CN101010068A - 含有湿气敏感性药物的熔融颗粒的快速释放组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含湿气敏感性治疗性化合物和疏水性熔融组分的熔融颗粒的固体口服剂型。该熔融颗粒更好地保护治疗性化合物以免于水解降解。这类固体口服剂型还具有即时释放特征，不同于延时释放或控制释放药物产品。

Description

含有湿气敏感性药物的熔融颗粒的快速释放组合物及其制备方法
发明领域
本发明涉及包含湿气敏感性治疗性化合物和疏水性熔融组分的即时释放(immediate-release)药物组合物。本发明还涉及制备这类即时释放药物组合物的方法。
发明背景
能够限制治疗性化合物商业前景的因素是化合物对于湿气的易感性。湿气敏感性治疗性化合物可能因为其化学不稳定性而难以制成可药用口服组合物。当该湿气敏感性治疗性化合物用于含有高平衡含水量赋形剂的剂型时，该化学不稳定性可能特别明显。湿气可从这类赋形剂迁移并引起该湿气敏感性治疗性化合物发生水解降解。
一种用于将湿气敏感性治疗性化合物的化学不稳定性最小化的方法是熔融制粒，也称为热注入。熔融制粒是这样一种方法，其涉及使用固体和/或半固体材料，将其与治疗性化合物混合并加热，形成在治疗性化合物微粒上包衣有固体和/或半固体材料的颗粒。
但是，熔融制粒也用作制备延时释放或控制释放药物组合物的方法。存在对于包含熔融制粒的颗粒并且仍保持即时释放特性的药物组合物的需要。本发明致力于满足该需要。
发明概述
本发明涉及用于口服施用湿气敏感性治疗性化合物的药物组合物。该组合物包括湿气敏感性治疗性化合物和疏水性熔融组分的熔融颗粒。这类药物组合物提供了治疗性化合物、特别在湿气或水存在时的更好的化学稳定性。另外，本发明的药物组合物为即时释放组合物，不具有延时释放或控制释放制剂的特征或特性。
在本发明的另一方面，教导了制备治疗性化合物和疏水性熔融组分的熔融颗粒的方法。该方法一般包括以下步骤：
(a)形成湿气敏感性治疗性化合物与至少一种疏水性熔融组分的混合物；
(b)加热所述混合物至高于、接近、基本上接近或处于所述疏水性熔融组分的熔融范围的温度；
(c)在高剪切力下将混合物制粒，形成颗粒；和
(d)冷却颗粒至室温。
仍在本发明的另一方面，该药物组合物包含用疏水性熔融组分包衣或基本上用其包衣的湿气敏感性治疗性化合物的颗粒。该湿气敏感性治疗性化合物为例如DPP-IV抑制剂。
发明详述
本发明涉及制备湿气敏感性治疗性化合物的即时释放固体剂型的方法，所述固体剂型包含湿气敏感性治疗性化合物与疏水性熔融组分的熔融制粒的颗粒。
本文所用的术语“药物组合物”表示含有湿气敏感性治疗性化合物的混合物或溶液，其施用于哺乳动物例如人，以预防、治疗或控制影响哺乳动物的特殊疾病或病症。
本文所用的术语“治疗性化合物”表示任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分，其具有治疗或药理作用，并且适合以特别适用于口服施用的组合物施用于哺乳动物例如人。
治疗种类的治疗性化合物的实例包括但不限于抗高血压药、抗焦虑药、抗血栓药、抗惊厥药、降血糖药、解充血药、抗阻胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β-阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知功能促进剂、抗动脉粥样硬化药、降胆固醇药、抗肥胖药、自身免疫疾病药、抗阳痿药、抗菌药和抗真菌药、催眠药、抗生素、抗抑郁药、抗病毒药以及上述药物的组合。
这些治疗性化合物以治疗有效量或浓度存在于本发明的药物组合物中。这类治疗有效量或浓度对于本领域普通技术人员是已知的，该量或浓度随所用的治疗性化合物和所针对的适应症而异。例如，根据本发明，治疗性化合物的含量可以以重量计为药物组合物重量的至多约20％，例如以重量计约0.05％开始。治疗性化合物的含量也可以以重量计为药物组合物重量的约0.5％至15％，例如药物组合物重量的约1.5％至约5％。
本文所用的术语“湿气敏感性治疗性化合物”是指发生自发降解的治疗性化合物，例如当该治疗性化合物接触水时至少水解1％重量的治疗性化合物。所以，湿气敏感性治疗性化合物通常不被配制成与具有高的或显著的平衡湿量的赋形剂直接接触。如本文所用，具有高的或显著的平衡湿量的赋形剂是在25℃和75％相对湿度(RH)下具有大于5％含湿量的赋形剂。例如，这类赋形剂包括但不限于微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉和聚维酮。
用于本发明的特别关注的治疗性化合物是二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，特别是N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷酮，例如在美国专利No.6,011,155和6,166,063(′063专利)中所述的那些，此处引用作为参考。这些化合物及其相应的可药用酸加成盐可用于治疗以下病症，如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖症、同种异体移植和降钙素-骨质疏松症。另外，基于胰高血糖素样肽如GLP-1和GLP-2的作用以及其与DPP-IV抑制的关系，预期在此公开的化合物可用于例如产生镇静或抗焦虑作用，或减缓术后分解代谢变化和应激激素反应，或降低心肌梗塞后的死亡率和发病率，或用于治疗可通过GLP-1和/或GLP-2水平介导的与上述作用有关的病症。
