MX2007002253A - Composiciones de liberacion inmediata que incluyen granulos de fusion de un farmaco sensible a la humedad y proceso para su elaboracion. - Google Patents

Abstract

Se describen formas de dosis orales solidas que incluyen granulos de fusion de un compuesto terapeutico sensible a la humedad y un componente de fusion hidrofobico. Los granulos de fusion protegen mejor al compuesto terapeutico de la degradacion hidrolitica. Tales formas de dosis orales solidas tambien poseen caracteristicas de liberacion inmediata mas que asociadas con productos de farmacos de liberacion extendida o liberacion controlada.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN INMEDIATA QUE INCLUYEN GRANULOS DE FUSIÓN DE UN FÁRMACO SENSIBLE A LA HUMEDAD Y PROCESO PARA SU ELEBORACION Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden un compuesto terapéutico sensible a la humedad y un componente de fusión hidrofóbico. La presente invención también se refiere a procedimientos para hacer tales composiciones farmacéuticas de liberación inmediata.

Antecedentes de la Invención Un factor que puede limitar la viabilidad comercial de un compuesto terapéutico es la susceptibilidad del compuesto a la humedad. Los compuestos terapéuticos sensibles a la humedad pueden ser difíciles de formular en composiciones orales farmacéuticamente aceptables debido a su inestabilidad química. Esta inestabilidad química particularmente puede manifestarse cuando el compuesto terapéutico sensible a la humedad es utilizado en una forma de dosis que contiene un excipiente con un contenido de humedad de alto equilibrio. La humedad puede migrar de tales excipientes y causar que el compuesto terapéutico sensible a la humedad experimente degradación hidrolítica. Un procedimiento utilizado para minimizar la inestabilidad química de un compuesto terapéutico de humedad es la granulación de fusión, también conocida como infusión térmica. La granulación de fusión es un procedimiento que involucra el uso de materiales sólidos y/o semisólidos que son mezclados y calentados con el compuesto terapéutico para formar granulos del material sólido y/o semisólido cubierto con partículas del compuesto terapéutico. Sin embargo, la granulación de fusión también es utilizada como un método para fabricar composiciones farmacéuticas de liberación extendida o liberación controlada. Existe la necesidad de una composición farmacéutica que incorpore granulos granulados de fusión mientras siguen reteniendo características de liberación inmediata. La presente invención se dirige hacia esta necesidad.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral de un compuesto terapéutico sensible a la humedad. La composición incluye granulos de fusión del compuesto terapéutico sensible a la humedad y un componente de fusión hidrofóbico. Tales composiciones farmacéuticas proporcionan mejor estabilidad química del compuesto terapéutico especialmente en la presencia de humedad o agua. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son composiciones de liberación inmediata que no tienen las características o perfiles de formulaciones de liberación extendida o liberación controlada. En otro aspecto de la presente invención, se enseña un procedimiento para hacer granulos de fusión de un compuesto terapéutico y un componente de fusión hidrofóbico. El procedimiento generalmente incluye los siguientes pasos: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico sensible a la humedad con al menos un componente de fusión hidrofóbico; (b) calentar la mezcla a una temperatura aproximadamente, cerca o sustancialmente cerca, o en el rango de fusión de dicho componente de fusión hidrofóbico; (c) granular la mezcla bajo alto esfuerzo cortante para formar los granulos; y (d) enfriar los granulos a temperatura ambiente. Incluso en otro aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica comprende partículas de un compuesto terapéutico sensible a la humedad cubierto o sustancialmente cubierto con un componente de fusión hidrofóbico. El compuesto terapéutico sensible a la humedad por ejemplo, es un inhibidor DPP-IV.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar formas de dosis sólidas de liberación inmediata de un compuesto terapéutico sensible a la humedad que comprende granulos granulados de fusión del compuesto terapéutico sensible a la humedad con un componente de fusión hidrofóbico.

