제점을 해결할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제의 일실시예를 나타낸 모식도이고,
도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따른 (a)구성물의 용출평가결과를 나타낸 그래프이고,
도 3은 본 발명의 실시예 6 내지 13에서 제조된 1차 방출조절 코팅층 과립, 비교예 1 및 실시예 4에서 제조된 (a)구성물에 대하여 pH 7.2에서의 용출평가결과를 나타낸 그래프이고,
도 4는 본 발명에 따른 실시예 14 및 19에서 제조된 정제 및 비교예 1 내지 5의 정제에 대하여 위, 소장상부, 소장하부 및 대장 pH 조건에서의 용출평가결과를 나타낸 그래프이고,
도 5는 본 발명의 실시예 4에서 제조된 (a)구성물, 실시예 12에서 제조된 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅된 과립 및 실시예 18에서 제조된 본 발명에 따른 2차 장용 코팅층 포함 고형제제의 주사전자현미경 사진이고
도 6은 본 발명에 따른 실시예 14, 18 및 비교예 1의 in vivo 누적변배출량 평가결과를 나타낸 그래프이고,
도 7은 본 발명에 따른 실시예 14, 18 및 비교예 1의 in vivo 약동학적 시험결과로 주요대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도추이 평가결과를 나타낸 그래프이다.
하기 실험예, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<예비 실험예 1> 비사코딜 용해도 스크리닝
1) 가용화제별 비사코딜 용해도 스크리닝
일반적으로 수난용성 약물의 가용화제로 고분자류인 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 라우릴 설페이트, 계면활성제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(상품명 : Poloxamer, Pluronic, Lutrol), 폴리에틸렌글리콜 하이드록시 지방산 에스테르(상품명 : Solutol) 및 이외 시클로덱스트린류, 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트가 알려져 있다.
상기 다양한 수난용성 약물의 가용화제 중에서 비사코딜에 대한 가용화 정도를 관찰하고 측정하였다. 상기 예비 실험예에 사용된 가용화제는 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
비사코딜 500mg에 해당하는 양을 하기 표 1에 기재된 가용화제 0.2% 함유 3차 증류수 20ml에 분산 후 30분간 초음파 처리 후 37℃ shaking water bath에 3일 보관하여 샘플 채취 후 시린지 필터 여과하여 이 여액을 에탄올:아세톤 1:1 용액으로 15배 희석하고 이 검액을 HPLC분석 하여 평형포화용해도 측정하여 표 1에 나타내었다.
Figure pat00001
HPLC 조작조건은 다음과 같다
-검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 214 nm)
-칼 럼 : 안지름 약 3.9 nm, 길이 약 30 cm인 스테인레스강관에 3 ∼ 10 μm의 액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을 충전한다.
-이동상 : 0.005 mol/L 인산테트라부틸암모늄·아세토니트릴·메탄올혼합액 (26 : 23 : 1)
-유 량 : 1.0 mL/분
가용화제를 첨가하지 않은 비사코딜의 수용해도는 2.6 ug/ml로서, 상기 실험결과, 실험에 사용한 모든 가용화제는 비사코딜의 수용해도의 개선에 효과가 있었으며, 그 중 구연산(Citric acid)은 196.8 ug/ml로서 폴록사머 188의 5.4 ug/ml에 비해 36배 이상의 용해도 차이가 있고 가용화제별 용해도는 큰 차이를 보이고 있고, Sucrose Ester L-7D, 폴록사머 407 및 Vit E-TPGS의 용해도가 비교적 우수함을 알 수 있다.
2) 액상용제(가용화 용제)별 비사코딜 용해도 스크리닝
수난용성 비사코딜을 녹일 수 있는 성분으로 상온에서 액체 또는 점조성을 지니는 다양한 액상용제(가용화 용제)를 사용하여 비사코딜의 가용화 정도를 관찰하고 측정하였다. 본 실험예에 사용된 액상용제(가용화 용제)는 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
비사코딜 500mg에 해당하는 양을 액상용제 20ml에 분산 후 30분간 초음파 처리 후 37℃ shaking water bath에 3일 보관 후 샘플 채취하여 즉시 시린지 필터 여과 후 여액을 에탄올:아세톤 1:1 용액으로 15배 희석하고 이 검액을 가용화제별 비사코딜 용해도 스크리닝 실험에서와 동일한 조건으로 HPLC분석하여 표 2에 나타내었다.