更特别地，例如本文所公开的DPP-IV抑制剂化合物及其相应的可药用加成盐可改善对口服葡萄糖攻击的早期胰岛素反应，并因此可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
这类化合物的实例是如式(I)所示的[S]-1-[2-(5-氰基-2-吡啶基氨基)乙基氨基]乙酰基-2-吡咯烷甲腈单盐酸盐：
Figure A20058002893100071
式(I)的单盐酸盐(以下称为“化合物I”)在Villhauer等人，J MedChem，Vol.45，No.12，2362-65页(2002)的图2中述及，其在此引入作为参考。化合物I是湿气敏感性治疗性化合物。在湿度高于75％时，化合物I吸收湿气并开始潮解；此外，化合物I既发生酸降解也发生碱降解，主要降解产物为环状亚胺酸酯(imidate)(“CI”)。
可用于本发明的N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷的另一个实例是游离形式或酸加成盐形式的下式(II)的那些，
Figure A20058002893100072
其中
R为取代的金刚烷基；且
n为0至3。
本文所用的术语“取代的金刚烷基”是指金刚烷基、即1-或2-金刚烷基，其被一个或多个、例如两个选自烷基、-OR1或-NR2R3的取代基取代，其中R1、R2和R3独立地为氢、烷基、C1-C8烷酰基、氨基甲酰基或-CO-NR4R5，其中R4、R5独立地为烷基、未取代或取代的芳基，并且其中R4和R5中的一个另外为氢或R4和R5一起代表C2-C7亚烷基。
本文所用的术语“芳基”表示苯基。取代的苯基特别是被一个或多个、例如两个选自例如烷基、烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“亚烷基”是指2-7个碳原子、例如3-6个碳原子或另外例如5个碳原子的直链桥。
可用于本发明的一组具体化合物是式(II)化合物，其中金刚烷基上的取代基键合在桥头或邻近桥头的亚甲基上。式(II)的化合物，其中甘氨酰-2-氰基吡咯烷部分键合在桥头，金刚烷基上的R′取代基特别为3-羟基。式(II)的化合物，其中甘氨酰-2-氰基吡咯烷部分键合在邻近桥头的亚甲基，金刚烷基上的R’取代基特别为5-羟基。
本发明特别涉及游离形式或可药用酸加成盐形式的式(II A)的化合物(以下称为“化合物II A”)或式(II B)的化合物(以下称为“化合物II B”)
Figure A20058002893100081
或
Figure A20058002893100082
其中
R′表示羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8烷酰氧基或R5R4N-CO-O-，其中R4和R5独立地为C1-C7烷基或者未取代或被选自C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基，并且其中R4另外为氢；或R4和R5一起表示C3-C6亚烷基；且
R″表示氢；或
R′和R″独立地表示C1-C7烷基。
式(II)、(II A)或(II B)的这些DPP-IV抑制剂化合物是已知的，并在′063专利中述及。它们可以游离形式或以酸加成盐形式存在。可药用即无毒并生理学上可接受的盐特别有用，虽然其他的盐也有用，例如对于分离或纯化本发明化合物而言。酸加成盐包括盐酸盐，也可使用甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和乙酸盐。
特别有用的式(II)、(II A)或(II B)的化合物为下式的(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷(以下称为“化合物II C”)
Figure A20058002893100091
及其任选的可药用盐。
化合物II C的剂量例如为每天约10mg至约150mg；例如每天约24mg至100mg；例如每天约50mg至100mg。每日口服剂量的实例为25、30、35、45、50、55、60、80或100mg。治疗性化合物的应用可一天三次、或一天一次或两次。
其他有用的DPP-IV抑制剂是美国专利No.6,124,305和6,107,317、PCT公开号WO98/19998、WO95/15309和WO98/18763的具体实施例中包括的那些，其在此引用作为参考。在这些实施例中有1-[2-(5-氰基吡啶-2-基)氨基乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷和(2S)-1-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-2-吡咯烷甲腈。
仍在另一个实施方案中，可用于本发明的DPP-IV抑制剂为N-肽基-O-芳酰基羟胺或其可药用盐。芳酰基为例如萘基羰基；或苯甲酰基，其未取代或者例如被低级烷氧基、低级烷基、卤素或优选硝基单或二取代。肽基部分优选包含两个α氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸或脯氨酸，其中直接与羟胺氮原子相连的一个特别为脯氨酸。