Como se utiliza aquí el término "composición farmacéutica" significa una mezcla o solución que contiene un compuesto terapéutico sensible a la humedad para ser administrado a un mamífero, por ejemplo, un ser humano con el fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad particular o condición que afecta al mamífero. Como se utiliza aquí el término "compuesto terapéutico" significa cualquier compuesto, sustancia, fármaco, medicamento, o ingrediente activo que tiene un efecto terapéutico o farmacológico, y que es adecuado para administración a un mamífero, por ejemplo, un ser humano, en una composición que es particularmente adecuada para administración oral. Ejemplos de clases terapéuticas de compuestos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antihipertensivos, agentes contra ansiedad, agentes anticoagulantes, anti convulsivos, agentes que disminuyen la glucosa de la sangre, descongestionantes, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásticos, bloqueadores beta, anti inflamatorios, agentes anti-psicóticos, intensificadores cognoscitivos, agentes anti arteriosclerosis, agentes que reducen colesterol, agentes anti-obesidad, agentes de trastorno autoinmune, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales y combinaciones de los anteriores. El compuesto(s) terapéutico está presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente efectiva. Tal cantidad o concentración terapéuticamente efectiva es conocida para un experto en la técnica mientras la cantidad o concentración varia con el compuesto terapéutico siendo utilizado y la indicación que está siendo dirigida. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, el compuesto terapéutico puede estar presente en una cantidad por peso superior a aproximadamente 20% por peso de la composición farmacéutica, por ejemplo, de aproximadamente 0.05% por peso. El compuesto terapéutico también puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% a 15% por peso de la composición farmacéutica, por ejemplo, de aproximadamente 1.5% a aproximadamente 5% por peso de la composición farmacéutica. Como se utiliza aquí, el término "compuesto terapéutico sensible a la humedad" se refiere a un compuesto terapéutico que experimenta degradación espontánea, por ejemplo, por hidrólisis de al menos 1% por peso del compuesto terapéutico cuando el compuesto terapéutico hace contacto con agua. De esa forma, los compuestos terapéuticos sensibles a humedad frecuentemente son formulados para estar en contacto directo con excipientes que tienen un alto, o apreciable, contenido de humedad de equilibrio. Como se utiliza aquí, un excipiente con un alto, o apreciable, contenido de humedad de equilibrio es uno de más de 5% de contenido de humedad a 25°C y 75% de humedad relativa (RH). Por ejemplo, tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, fécula pregelatinizada, fécula de maíz y povidona. Los compuestos terapéuticos de interés particular para utilizarse en la presente invención son inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV) especialmente las N-(glicil sustituidas)-2-cianopirrolidonas, tal como aquellos descritos en las patentes Norteamericanas Nos. 6,011,155 y 6,166,063 (la patente '063), que son incorporadas aquí por referencia. Estos compuestos y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes son útiles en el tratamiento de condiciones, tal como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad, transplante de injerto y osteoporosis de calcitonina. Además, basándose en los papeles de péptidos como glucagón, tal como GLP-1 y GLP-2, y su asociación con inhibición de DPP-IV, se espera que los compuestos aquí descritos sean útiles, por ejemplo, para producir un efecto sedante o ansiolítico, o para atenuar cambios catabólicos después de cirugía y respuestas hormonales al estrés, o para reducir mortandad o morbosidad después de infarto al miocardio, o en el tratamiento de condiciones relacionadas a los efectos anteriores que pueden ser mediados por niveles de GLP-1 y/o GLP-2. Más específicamente, por ejemplo, los compuestos de inhibidor DPP-IV aquí descritos y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables mejoran la primera respuesta de insulina para un reto de glucosa oral y, de esa forma, son útiles al tratar diabetes mellitus no dependientes de insulina. Un ejemplo de tal compuesto es monoclorhidrato de carbonitrilo de [S]-2-[(5-ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirrolidina como se muestra en la fórmula (I) Este monoclorhidrato de fórmula (I) (Denominado aquí, "Compuesto I") es descrito en el esquema 2 de Villhauer y otros, J Med Chem, Vol. 45, No. 12, páginas 2362-65 (2002), que es incorporado aquí por referencia. El Compuesto I es un compuesto terapéutico sensible a la humedad. En humedades superiores a 75%, el Compuesto I absorbe humedad y