Figure pat00002
상기 실험결과, 실험에 사용한 모든 액상용제(가용화 용제)에 대한 비사코딜의 용해도는 비사코딜의 수용해도인 2.6 ug/ml 대비 유의적으로 높았으며, 특히, Labrasol은 3774.4 ug/ml, Campmul MCM는 1716.9 ug/ml로서 비사코딜에 대한 용해도가 가장 우수하였다.
<예비 실험예 2> 비사코딜 가용화제 및 액상용제의 적합성 평가
상기 실험예 1에서 비사코딜의 가용화에 효과가 있을 것으로 예상되는 가용화제 및 액상용제를 “(ⅰ) 비사코딜 가용화 조성물”에 함유시킬 경우 비사코딜의 함량 변화에 미치는 영향을 평가하기 위한 것이다.
하기 표 3의 가용화제 또는 액상용제와 비사코딜의 1:1(w:w) 물리적 혼합물 (막자사발 믹스)을 유리바이알에 밀봉충전 후 80℃, 1주간 보관 후 함량평가를 실시하였다.
비사코딜 10 mg에 해당하는 양을 정밀하게 달아 이동상을 넣어 녹여 50 mL로 한 다음 여과하여 여액을 검액으로 한 후 실험예 1에서와 동일한 조건으로 HPLC분석하였다. 이때 함량은 이론 검액 농도 200ug/ml 대비 실측 농도 %비율로 계산하였다.
Figure pat00003
상기 실험결과, 시트르산, Sucrose L-7D, Solutol HS15, Tween 20은 예비 실험예 1에서 가용화는 좋았으나, 80℃에서 1주일 보관 시 주성분인 비사코딜의 분해를 촉진시켜 잔존 함량이 매우 낮음을 알 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 가용화제인 Poloxamer 407, 액상용제인 Labrasol은 용해도가 유의적으로 높을 뿐만 아니라, 80℃에서 1주일 보관 시 잔존 함량이 90% 이상의 비사코딜 함량을 유지할 수 있어, 본 발명의 목적에 적합함을 알 수 있다.
< 실시예 1 내지 5> 본 발명에 따른 (a)구성물의 제조
하기 표 4에 기재된 조성으로 본 발명에 따른 (a)구성물을 각각 제조하였다. 즉, Labrasol과 주정(95% 에탄올) 혼합 후 60℃로 가열하면서 윤활성 완하제인 도큐세이트 나트륨 및 가용화제, 결합제를 투입하여 용해 후, 비사코딜을 추가로 투입하여 용해시키고, 이 약물용액에 흡착제를 투입하고 호모게나이저를 이용하여 30분간 균질하게 분산시켰다. 유동층과립기에 부형제(만니톨 300DC)와 붕해제(Kollidon CL)를 부유시키면서 위 균질하게 분산된 약물용액을 분무하면서 건조하여 LOD가 0.5% 미만 시 종료하여 (a)구성물을 제조하여 각각 실시예 1 내지 5로 하였다.
유동층과립기 조작 조건은 하기 표 5와 같다.
Figure pat00005
<실험예 1> (a)구성물의 평가
1. (a)구성물의 함량 평가
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 (a)구성물에 포함되어 있는 비사코딜의 분해 정도를 평가하기 위하여 비사코딜의 잔존함량을 평가를 진행하였다.
함량 시험은 비사코딜 10 mg에 해당하는 양을 정밀하게 달아 이동상을 넣어 녹여 50 mL로 한 다음 여과하여 여액을 검액으로 하여 상기 예비 실험예 2에서와 동일한 조건으로 HPLC분석하였다. 이론 검액 농도 10mg/50mL = 200ug/ml 대비 실측 농도 %비율로 계산하였다. 표 6에 기재된 바와 같이 실시예간 함량에 유의적인 차이가 없이 거의 약 100%를 유지함을 확인할 수 있었다. 이를 통해 (a)구성물의 제조공정 중 비사코딜의 분해없이 안정하게 가용화 고체조성물을 제조할 수 있음을 확인하였다.
Figure pat00006
2. (a)구성물의 용해도 평가
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 (a)구성물에 포함되어 있는 비사코딜의 용해도를 평가하였다.