例如，N-肽基-O-芳酰基羟胺为式(IV)化合物或其可药用盐，
其中
j为0、1或2；
Rε1表示天然氨基酸的侧链；且
Rε2表示低级烷氧基、低级烷基、卤素或硝基。
在本发明的具体实施方案中，N-肽基-O-芳酰基羟胺为式(IV A)化合物或其可药用盐，
Figure A20058002893100101
例如式(IV)或(IVA)的N-肽基-O-芳酰基羟胺和它们的制备在Demuth等人，J Enzyme Inhibition，Vol.2，192-142页(1988)中述及，其在此引入作为参考。
在进一步的实施方案中，有用的DPP-IV抑制剂为N-取代的金刚烷基-氨基-乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-(取代的甘氨酰)-4-氰基吡咯烷、N-(N′-取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷、N-氨基酰基噻唑烷、N-氨基酰基吡咯烷、L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏-异亮氨酰吡咯烷、L-别-异亮氨酰吡咯烷、1-[2[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基-(S)-吡咯烷及其药用盐。
可用于本发明的其他DPP-IV抑制剂还有Patel等人，Exp Opin InvestDrugs，Vol.12，No.4，623-33页(2003)段落5中描述的那些，特别是P32/98、K-364、FE-999011、BDPX、NVP-DDP-728及其他，该出版物在此引入作为参考。
PCT公开号WO 95/15309也将FE-999011作为No.18化合物进行了描述。
P32/98或P3298(CAS号：251572-86-8)也称为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷，可作为3-[(2S，3S)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基]噻唑烷和(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1)混合物使用，如下所示：
Figure A20058002893100102
在Probiodrug的PCT公开号WO99/61431中述及。
可用于本发明的其他DPP-IV抑制剂描述于PCT公开号WO04/037169实施例1-48；WO 02/062764实施例1-293；和WO 04/024184中，均在此引入作为参考。在这些公开中的实例包括在第7页描述的3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺。
PCT公开号WO 03/004498在实施例1-33中公开了其他DPP-IV抑制剂。其中所公开的实施例7的式(V)的具体化合物被称为MK-0431，为：
Figure A20058002893100111
可用于本发明的DPP-IV抑制剂还描述于Ashton，Bioorg Med ChemLett，Vol.14，859-63页(2004)，特别是化合物1或化合物21e(见表1)及表1和2中所列的化合物。有用的DPP-IV抑制剂还描述于PCT公开号WO04/037181，其在此引入作为参考，特别是实施例1-33，最优选权利要求3-5中所述的化合物。
本文所用的术语“即时释放”是指治疗性化合物的大部分、例如大于约50％、约60％、约70％、约80％或约90％在口服摄取后的相对短时间内、例如1小时、40分钟、30分钟或20分钟内迅速释放。即时释放的特别有用的条件是在口服摄取后30分钟内释放至少或等于约80％的治疗性化合物。具体治疗性化合物的特定即时释放条件将由本领域普通技术人员判别或知晓。
本文所用的术语“控制释放”是指治疗性化合物含量在口服摄取后在相对延长的时间内逐渐但连续或持续释放，并且其开始于药物组合物到达胃并开始崩解时。该释放将持续一段时间并可持续直到药物组合物到达肠部及以后。控制释放也可指延迟释放，其中治疗性化合物的释放并非立即始于药物组合物到达胃时而是延迟一段时间，例如直到药物组合物到达肠，此时利用升高的pH触发治疗性化合物从药物组合物中的释放。
本文对于熔融组分所用的术语“疏水”是指与水相比其与油更相容。具有疏水性的物质在水中不溶或几乎不溶，但易于溶于油或其他非极性溶剂。
本文所用的术语“熔融组分”是指在室温(约25℃)为固体或半固体且具有相对低的融化温度例如约30℃至约100℃或约50℃至约80℃的物质或物质的混合物。这类熔融组分当加热至或接近其融化范围内的温度时将由固态转化成液态。本文所用的术语“融化范围”是指从第一滴液体开始由固体形成的较低温度至全部固体物质变为液体物质的较高温度的温度范围。