comienza a derretirse; además, el Compuesto I experimente degradación tanto acida como básica con imida cíclica ("Cl") siendo el mayor producto de degradación. Otro ejemplo de N-(glicil sustituido)-2-cianopirrolidinas útiles en la presente invención son aquellas de la siguiente fórmula (II) en donde R es adamantilo sustituido; y n es 0-3; en forma libre o en forma de sal de adición de ácido. El término "adamantilo sustituido", como se utiliza aquí, se refiere a adamantilo, es decir, 1- o 2-adamantilo, sustituido por uno o más, por ejemplo, dos sustituyentes seleccionados de alquilo, -ORi o -NR2R3, en donde R,, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, carbamilo, o -CO-NR4R5, en donde R4 y R5 son, independientemente, alquilo, arilo insustituido o sustituido y en donde uno de R4 y R5 adicionalmente es hidrógeno o R y R5 juntos representan alquileno de 2 a 7 átomos de carbono. El término "arilo", como se utiliza aquí, representa fenilo. Fenilo sustituido particularmente es fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo, dos, sustituyentes seleccionados de, por ejemplo, alquilo, alcoxi, halógeno y trifluorometilo. El término "alcoxi", como se utiliza aquí, se refiere a alquil-O-. El término "halógeno" o "halo", como se utiliza aquí, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquileno", como se utiliza aquí, se refiere a un puente de cadena recta de 2 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, 3-6 carbonos, o incluso otro ejemplo, 5 átomos de carbono. Un grupo particular de compuestos útiles en la presente invención son los compuestos de fórmula (II), en donde el sustituyente en el adamantilo está enlazado en una cabeza de puente o un metileno adyacente a una cabeza de puente. Los compuestos de fórmula (II), en donde la porción de glicil-2-cianopirrolidina está enlazada a una cabeza de puente, el sustituyente R' en el adamantilo es particularmente 3-hidroxi. Los compuestos de fórmula (II), en donde la humedad de la glicil-2-cianopirrolidina está enlazada a un metileno adyacente a una cabeza de puente, el sustituyente R' en el adamantilo es particularmente 5-hidroxi. La presente invención especialmente se refiera a un compuesto de fórmula (HA) (aquí denominado "Compuesto NA") o fórmula (IIB) (denominado aquí "Compuesto IIB") en donde R' representa hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 independientemente son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo que es insustituido o sustituido por un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo y en donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5 juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono; y R" representa hidrógeno; o R' y R", independientemente, representan alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en forma libre o en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Estos compuestos de inhibidor DPP-VI de fórmula (II), (HA) o (IIB) son conocidos y descritos en la patente '063. Pueden existir en forma libre o en forma de sal adicional de ácido. Farmacéuticamente aceptable, es decir, no tóxicas y psicológicamente aceptables, las sales son especialmente utilizadas, aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, al aislar y purificar los compuestos de esta invención. También se pueden utilizar sales de adición de ácido incluyen clorhidratos, sales de ácido metansulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico y acético. Un compuesto particularmente útil de fórmula (II), (HA) o (IIB) es (S)-1-[(3-hidroxi-1-admantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina de fórmula (denominada aquí "Compuesto IIC") y opcionalmente sales farmacéuticas del mismo. La dosis de Compuesto IIC, por ejemplo, es de aproximadamente entre 10 mg y aproximadamente 150 mg por día, por ejemplo, entre aproximadamente 24 mg y 100 mg por día; por ejemplo, entre aproximadamente 50 mg y 100 mg por día. Ejemplos de dosis oral diaria son 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80 o 100 mg. La aplicación del compuesto terapéutico puede ocurrir más de tres veces por día, o una o dos veces por día. También inhibidores DPP-IV útiles son aquellos incluidos en los ejemplos específicos de las patentes Norteamericanas Nos. 6,124,305 y 6,107,317; Publicaciones PCT No. WO 98/19998, WO 95/15309 y WO 98/18763, que son incorporados aquí por referencia. Entre estos ejemplos están 1[2-[(5-cianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y (2S)-l-[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidincarbonitrilo. Incluso en otra modalidad, el inhibidor DPP-IV útil en la presente invención es una hidroxilamina N-peptidil-O-aroilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aroilo es, por ejemplo, naftilcarbonilo; o benzoilo que es insustituido o mono o disustituido, por ejemplo, por alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno o preferiblemente, nitro. La porción de peptidilo comprende preferiblemente dos a-aminoácidos, por ejemplo, glicina, alanina, leucina, fenilalanina, lisina o prolina, de las cuales una está directamente unida al átomo de nitrógeno de hidroxilamina es particularmente prolina. Por ejemplo, la hidroxilamina N-peptidil-O-aroilo es un compuesto de fórmula (IV) en donde j es 0, 1 o 2; Re1 representa la cadena lateral de un aminoácido natural; y Re2 representa alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno o nitro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular de la invención, la N-peptidil-O-aroil hidroxilamina es un compuesto de fórmula (IVA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las N-peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por ejemplo, de fórmula (IV) o (IVA), y su preparación son descritas por Demuth y otros, J Enzyme Inhibtition, Vol. 2, páginas 192-142 (1998), que es incorporada aquí por referencia. En otras modalidades, inhibidores DPP-IV útiles son adamantil-amino-acetil-2-ciano pirrolidinas N-sustituidas, 4-ciano pirrolidinas N- (glicil sustituidas)-, 2-cianopirrolidinas N-(N'-glicil sustituidas), N-aminoacil tiazolidinas, pirrolidinas de N-aminoacilo, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina y L-alo-isoleucil pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina y sales farmacéuticas del mismo. Inhibidores DPP-IV adicionales útiles en la presente invención también son aquellos descritos por Patel y otros, Exp Opin Invest Drugs, Vol. 12, No. 4, páginas 623-33 (2003) en párrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 y otros, cuya publicación es incorporada aquí por referencia. FE.999011 también es descrito en la Publicación PCT No. WO 95/15309 como compuesto No. 18. P32/98 o P3298 (CAS número: 251572-86-8) también conocido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina puede ser utilizado como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina y mezcla de (2E)-2-butenodioato (2:1), tal como se muestra a continuación: y es descrito en Publicación PCT No. WO 99/61431 en el nombre de Probiodrug. Inhibidores DPP-IV adicionales útiles en la presente invención son descritos en la Publicación PCT No. WO 04/037169, Ejemplos 1-48; WO 02/062764, Ejemplos 1-293; y WO 04/024184, que son incorporadas aquí por referencia. Ejemplos en estas publicaciones incluyen 3-(aminometil)-2-isobutil-1-oxo-4-fenil-1 ,2-dihidro-6-i soq u i nol i n carboxamida y 2-{[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1, 2-dihidro-6-isoquinolil]oxi}acetamida descrita en la página 7 La Publicación PCT No. WO 03/004498 describe otros inhibidores DPP-IV en Ejemplos 1-33. Un compuesto particular de fórmula (V), Ejemplo 7 y conocido como MK-0431, descrito en eso es: Inhibidores DPP-IV útiles en la presente invención también son descritos por Ashton, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, páginas 859-63 (2004), especialmente el Compuesto 1 o el Compuesto 21e (ver Tabla 1) y los compuestos listados en los Tablas 1 y 2. Inhibidores DPP-IV útiles también son descritos en la Publicación PCT No. WO 04/037181, que es incorporada aquí por referencia, especialmente Ejemplos 1-33 y más preferiblemente los compuestos descritos en las reivindicaciones 3-5. Como se utiliza aquí, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación rápida de la mayoría del compuesto terapéutico, por ejemplo, más de aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, aproximadamente 80%, o aproximadamente 90% dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de ingestión oral. Condiciones particularmente útiles para liberación inmediata son liberadas de al menos o igual a aproximadamente 80% del compuesto terapéutico dentro de treinta minutos después de ingestión oral. Las condiciones de liberación inmediata particular para un compuesto terapéutico específico serán reconocidas o conocidas por un experto en la técnica. Como se utiliza aquí, el término "liberación controlada" se refiere a la liberación sostenida gradual o continua en un periodo relativamente extendido del contenido de compuesto terapéutico después de ingestión oral y que inicia cuando la composición farmacéutica alcanza el estómago y comienza a desintegrar. La liberación continuará por un período de tiempo y puede continuar hasta y después que la composición farmacéutica alcanza el intestino. La liberación controlada también se puede referir a liberación retrasada en la que la liberación de compuesto terapéutico no inicia inmediatamente cuando la composición farmacéutica alcanza el estómago sino que es retrasada por un período de tiempo, por ejemplo, hasta cuando la composición farmacéutica alcanza el intestino cuando pH en aumento es utilizado para detonar la liberación del compuesto terapéutico de la composición farmacéutica.