비사코딜 500mg에 해당하는 양을 정밀히 달아 3차 증류수 20ml에 분산시키고 30분간 초음파 처리 후 37℃ shaking water bath에 1일 보관 후 샘플 채취하여 시린지 필터 여과하여 HPLC분석하였다. 그 결과, 표 7에 기재된 바와 같이 실시예 1 내지 5 모두 상기 예비 실험예 1의 비사코딜 원료의 물에 대한 용해도 2.6 ug/ml 대비 월등히 향상된 용해도를 보임을 확인하였다.
Figure pat00007
3. (a)구성물의 용출 평가
상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 (a)구성물이 본 발명에서 목적하는 대장부위에서 용출률을 나타내는지 확인하기 위하여 용출 평가를 실시하였다. 용출 평가는 비사코딜 10 mg 에 해당하는 양을 정밀하게 달아 용출 2법 패들법을 이용하여 2액 pH 6.8에서 100rpm으로 진행하였다. 정해진 시간간격별로 샘플을 취하여 즉시 이동상으로 2배 희석 후 시린지 필터 여과하여 HPLC분석하고 도 2에 나타내었다.
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 (a)구성물이 비사코딜 원료 대비 용출률 및 용출속도가 향상되었음을 확인할 수 있었다. 또한 흡착제가 첨가된 실시예 2 내지 5가 흡착제가 첨가되지 않은 실시예 1 대비 용출률 및 용출속도가 향상되었음을 확인할 수 있었다.
<실시예 6 내지 13> 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅층 과립의 제조
상기 실시예 4의 (a)구성물에 대하여 하기 표 8에 기재된 조성의 (b)구성물을 유동층 코팅기를 이용하여 1차 방출조절 코팅층을 형성한 과립을 제조하여 각각 실시예 6 내지 13으로 하였다.
Figure pat00008
유동층 코팅기 조작조건은 하기 표 9와 같다.
Figure pat00009
<비교예 1> 시판제품인 둘코락스에스 장용정
시판제품인 둘코락스에스 장용정(베링거잉겔하임사 제조)을 비교예 1로 하였다.
<실험예 2> 1차 방출조절 코팅층 과립의 용출평가
상기 실시예 6 내지 13에서 제조된 비사코딜 함유 1차 방출조절 코팅층 과립이 본 발명에서 목적하는 소장하부에서 비사코딜이 바로 방출되지 못하도록 지연시킬 수 있는지 확인하기 위하여 용출을 평가하였다. 상기 비교예 1인 시판제품인 둘코락스에스 장용정과 실시예 4에서 제조된 (a)구성물, 즉 1차 방출조절 코팅층을 함유하지 않은 과립을 대조군으로 하였다.
비사코딜 10 mg에 해당하는 양의 1차 방출조절 코팅층 과립을 정밀하게 달아 용출 2법 패들법을 이용하여 pH 7.2, 100rpm으로 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅층 과립의 용출평가를 진행하였다. 정해진 시간 간격별로 샘플을 취하여 즉시 이동상으로 2배 희석 후 시린지 필터 여과하여 HPLC분석하여 도 3에 나타내었다.
도 3 에 나타난 결과로부터 상기 실시예 6 내지 13에서 제조된 비사코딜 함유 1차 방출조절 코팅층 과립이 1차 방출조절 코팅층을 함유하지 않는 실시예 4의 (a)구성물 대비 초기 약물방출이 억제됨을 확인할 수 있었을 뿐만 아니라, 시판 제품인 비교예 1 보다 낮은 용출률을 나타내어, 1차 방출조절 코팅층이 pH 의존적 및 시간 의존적 코팅물질의 조합으로 이루어진 실시예 6 내지 13에서 제조된 1차 방출조절 코팅층 과립은 효율적으로 초기 약물방출이 억제됨을 확인할 수 있었다.
따라서, 2시간 기준 약 20% 용출률을 나타내는 비교예 1 대비 용출률이 낮은 용출률을 나타내는 본원발명에 따른 실시예 6 내지 13은 바람직한 용출지연 특성을 지니는 적합한 처방으로 판단하였다.
<실시예 14 내지 19> 본 발명에 따른 2차 장용 코팅층 포함 고형제제의 제조
상기 실시예 12에서 제조된 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅층 과립을 사용하여 하기 표 10에 기재된 (c)구성물로 장용코팅을 하여 경구투여제형의 비사코딜 함유 2차 코팅된 고체 조성물을 제조하여 각각 실시예 14 내지 19로 하였다.
Figure pat00010
(c)구성물로 2차 장용코팅을 위한 팬코터의 조작조건은 하기 표 11과 같다.