疏水性熔融组分的实例包括但不限于酯、氢化油、天然蜡、合成蜡、烃、脂肪醇、脂肪酸、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。酯如甘油酯的实例包括但不限于单硬脂酸甘油酯，例如Abitec公司(Columbus，OH)的CAPMUL GMS；棕榈酸硬脂酸甘油酯；乙酰化单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇单硬脂酸酯，例如Uniqema(New Castle，DE)的ARLACEL 60；以及棕榈酸鲸蜡酯，例如Cognis公司(Düsseldorf，德国)的CUTINA CP。氢化油的实例包括但不限于氢化蓖麻油，例如Cognis公司的CUTINA HR；氢化棉籽油；氢化豆油；以及氢化棕榈油。蜡的实例包括但不限于巴西棕榈蜡、蜂蜡及鲸蜡。烃的实例包括但不限于微晶蜡和石蜡。脂肪醇即具有约14至约31个碳原子的高分子量不挥发醇的实例包括但不限于鲸蜡醇，例如Croda公司(Edison，NJ)的CRODACOL C-70；硬脂醇，例如Croda公司的CRODACOL S-95；月桂醇；和肉豆蔻醇。可具有约10至约22个碳原子的脂肪酸的实例包括但不限于硬脂酸，例如Crompton公司(Middlebury，CT)的HYSTRENE 5016；癸酸；棕榈酸；月桂酸；以及肉豆蔻酸。
疏水性熔融组分的含量例如可以是药物组合物重量的约1％至约70％，例如约10％至约60％、例如约20％至约40％。
本文所用的术语“熔融制粒”是指包括以下步骤的一般方法：
(a)形成湿气敏感性治疗性化合物和至少一种疏水性熔融组分的混合物；
(b)加热该混合物至高于、接近、基本上接近即在高于10℃以内或在疏水性熔融组分的熔融范围内的温度，同时将该混合物在高剪切下混合以形成颗粒；和
(c)在控制速率下冷却该颗粒至室温。
例如通过使用流化床制粒机或具有高剪切混合工具的容器，可完成加热和混合湿气敏感性治疗性化合物及疏水性熔融组分以形成熔融制粒的颗粒。疏水性组分例如可以以颗粒组合物重量的约40％至约95％的量存在，例如约50％至约80％、例如约60％至约75％。类似地，湿气敏感性治疗性化合物可以以熔融制粒的颗粒组合物重量的约5％至约60％的量存在，例如约20％至约50％、例如约35％至约40％。
所得熔融制粒的颗粒是例如用疏水性熔融组分包衣或基本上用其包衣(例如至少表面积的90％)的湿气敏感性治疗性化合物的颗粒。包衣可以是例如包围治疗性化合物颗粒的连续或不连续、规则或不规则、均匀或不均匀的屏障。
或者，在本发明的另一方面，所得熔融制粒的颗粒是用疏水性熔融组分包埋或基本上用其包埋或处于其中的湿气敏感性治疗性化合物的颗粒。这类治疗性化合物的包埋颗粒可与其他具有疏水性熔融组分包衣的湿气敏感性治疗性化合物颗粒共同存在。
高剪切混合工具的实例包括但不限于高剪切混合器、高速混合器、高速制粒机或熔融挤出机。以下更详细地说明熔融制粒方法。
一旦获得了熔融制粒的颗粒，这些颗粒可配制成口服形式，例如固体口服剂型，如片剂、丸剂、锭剂、囊片(caplet)、胶囊剂或囊剂(sachet)。这类口服剂型可包含用于药物的常规赋形剂。这类赋形剂的实例包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂及稀释剂。本领域普通技术人员可通过普通实验且没有任何过度负担地选择一种或多种具有固体口服剂型特别所需性质的上述赋形剂。使用的每种赋形剂的量可在本领域通常的范围内变化。此处引用作为参考的以下文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人Eds.，美国药学会(2003)；以及Remington：the Scienceand Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro，Ed.，Lippincott Williams &Wilkins(2003)。
可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如Intern ational Specialty Products(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，例如FMC的AC-DI-SOL；交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶。这些崩解剂例如可以以组合物重量的约1％至约20％的量存在，例如约5％至约10％，例如约5％。
可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，例如FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，如Dow Chemical公司(Midland，MI)的METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶。这些粘合剂例如可以以组合物重量的约5％至约50％的量存在，例如10％至40％。
可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂例如可以以组合物重量的约0.1％至约5％的量存在；而助流剂例如可以以组合物重量的约0.1％至约10％的量存在。