Como se utiliza aquí, el término "hidrofóbico, con respecto al componente de fusión, se refiere a ser más compatible con aceite que con agua. Una sustancia con propiedades hidrofóbicas es soluble o casi soluble en agua pero más fácilmente soluble en aceite u otros solventes no polares. Como se utiliza aquí el término "componente de fusión" se refiere a sustancias o a mezclas de sustancias que son sólidos o semi sólidos a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y con temperaturas de fusión relativamente bajas, por ejemplo, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, o de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C. Tales componentes de fusión cuando son calentados a una temperatura en o cerca de sus rangos de fusión harán transición de una fase sólida a una fase líquida. Como se utiliza aquí, el término "rango de fusión" se refiere a temperaturas de la temperatura más baja en la que la primera gota de líquido para formar de la fase sólida a la temperatura más alta en la que la masa completa de material sólido se convierte en un material líquido. Ejemplos de componentes de fusión hidrofóbicos incluyen, pero no se limitan a, esteres, aceites hidrogenados, ceras naturales, ceras sintéticas, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, y mezclas de los mismos. Ejemplos de esteres, tal como esteres de glicerilo incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de glicerilo, por ejemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, Ohio); palmitoestearato de glicerilo; monoestearato de glicerol acetilado; monoestearato sorbitán; por ejemplo, ARLACEL 60 de Uniqema (New Castle, Delaware); y palmitato de cetilo, por ejemplo, CUTINA CP de Cognis Corp. (Dusseldorf, Alemania). Ejemplos de aceites hidrogenados incluyen, pero no se limitan a, aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo, CUTINA HR de Cognis Corp; aceite de semilla de algodón hidrogenado; aceite de soya hidrogenado; y aceite de palma hidrogenado. Ejemplos de ceras incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba, cera de abeja y cera espermaceti. Ejemplos de hidrocarburos incluyen, pero no se limitan a, cera microcristalina y parafina. Ejemplos de alcoholes grasos, es decir alcoholes no volátiles de peso molecular más alto que tienen de aproximadamente 14 a aproximadamente 31 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, por ejemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, Nueva Jersey); alcohol estearílico; por ejemplo, RODACOL S-95 de Croda Corp; alcohol laurílico; y alcohol iristílico. Ejemplos de ácidos grasos que tienen de aproximadamente 10 a aproximadamente 22 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, por ejemplo, HYSTRENO 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, Conneticut); ácido decanóico; ácido palmítico; ácido laúrico; y ácido mirístico. El componente de fusión hidrofóbico, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 70% por peso de la composición farmacéutica, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 60%, por ejemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 40%.

Como se utiliza aquí, el término "granulación de fusión" se refiere al proceso generar que comprende los pasos de: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico sensible a la humedad con al menos un componente de fusión hidrofóbico; (b) calentar la mezcla a una temperatura arriba, cerca, sustancialmente cerca, es decir, dentro de 10°C, arriba, o en el rango de fusión de componente de fusión hidrofóbico mientras la mezcla está siendo mezclada bajo alto esfuerzo cortante para formar granulos; y (c) enfriar los granulos a temperatura ambiente en una tasa controlada. El calentamiento y mezcla del compuesto terapéutico sensible a la humedad y el componente de fusión hidrofóbicos para formar granulos granulados de fusión pueden ser utilizados, por ejemplo, por el uso de granulador de base fluidizado o un recipiente suministrado con medios de mezcla de alto esfuerzo cortante. El componente hidrofóbico, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 95% por peso de la composición de granulo, por ejemplo, de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, por ejemplo de aproximadamente 60% a aproximadamente 75%. Similarmente, el compuesto terapéutico sensible a la humedad, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 60% por peso de la composición del granulo granulado de fusión, por ejemplo, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50%, por ejemplo, de aproximadamente 35% a aproximadamente 40%.