Figure pat00011
<비교예 2 내지 5> 비사코딜 함유 제제의 제조
상기 실시예 4에서 제조된 (a)구성물을 하기 표 12에 기재된 조성으로 각각 비교예 2 내지 5를 제조하였다.
비교예 2는 실시예 12와 동일한 (b)구성물로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 후 2차 장용코팅을 하지 않은 제제이고, 비교예 3은 1차 방출조절 코팅층 없이 2차 장용코팅된 제제이며, 비교예 4는 (b)구성물에 해당하는 1차 코팅층을 pH 의존적 코팅물질만 포함된 방출조절 코팅기제로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 후 실시예 17과 동일한 (c)구성물로 2차 장용코팅된 제제이며, 비교예 5는 (b)구성물에 해당하는 1차 코팅층을 시간 의존적 코팅물질만 포함된 방출조절 코팅기제로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 후 실시예 17과 동일한 (c)구성물로 2차 장용코팅된 제제이다.
Figure pat00012
< 실험예 3> 본 발명에 따른 대장선택방출형 경구용 고형제제의 용출평가
본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제의 용출을 평가하기 위한 것이다. 즉, 본 발명은 소장상부에서의 비사코딜 방출을 최소화하여 전신흡수를 감소시켜 이로 인한 부작용을 줄이고, 대장에서의 방출을 최대화하여 비사코딜의 완하효과를 극대화할 수 있는 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제를 제공하는 것이므로 본 발명에 의해 제조되는 (a)구성물, (b)구성물로 1차 방출조절 코팅된 과립 및 2차 장용 코팅층 포함 고형제제의 위, 소장상부, 소장하부 및 대장에서의 용출률을 평가한 것이다.
본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제의 각 pH별 용출평가를 하기 위하여 성인 1회 복용량인 비사코딜 10 mg에 해당하는 상기 실시예 14 내지 19에서 제조된 정제 2정을 용출 2법 패들법(100rpm)을 이용하여 하기 표 13에 기재된 바와 같이 시간에 따라 용출액을 추가하여 조절된 pH 조건에서 용출평가를 진행하여 정해진 시간 간격별로 샘플을 취하여 즉시 이동상으로 2배 희석 후 시린지 필터 여과하여 HPLC분석하여 도 4 에 나타내었다.
본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제의 위, 소장상부, 소장하부 및 대장에서의 용출률을 비교하기 위하여 비교예 1인 시판제품인 둘코락스에스장용정, 비교예 2 내지 5의 용출평가도 동시에 수행하였다.
Figure pat00013
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제는 대한약전 일반시험법 중 용출시험법의 장치 제2법 (패들법)을 이용하여 37±0.5℃, 패들회전속도 100rpm의 조건으로 pH 1.2의 1액 750mL에서 2시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 58.5mL를 추가하여 pH 6.5로 조정 후 1시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 15mL를 추가하여 pH 7.2로 조정 후 2시간, 이액에 0.5M 염산을 추가하여 pH 6.7로 조정 후 3시간 동안 용출평가 시 3시간 이내 용출률이 비사코딜 총 중량의 15% 미만이고, 8시간 이내 비사코딜 총 중량의 40% 이상 용출되는 용출 프로파일을 갖는다.
즉, 시판품인 비교예 1의 둘코락스에스장용정의 경우 소장상부 pH 6.5 조건에서 비사코딜이 15% 이상 용출되었으며, 대장 pH 6.7 에서의 최종 비사코딜 용출률은 약 38%로 매우 낮았다. 또한 비교예 1 둘코락스에스장용정 대비 소장상부 pH 조건에서 1차 방출조절 코팅층없이 2차 장용코팅된 제제인 비교예 3의 경우 약 3.2배 증가하였으며, 실시예 12와 동일한 (b)구성물로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 2차 후 장용코팅을 하지 않은 제제인 비교예 2 및 (b)구성물에 해당하는 1차 코팅층을 pH 의존적 코팅물질만 포함된 방출조절 코팅기제로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 후 실시예 17과 동일한 (c)구성물로 2차 장용코팅된 제제인 비교예 4의 경우 비교예 1 둘코락스에스 장용정의 결과와 유사한 수준이었다. 이를 통해 비교예 2 내지 4의 경우 비교예 1 둘코락스에스장용정 대비 소장상부 pH 6.5 조건에서의 비사코딜 용출 억제에 유의적 효과가 없음을 확인하였다.