可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉(confectioner’s sugar)、可压缩糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。这些填充剂和/或稀释剂例如可以以组合物重量的约15％至约40％的量存在。
制备由熔融制粒的颗粒制成的即时释放固体口服剂型，从获得各自己过筛的湿气敏感性治疗性化合物和疏水性熔融组分开始，它们共同或分别过筛，形成各成分的最大粒径。本领域普通技术人员可理解对于所配制的特定药物组合物而言所需的每一种组分的必需粒径。例如，适宜的粒径包括小于等于1000μm、750μm、500μm或250μm。
在具有高剪切混合工具的容器、例如夹层锅中混合湿气敏感性治疗性化合物和疏水性熔融组分，湿气敏感性治疗性化合物与疏水性熔融组分的比例为1∶0.25至1∶1至1∶10(基于干重)，或更特别地在1∶1至1∶4(基于干重)范围内。将该混合物加热、例如通过夹层中的蒸汽加热至接近、基本上接近、处于或高于疏水性熔融组分融化范围的温度。将该混合物保持在升高的温度并混合一段足够的时间以形成基本上均匀的颗粒产物。在获得基本上均匀的颗粒产物后，冷却该颗粒混合物，例如使用夹层中的冷水，直到固化。可在夹层容器中继续冷却这些固化的颗粒混合物至室温，或立即转移出夹层容器并在铝箔上冷却(允许缓慢冷却)。
冷却后，可将颗粒粉碎并随后过筛。然后将颗粒与固体口服剂型赋形剂即填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂合并。可将合并的混合物进一步混合，例如通过V型混合器，随后压缩或模制为片剂或通过胶囊封囊。
可在标准动物模型和标准临床试验中观察本发明的所有药物组合物的作用，例如按照已知的给予治疗性化合物治疗有效血液浓度的剂量指示，例如对于75kg哺乳动物、例如成人使用每天2.5-1000mg的治疗性化合物剂量。
例如片剂或适于制备片剂的粉末形式的这些药物组合物可适当地含有0.1至100mg的治疗性化合物，例如0.1、1、5、10、20、25、50或100mg。根据特定治疗目的、治疗阶段等，这类单位剂型适合于每天施用1至5次。
本发明提供了治疗患有可用湿气敏感性治疗性化合物治疗的疾病、病症或障碍的个体的方法，其包括对需要这类治疗的个体施用治疗有效量的本发明药物组合物。另外，本发明提供了根据本发明的包含DPP-IV抑制剂的组合物用于制备治疗和/或预防如以下病症的药物中的用途：非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖症、同种异体移植和降钙素骨质疏松症或可由GLP-1和/或GLP-2水平介导的病症。
以下实施例为举例性的，但不限定本文所述的发明范围。这些实施例仅表示建议实施本发明的方法。
各实施例中使用的以药物组合物的重量百分比表示的各组分的量列于各说明后的各个表中。
实施例1
通过干燥混合制备的固体口服剂型
将化合物I首先通过25目筛并获得11.2g。将化合物I和100g乳糖放置于1夸脱V型混合器中并翻转5分钟。将该混合物移至25目筛过筛并重新送回V型混合器。然后将滑石粉、交联聚维酮和剩余乳糖加入V型混合器，将该混合器再翻转10分钟。另外，将氢化蓖麻油通过60目筛。然后将氢化蓖麻油加入V型混合器并翻转5分钟。然后在Manesty B3B压片机上使用圆形、标准凹面和斜边模具压缩混合物。为了防止粘冲，事先擦亮模具。获得的150mg片剂含有约5mg化合物I，在此命名为“样品1”。样品1不含被氢化蓖麻油包衣或基本上被其包衣的化合物I颗粒。
实施例2
使用氢化蓖麻油由熔融制粒的颗粒制备的固体口服剂型
作为与样品1的比较，由熔融制粒的化合物I制备固体口服剂型。将化合物I和疏水性熔融组分即氢化蓖麻油分别通过25目筛和60目筛。然后将这些成分加入到Key International(Englishtown，NJ)Model KG5高剪切制粒机的1L盘中。
加热罩环绕该盘，并将变阻器设置在80℃。该制粒机装有叶轮而没有切片。开启叶轮以混合治疗性化合物和疏水性熔融组分。
混合后，将颗粒由盘中移出并散布于铝箔上冷却。这些颗粒随后用Frewitt振荡器过筛。
然后，将这些颗粒转移至装有微晶纤维素和交联聚维酮的V型混合器中。翻转该V型混合器约10分钟。然后，将氢化蓖麻油加入到V型混合器中，并将混合物额外翻转5分钟。
然后在Manesty B3B压片机上使用圆形、标准凹面和斜边模具压缩混合物。为了防止粘冲，事先擦亮模具。
这些片剂在此命名为“样品2”。
实施例3
使用硬脂酸由熔融制粒的颗粒制备的固体口服剂型
作为与样品1和样品2的比较，由化合物I的熔融制粒的颗粒制备另一固体口服剂型。使用实施例2所公开的相同方法；但是，用硬脂酸替换全部氢化蓖麻油。这样，硬脂酸是熔融制粒的颗粒中的疏水性熔融组分和片剂自身的润滑剂。这些片剂在此命名为“样品3”。
表1归纳了在实施例1、2、3中制备的样品组成。
表1
样品     样品1(mg)   样品2(mg)   样品3(mg)
化合物I作为熔融组分的氢化蓖麻油作为熔融组分的硬脂酸作为填充剂的喷雾干燥乳糖作为崩解剂的交联聚维酮作为抗粘剂的滑石粉作为润滑剂的氢化蓖麻油作为润滑剂的硬脂酸     3.7％0086.3％4.7％3.3％2％0   3.7％13.3％076.3％4.7％02％0   3.7％013.3％76.3％4.7％002％