Los granulos granulados de fusión resultantes son, por ejemplo, partículas del compuesto terapéutico sensible a la humedad cubierto o sustancialmente cubierto (por ejemplo, al menos 90% del área de superficie) con el componente de fusión hidrofóbico. La cubierta puede ser, por ejemplo, una barrera continua o incontinua, regular o irregular, y uniforme o no uniforme alrededor de partículas del compuesto terapéutico. Alternativamente, en otro aspecto de la presente invención, los granulos granulados de fusión resultantes son partículas del compuesto terapéutico de humedad fijado o sustancialmente fijado con o dentro del componente de fusión hidrofóbico. Tales granulos fijados de compuesto terapéutico pueden coexistir con otras partículas del compuesto terapéutico de humedad cubierto con el componente de fusión hidrofóbico. Ejemplos de medios de mezclado de alto esfuerzo cortante incluyen, pero no se limitan a, un mezclador de alto esfuerzo cortante, mezclador de alta velocidad, granulador de alta velocidad o extrusor de fusión. El proceso de granulación de fusión es explicado en más detalle más adelante. Una vez que los granulos granulados de fusión son obtenidos, los granulos pueden ser formulados en formas orales, por ejemplo, formas de dosis orales sólidas, tal como tabletas, pildoras, pastillas, pequeñas cápsulas, cápsulas o sacos perfumados. Tales formas de dosis oral pueden comprender excipientes convencionales utilizados por farmacéuticos. Ejemplos de tales excipientes incluyen, pero no se limitan a, agentes de desintegración, aglutinantes, lubricantes, deslizadores, estabilizadores, filtros y diluyentes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes antes mencionados con respecto a las propiedades deseadas particulares de la forma de dosis oral sólida por experimentación de rutina y sin ninguna carga excesiva. La cantidad de cada excipiente utilizado puede variar dentro de rangos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias que son incorporadas completamente aquí por referencia describen técnicas y excipientes utilizados para formular formas de dosis orales. Ver Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ta, Rowe y otros, Ediciones, Asociación de Farmacéuticos Estadounidenses (2003); y Remington: the Science and Practice od Pharmacy, 20° edición, Gennaro, Editorial Lippincott Williams & Wilkins (2003). Ejemplos de desintegradores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, féculas; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros entrelazados, por ejemplo, pirrolidona o crospovidona de polivinilo entrelazado, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Speciality Products (Wayne, Nueva Jersey); carboximetilcelulosa de sodio o sodio de croscarmelosa enlazada de cruce, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio entrelazada; polisacáridos de soya; y goma guar. El agente de desintegración, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, por ejemplo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, por ejemplo, aproximadamente 5% aproximadamente por peso de la composición.

Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, féculas; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, Filadelfia), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sucrosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina. El aglutinante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, por ejemplo, 10-40% por peso de la composición. Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y deslizadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, glicol de polietileno, celulosa pulverizada y celulosa microcristalina. El lubricante, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% por peso de la composición, mientras el deslizador, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% por peso. Ejemplos de llenadores farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar glasé, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, sorbitol, sucrosa y talco. El filtro y/o diluyente, por ejemplo, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% por peso de la composición. Para tomar formas de dosis orales sólidas de liberación inmediata preparadas de granulos granulados de fusión comienza al obtener un compuesto terapéutico sensible a la humedad y un componente de fusión hidrofóbico que cada uno ha sido protegido, junto o de forma separada, a través de colado resultante en un tamaño de partícula máxima de cada componente. Un experto en la técnica apreciará que el tamaño de partícula necesario de cada componente que es necesario para la composición farmacéutica particular siendo formulada. Por ejemplo, tamaños de partícula adecuados, incluyen