또한, (b)구성물에 해당하는 1차 코팅층을 시간 의존적 코팅물질만 포함된 방출조절 코팅기제로 1차 방출조절 코팅된 과립을 제조한 후 실시예 17과 동일한 (c)구성물로 2차 장용코팅된 제제인 비교예 5의 경우 소장상부 pH 6.5 조건에서는 비사코딜 용출이 효율적으로 억제되었으나, 대장 pH 6.7에서의 3시간내 용출이 20% 미만으로 매우 낮았으며 이를 통해 비교예 1 둘코락스에스장용정 대비 대장에서의 비사코딜 방출에 있어 유의적인 증가 효과가 없음을 확인할 수 있었다.
반면, 본 발명에 따른 가용화 비사코딜의 대장선택방출형 경구용 고형제제인 실시예 14 내지 19의 경우, 비교예 1인 시판제품 둘코락스에스 장용정 대비 소장상부 pH 6.5 조건에서는 비사코딜 용출이 효율적으로 억제되며 대장 pH 6.7 에서의 3시간내 용출이 유의적으로 증가함을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 본 발명에 따른 각 단계 구성물의 주사전자현미경(SEM) 사진
본 발명에 의해 제조되는 (a)구성물, (b)구성물로 1차 방출조절 코팅된 과립 및 2차 장용 코팅층 포함 고형제제가 물리적 손상 없이 최종 경구투여제형으로 완성되기에 적합한 처방인지 여부를 확인하기 위하여 각 구성물의 형상 또는 단면을 주사전자현미경을 이용하여 관찰하여 그 이미지를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타나 있는 (a)단계 가용화 고체 조성물은 실시예 4에서 제조된 본 발명에 따른 (a)구성물이고, (b)단계 1차 코팅 고체조성물은 실시예 12에서 제조된 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅된 과립이며, (c)단계 최종 투여제형의 2차 코팅 고체조성물은 실시예 18에서 제조된 본 발명에 따른 2차 장용 코팅층 포함 고형제제이다.
도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 (a)구성물인 실시예 4의 경우 흡착제에 균질하게 분포하고 있는 가용화 비사코딜 조성물이 부형제에 결합되어 있는 형상을 보이며 일정 크기 이상의 입도를 유지하고 있는 것을 관찰할 수 있고, 실시예 12에서 제조된 본 발명에 따른 1차 방출조절 코팅된 과립의 경우 매끄러운 표면을 가지고 균질하게 코팅물질이 피복되어 있는 것을 확인할 수 있으며, 실시예 18에서 제조된 본 발명에 따른 2차 장용 코팅층 포함 고형제제의 경우 단면을 관찰하였을 때 최외각층에 균일한 코팅막을 형성하고 내부에는 (a)구성물 및 (b)구성물을 온전히 함유하고 있음을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 의해 제조되는 (a)구성물, (b)구성물로 1차 방출조절 코팅된 과립은 물리적 손상 없이 (c)구성물로 2차 장용 코팅층 포함 고형제제로 완성되기에 적합한 처방임을 확인하였다.
<실험예 5> In vivo 완하 효력 평가 및 PK 평가
Loperamide 처치를 통해 변비가 유발된 뉴질랜드 흰토끼를 시험모델로 하여 실시예 14 및 18과 시판제품인 비교예 1 베링거잉겔하임사의 둘코락스에스 장용정을 전임상 효력과 약동학적 특성을 비교평가하여 표 14, 도 6 및 도 7에 나타내었다.
군당 8마리의 뉴질랜드 흰토끼에 Loperamide 4 mg/kg를 1일 1회, 3일간 경구투여하여 변비를 유발시킨 후 정제의 형태로 1정(비사코딜 5mg/정)을 경구투여하였다. 효력시험의 경우, 약물 처치 6시간, 12시간, 24시간 째의 대변 무게를 측정하였으며, 약동학적시험의 경우, 약물 투여 2, 5, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 30, 36, 48, 60, 72시간 째 혈액을 정맥에서 채취하여 비활성 프로드럭 비사코딜이 가수분해된 활성형 bis(p-hydroxyphenyl)pyridyl-2-methan(BHPM)의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도를 LC-MS/MS 를 이용하여 분석하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 14 및 18에 따라 제조된 제제는 공검체군과 비교예 1 둘코락스에스 장용정 대비 유의적인 변 배출량 증가효과를 나타내었다.