在实时老化条件下、即25℃/75％RH和加速老化条件下、即40℃/75％RH下，将每个样品都保存在感应密封的HDPE瓶中达4周。4周后，测定环亚胺酸酯、即化合物I的降解产物的浓度。研究的结果显示于表2中。
表2
时间 条件 化合物I的测定(％标示量)   环亚胺酸酯(％)
样品1 开始4周4周 25℃/60％RH40℃/75％RH 92.4％92.7％93.0％   0.120.180.81
样品2 开始4周4周 25℃/60％RH40℃/75％RH 96.1％92.3％93.0％   0.090.120.31
样品3 开始4周4周 25℃/60％RH40℃/75％RH 86.8％87.4％84.8％   0.090.130.34
加速老化4周后，样品1(干燥混合片)发生最大量的治疗性化合物降解。所以，样品1中的治疗性化合物具有最高的化学不稳定性和对湿气降解的最高易感性。样品2和3的结果彼此相当并且好于样品1。
除稳定性试验以外，还检测了这3份样品的溶出度特性。10分钟后这3份样品中的每一份都几乎全部释放。因为片剂通过干燥混合和压缩的方法制备，可以预期样品1的即时释放性质。但是令人惊奇的是，即使在样品2和3中治疗性化合物用疏水性熔融组分包衣或基本上用其包衣，颗粒仍然快速并有效地溶出，足以满足即时释放的特性。
实施例4
用5mg和20mg剂量规格的熔融制粒的化合物I制备的固体口服剂型
选择5mg和20mg化合物I的剂量规格用于熔融制粒法。使用实施例2所公开的方法制备这些片剂，片重分别为125mg和250mg。化合物I和氢化蓖麻油在熔融制粒的颗粒中的比例为1∶4。
将所得片剂定义如下：将含有5mg化合物I和乳糖的125mg片剂作为“样品4A”，将含有20mg化合物I和乳糖的250mg片剂作为“样品4B”。
实施例5
用50mg和100mg剂量规格的熔融制粒的化合物I制备的固体口服剂型
另外选择50mg和100mg化合物I的剂量规格用于熔融制粒法。用实施例2所公开的相同方法制备这些片剂，片重为250mg。化合物I和氢化蓖麻油在熔融制粒的颗粒中的比例约为1∶1。
将上述片剂定义如下：将含有50mg化合物I和乳糖的250mg片剂作为“样品5A”，将含有100mg化合物I和乳糖的250mg片剂作为“样品5B”。
表3归纳了在实施例4和5中制备的样品组成。粗体成分构成了熔融制粒的颗粒。
表3
  样品(化合物I与氢化蓖麻油的比例) 样品4A(1∶4) 样品4B(1∶4) 样品5A(1∶1) 样品5B(1∶1)
  化合物I氢化蓖麻油乳糖交联聚维酮氢化蓖麻油     4.6％(w/w)16.0％73.4％5.0％1.0％   4.6％16.0％73.4％5.0％1.0％   11.5％10.0％72.5％5.0％1.0％   23.0％20.0％51.0％5.0％1.0％
实施例6
用20mg、55mg和100mg剂量规格的熔融制粒的化合物I和微晶纤维素制备的固体口服剂型
重新制备含有微晶纤维素或FMC公司(Philadelphia，PA)的AVICELPH的样品4B、5A和5B。用微晶纤维素替换样品4B、5A和5B中大约一半的乳糖。所有其他工艺条件与上述相同。含有微晶纤维素的样品4B、5A和5B分别重新命名为样品6A、6B和6C。
表4列出样品6A、6B和6C中的组成。
表4
样品(化合物I与氢化蓖麻油的比例)   样品6A(1∶4)   样品6B(1∶1)   样品6C(1∶1)
化合物I氢化蓖麻油乳糖微晶纤维素交联聚维酮氢化蓖麻油   4.6％16.0％36.7％36.7％5.0％1.0％   11.5％10.0％36.3％36.2％5.0％1.0％   23.0％20.0％25.0％25.0％5.0％1.0％
表5显示了样品4A、4B、5A、5B、6A、6B和6C在25℃和60％RH下4周的稳定性数据。
表5
时间 条件  化合物I的测定(％标示量)   环亚胺酸酯(％)
样品4A5mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 开始4周 25℃/60％RH 98.6％99％ 0.27％0.25％
样品4B20mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 开始4周 25℃/60％RH 94.1％98.8％ 0.31％0.30％
样品5A50mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 开始4周 25℃/60％RH 101.0％102.7％ 0.11％0.21％
样品5B100mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 开始4周 25℃/60％RH 100.2％100.4％ 0.11％0.14％
样品6A20mg化合物I与氢化蓖麻油和微晶纤维素熔融制粒 开始4周 25℃/60％RH 95.398.1 0.280.38
样品6B50mg化合物I与氢化蓖麻油和微晶纤维素熔融制粒 开始4周 25℃/60％RH 101.1100.1 0.150.42
样品6C100mg化合物I与氢化蓖麻油和微晶纤维素熔融制粒 开始4周 25℃/60％RH 99.599.6 0.130.29
表6显示了样品4A、4B、5A、5B、6A和6B在10分钟、20分钟和30分钟时间点的溶出数据。每份样品在0.1N盐酸中溶出并在37℃用桨法(装置2)测定。
表6
    标示量溶出的百分数％
    0-时     10分钟    20分钟     30分钟
样品4A5mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 0 73.7％ 87.9％ 91.3％
样品4B20mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 0 79.1％ 86.0％ 89.4％
样品5A50mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 0 100.0％ 101.7％ 101.7％
样品5B100mg化合物I与氢化蓖麻油熔融制粒，不含有微晶纤维素 0 34.8％ 79.4％ 100.9％
    标示量溶出的百分数％
    0-时     10分钟     20分钟     30分钟
样品6A20mg化合物I与氢化蓖麻油和微晶纤维素熔融制粒 0 72.1％ 78.5％ 81.9％
样品6B50mg化合物I与氢化蓖麻油和微晶纤维素熔融制粒 0 88.2％ 93.7％ 94.4％
对于样品4A、4B、5A、5B、6A和6B，在不到30分钟内溶出了大于百分标示量80％的化合物I，因而显示了这些制剂的即时释放特征。
另一实验(实施例7和8)用于确定在不同浓度的疏水性熔融组分存在下高平衡湿量的赋形剂对于化合物I的影响。再一次将微晶纤维素用作攻击赋形剂(challenging excipient)。以下样品通过以下x∶y∶z比例命名，其中“x”表示化合物I的浓度，“y”表示氢化蓖麻油的浓度，“z”表示微晶纤维素的浓度。
实施例7
用微晶纤维素攻击的熔融制粒的颗粒
使用实施例2所公开的方法，将化合物I和氢化蓖麻油的熔融制粒的颗粒制备形成5种样品。所有这些样品，除了样品7A，均含有熔融制粒的颗粒，随后将其与微晶纤维素以化合物I：微晶纤维素为1∶1的比例混合。但是氢化蓖麻油的含量在每份样品中不同。表7列出所制备的各个样品的差别。
表7
样品(x∶y∶z)     样品7A(1∶0∶1)     样品7B(1∶0.5∶1)   样品7C(1∶1∶1)     样品7D(1∶2∶1)   样品7E(1∶4∶1)
化合物I氢化蓖麻油微晶纤维素     50％0％50％     40％20％40％   33.3％33.3％33.3％     25％50％25％   16.7％66.6％16.7％
表8显示了实施例7的各样品在40℃和40℃和75％RH的稳定性数据。
表中是感应密封在高密度聚乙烯(“HDPE”)瓶中的各样品片剂的稳定性数据。
表8
x∶y∶z的比例   时间   条件   测定(％)   CI(％)
样品7A   开始4周4周 40℃40℃/75％RH   98.8997.7293.79   0.061.053.04
样品7B   开始4周4周 40℃40℃/75％RH   99.6493.6795.99   0.071.371.80
样品7C   开始4周4周 40℃40℃/75％RH   98.1696.9096.65   0.071.501.56
样品7D   开始4周4周 40℃40℃/75％RH   101.54102.74101.79   0.071.111.45
样品7E   开始4周4周 40℃40℃/75％RH   95.2295.0592.87   0.070.651.13
表8的结果显示：随着疏水性熔融组分氢化蓖麻油的水平增加，由化合物I降解产生的环亚胺酸酯的浓度降低。令人惊奇的是，即使存在高平衡湿量的赋形剂即微晶纤维素，氢化蓖麻油的存在也降低了化合物I对湿气的敏感性。
实施例9
含有化合物II C的固体口服剂型
按照以下方法制备含有10mg化合物II C的片剂。在4夸脱混合器中混合化合物II C、微晶纤维素、乳糖、羟基乙酸淀粉钠。混合该组合物直到这些成分完全混合。将硬脂酸镁单独通过25目筛并随后加入到混合器中的混合物中。从混合器中倒出这些干燥混合的混合物并在旋转式压片机上压片制成“样品9”。
实施例10
由熔融制粒的化合物II C制备的固体口服剂型
与实施例9相比较，按照以下方法制备10mg化合物II C的熔融制粒的制剂。将10mg化合物II C和15mg硬脂醇都通过18目筛加入到Hobart混合器中。加热罩环绕该盘，并将变阻器设置在100。继续混合直到混合时间约10-15分钟形成颗粒。然后将颗粒倒在铝箔上并冷却至室温。冷却后，将颗粒通过20目筛。取该批次的一半另作他用，将剩余一半与微晶纤维素(128g)、乳糖(64g)、羟基乙酸淀粉钠(12g)以及硬脂酸镁(3g)混合加入到Turbula混合器中。混合该混合物10分钟。混合后，在旋转压片机上将倒出的混合物进行压片。在此将这些片剂命名为“样品10”。
将样品9和10都置于感应密封的HDPE瓶中并检测其稳定性。稳定性条件包括在40℃和75％RH下3周；30℃和60％RH下6周；40℃和75％RH下6周。表9总结了稳定性试验后测定的总降解产物的百分比。
表9
  样品9     样品10