비사코딜의 주 대사체 BHPM-glucuronide의 약동학적시험 경우, 도 7 및 표 14에 나타낸 바와 같이, 시판제품인 비교예 1 둘코락스에스 장용정은 10시간째부터 100 ng/ml 이상의 농도로 검출되기 시작하여, 약물 투여 20시간 후 460 ng/ml 이상의 높은 최고혈중농도 (Cmax)를 나타낸 반면, 실시예 14 및 18은 비교예 1 대비 최고 혈중약물농도(Tmax)및 AUC가 유의적으로 낮으며, 각각 투여 16시간, 24시간 이후에야 100 ng/ml 정도의 농도에 도달하는 결과를 확인하였다.
상기 동물실험 결과에서, 본 발명에 의한 고형제제는 경구투여 후 0시간부터 72시간까지 측정된 시간함수로서의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도 변화는 시판제품인 둘코락스에스 장용정 대비 최대혈중농도 Cmax가 60% 미만 (또는 AUC 가 80% 미만)인 것을 알 수 있다.
이 결과는 본 발명에 의한 고형제제가 시판제품인 비교예 1 둘코락스에스 장용정 대비 낮은 전신흡수율을 통해 약물의 전신부작용과 소장 점막 자극성을 최소화할 수 있음을 의미한다.
Figure pat00014
따라서, 본 발명은 종래 공지되어 있던 비사코딜의 대장 전달을 위한 고형제제의 문제점을 해결한 것으로서, 소장상부에서 비사코딜 방출 최소화 및 대장에서의 가용화된 비사코딜의 선택적 방출을 최대화하여 소장을 통한 약물흡수 감소를 통해 부작용의 위험도를 개선하고, 대장에서의 완하작용 극대화 효과를 달성할 수 있다.

Claims (13)

  1. 비사코딜 함유 경구용 고형제제에 있어서,
    (ⅰ) 비사코딜 및 액상용제로서 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세이드 및 가용화제로서 폴록사머 407을 포함하는 비사코딜 가용화 고체조성물;
    (ⅱ) 비사코딜의 소장상부 방출을 억제하기 위한 코팅 물질로서 pH 의존적 코팅물질인 폴리-메타크릴산-메틸메타크릴레이트 및 시간 의존적 코팅물질인 유드라짓 RS가 조합된 코팅 물질을 포함하는 1차 방출조절 코팅층; 및
    (ⅲ) 위내 비사코딜 방출을 억제하기 위한 장용성 폴리머로서 pH 의존적 코팅물질인 폴리-메타크릴산-메틸메타크릴레이트를 함유하는 2차 장용 코팅층;
    을 함유하는 완하를 위한 대장선택방출형 경구용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, (ⅰ)의 비사코딜 가용화 고체조성물에 도큐세이트 소디움을 더 포함하는 고형제제.
  3. 제 1 항에 있어서, (ⅰ)의 비사코딜 가용화 고체조성물은 비사코딜 1 중량부 대비 0.1 내지 10 중량부의 액상용제, 0.01 내지 10 중량부의 가용화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, (ⅱ)의 1차 방출조절 코팅층을 형성하기 위한 코팅물질은 (ⅰ)의 비사코딜 가용화 고체조성물의 1 중량부 대비 0.1 내지 0.3 중량부로 함유하는 것인 고형제제.
  5. 제 1 항에 있어서, (ⅱ)의 1차 방출조절 코팅층을 형성하기 위한 코팅물질은 pH 의존적 코팅물질 1 중량부 대비 시간 의존적 코팅물질은 0.3 내지 1 중량부로 함유하는 것인 고형제제.
  6. 제 1 항에 있어서, (ⅲ)의 2차 장용 코팅층을 형성하기 위한 코팅 물질은 고형제제의 단위제형 1 중량 대비 0.1 내지 0.25 중량부로 함유하는 것인 고형제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 고형제제는 동물실험에서 경구투여 후 0시간부터 72시간까지 측정된 시간함수로서의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도 변화에 있어서 시판제품인 둘코락스에스 장용정 대비 최대혈중농도 Cmax가 60% 미만 또는 AUC 가 80% 미만인 것을 특징으로 하는 고형제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 고형제제는 대한약전 일반시험법 중 용출시험법의 장치 제2법 (패들법)을 이용하여 37±0.5 ℃, 패들회전속도 100rpm의 조건으로 pH 1.2의 1액 750mL에서 2시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 58.5mL를 추가하여 pH 6.5로 조정 후 1시간, 이액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 15mL를 추가하여 pH 7.2로 조정 후 2시간, 이액에 0.5M 염산을 추가하여 pH 6.7로 조정 후 3시간 동안 용출평가 시 3시간 이내 용출률이 비사코딜 총 중량의 15% 미만이고, 8시간 이내 비사코딜 총 중량의 40% 이상 용출되는 용출 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 고형제제.