  开始3周：40℃/75％RH6周：30℃/60％RH6周：40℃/75％RH   未检出0.08％0.06％0.23％     未检出未检出未检出未检出
由表9可见，含有熔融颗粒的固体口服剂型(实施例10)与干燥混合的组合物(实施例9)相比，治疗性化合物具有更好的化学稳定性。
还使用转篮以50rpm测定了实施例10的片剂在水中的溶出度。30分钟后，释放了超过90％的治疗性化合物。
应该理解，尽管已经详细描述了本发明，前述描述旨在阐述而非限制由下述权利要求的范围定义的本发明的范围。其他方面、优点和改进也在权利要求范围内。

Claims (23)

1.用于口服施用湿气敏感性治疗性化合物的药物组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含用疏水性熔融组分包衣或基本上用其包衣的所述湿气敏感性治疗性化合物，其中所述药物组合物是即时释放组合物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述颗粒通过熔融制粒法获得。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物在口服摄取后30分钟内释放至少约50％的所述湿气敏感性治疗性化合物。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述药物组合物在口服摄取后30分钟内释放至少约80％的所述湿气敏感性治疗性化合物。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述颗粒中所述湿气敏感性治疗性化合物与所述疏水性熔融组分的比例范围为1∶1至1∶10。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述范围为1∶1至1∶4。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物还包含所述组合物重量约1％至20％的崩解剂。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述湿气敏感性治疗性化合物是N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷或其可药用盐。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷具有下式(II)
Figure A2005800289310002C1
其中
R为取代的金刚烷基；且
n为0至3。
10.权利要求1至8任意一项的药物组合物，其中所述湿气敏感性治疗性化合物是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
11.权利要求10的药物组合物，包含50mg至100mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
12.制备颗粒的方法，包括下列步骤：
(a)形成湿气敏感性治疗性化合物与至少一种疏水性熔融组分的混合物；
(b)加热所述混合物至基本上接近所述疏水性熔融组分的熔化范围的温度；
(c)在高剪切力下将所述混合物制粒，以形成所述颗粒；和
(d)冷却所述颗粒至室温。
13.权利要求12的方法，其中所述混合物基本上由所述湿气敏感性治疗性化合物和所述至少一种疏水性熔融组分组成。
14.权利要求12的方法，其中疏水性熔融组分选自酯、蜡、烃、脂肪醇、脂肪酸、单酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯及其混合物。
15.权利要求12的方法，其中所述湿气敏感性治疗性化合物是N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷或其可药用盐。
16.权利要求15的方法，其中所述N-(取代的甘氨酰)-2-氰基吡咯烷是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
17.包含通过权利要求12的方法获得的颗粒的药物组合物。
18.口服施用的药物组合物，其包含基本上由湿气敏感性治疗性化合物和至少一种疏水性熔融组分组成的颗粒。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述颗粒通过熔融制粒法获得。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述药物组合物在口服摄取后30分钟内释放至少约50％的所述湿气敏感性治疗性化合物。
21.权利要求18的药物组合物，其中所述药物组合物在口服摄取后30分钟内释放至少约80％的所述湿气敏感性治疗性化合物。
22.权利要求17至22任意一项的药物组合物，其中所述湿气敏感性治疗性化合物是(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
23.权利要求22的药物组合物，其包含50mg至100mg(S)-1-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基-2-氰基-吡咯烷。
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