  9. 제 1 항에 있어서, (ⅲ)의 2차 장용 코팅은 (ⅱ)의 1차 방출조절 코팅된 과립을 단위제형으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 고형제제.
  10. 제 9 항에 있어서, (ⅲ)의 2차 장용 코팅 직전, 동시 또는 직후에 추가하여 약제학적으로 사용할 수 있는 팽윤성 겔형성제, 지용성 기제, 방수기제, 착색제 및 광택제 등을 단독 또는 조합으로 사용하여 코팅하는 것을 특징으로 하는 고형제제.
  11. 비사코딜 5mg을 포함하며, 완하제로 사용하기 위해 상기 비사코딜은 가용화 고체조성물; pH 의존적 약물방출 물질 및 시간 의존적 코팅물질로 코팅된 1차 방출조절 코팅층; 및 장용성폴리머로 코팅된 2차 장용 코팅층을 포함하는 제제 형태(dosage form)로 제공되며, 동물실험에서 경구투여 후 0시간부터 72시간까지 측정된 시간함수로서의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도 변화에 있어서 시판 비사코딜 장용코팅정 대비 최대혈중농도 Cmax가 60% 미만 (또는 AUC 가 80% 미만)을 제공하며, 1일 1회 비사코딜 10mg/일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 비사코딜 함유 대장선택 방출형 경구용 고형제제.
  12. 비사코딜 5mg을 포함하며, 완하제로 사용하기 위해 상기 비사코딜은 가용화 고체조성물; pH 의존적 약물방출 물질 및 시간 의존적 코팅물질로 코팅된 1차 방출조절 코팅층; 및 장용성폴리머로 코팅된 2차 장용 코팅층을 포함하는 제제 형태(dosage form)로 제공되며, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법의 장치 제2법 (패들법)을 이용하여 37±0.5 ℃, 패들회전속도 100rpm의 조건으로 pH 1.2의 1액 750mL에서 2시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 58.5mL를 추가하여 pH 6.5로 조정 후 1시간, 이액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 15mL를 추가하여 pH 7.2로 조정 후 2시간, 이액에 0.5M 염산을 추가하여 pH 6.7로 조정 후 3시간 동안 용출평가 시 3시간 이내 용출률이 비사코딜 총 중량의 15% 미만이고, 8시간 이내 비사코딜 총 중량의 40% 이상 용출되는 용출 프로파일을 갖는 비사코딜 함유 대장선택 방출형 경구용 고형제제.
  13. 비사코딜 5mg을 포함하며, 완하제로 사용하기 위해 상기 비사코딜은 가용화 고체조성물; pH 의존적 약물방출 물질 및 시간 의존적 코팅물질로 코팅된 1차 방출조절 코팅층; 및 장용성폴리머로 코팅된 2차 장용 코팅층을 포함하는 제제 형태(dosage form)로 제공되며, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법의 장치 제2법 (패들법)을 이용하여 37±0.5 ℃, 패들회전속도 100rpm의 조건으로 pH 1.2의 1액 750mL에서 2시간, 이 액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 58.5mL를 추가하여 pH 6.5로 조정 후 1시간, 이액에 0.5M 인산3나트륨(Na3PO4)액 15mL를 추가하여 pH 7.2로 조정 후 2시간, 이액에 0.5M 염산을 추가하여 pH 6.7로 조정 후 3시간 동안 용출평가 시 3시간 이내 용출률이 비사코딜 총 중량의 15% 미만이고, 8시간 이내 비사코딜 총 중량의 40% 이상 용출되는 용출 프로파일을 갖으며, 동물실험에서 경구투여 후 0시간부터 72시간까지 측정된 시간함수로서의 주 대사체인 BHPM-glucuronide의 혈중농도 변화에 있어서 시판 비사코딜 장용코팅정 대비 최대혈중농도 Cmax가 60% 미만 (또는 AUC 가 80% 미만)을 제공하며, 1일 1회 비사코딜 10mg/일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 비사코딜 함유 대장선택 방출형 경구용 고형제제.
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