esos de menos que igual a 1,000 µm, 750 µm, 500 µm o 250 µm. El compuesto terapéutico sensible a la humedad y el compuesto de fusión hidrofóbico son mezclados en una porción de compuesto terapéutico de humedad a componente de fusión hidrofóbico en un rango de 1:0.25 a 1:1 a 1:10 (en una base de peso seco), o más particularmente en un rango de 1:1 a 1:4 (en una base de peso seco) en un recipiente, por ejemplo, una tetera cubierta, con medios de mezclado de alto esfuerzo cortante. La mezcla es calentada, por ejemplo, por vapor en la cubierta, a una temperatura cerca, sustancialmente cerca, en o arriba del rango de fusión del componente de fusión hidrofóbico. La mezcla es mantenida en la temperatura elevada y mezclada por tiempo suficiente para formar un producto granulado sustancialmente homogéneo. Después de que se obtiene un producto granulado sustancialmente homogéneo, la mezcla granulada es enfriada, por ejemplo, al utilizar agua fría en la cubierta, hasta que se solidifica. La mezcla granulada solidificada puede ser continuamente enfriada en el recipiente cubierto a temperatura ambiente o ser inmediatamente removida del recipiente cubierto y enfriada en lámina de aluminio (para permitir enfriamiento lento). Después de enfriar, los granulos pueden ser molidos y subsecuentemente protegidos a través de una coladera. Los granulos después son combinados con dosis oral sólida de excipiente, es decir, llenadores, aglutinantes, agentes de desintegración y lubricantes. La mezcla combinada además puede ser ligada, por ejemplo, a través de un mezclador V, y subsecuentemente comprimida o moldeada en una tableta o encapsulada por una cápsula. La utilidad de todas las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser observadas en pruebas clínicas estándar, por ejemplo, en indicaciones conocidas de dosis de fármacos dando niveles de sangre terapéuticamente efectivos del compuesto terapéutico; por ejemplo utilizando dosis en el rango de 2.5-1000 mg de compuesto terapéutico por día para un mamífero de 75 kg, por ejemplo, adulto en modelos de animal estándar. La composición farmacéutica, por ejemplo, en forma de una tableta o un polvo adecuado para formulación de tableta contendrá adecuadamente entre 0.1 mg y 100 mg del compuesto terapéutico, por ejemplo, 0.1, 1, 5, 10, 20, 25, 50 o 100 mg. Tales formas de dosis unidad son adecuadas para administración de una a cinco veces al día dependiendo en el propósito particular de terapia, la fase de terapia y similares. La presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto sufriendo una enfermedad, condición o trastorno tratable con un compuesto terapéutico sensible a la humedad comprendiendo administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la presente invención a un sujeto que necesita tal tratamiento. Adicionalmente, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención comprendiendo un inhibidor DPP-IV en la fabricación de un medicamento para la tratamiento y/o prevención de condiciones, tal como diabetes mellitus no dependiente de insulina, artritis, obesidad transplante de injerto y osteoporosis de calcitonina, o una condición que puede ser mediada por niveles GLP-1 y/o GLP-2. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención aquí descrita. Los ejemplos solo están para sugerir un método de practicar la presente invención. Cantidades de ingredientes, representadas por porcentaje por peso de la composición farmacéutica, utilizada en cada ejemplo son mencionados en las tablas respectivas localizados después de las descripciones respectivas. EJEMPLO 1 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada a través de Mezclado en Seco El Compuesto I primero es protegido a través de una pantalla de 25 mallas y se obtienen 11.2 g. El Compuesto I con 100 g de lactosa son colocados en un mezclador V de 1 cuarto y revuelto por 5 minutos. La mezcla es removida, protegida a través de una pantalla de malla 25 y regresada al mezclador V. El talco, crospovidona y lactosa restante después son agregados al mezclador V que es revuelto por 10 minutos adicionales. De forma separada, el aceite de ricino hidrogenado es pasado a través de una pantalla de 60 mallas. Después el aceite de ricino hidrogenado es agregado al mezclador V y revuelto por 5 minutos. Después la mezcla es comprimida en una presa de tableta B3B Manesty que utiliza herramientas de borde redondo, estándar, cóncavo e inclinado. La herramienta es pulida antes de utilizarse para prevenir filmación. Las tabletas de 150 mg obtenidas que contienen aproximadamente 5 mg de Compuesto I son designadas aquí como "Muestra I". La Muestra I contiene no partículas de Compuesto I cubiertas o sustancialmente cubiertas por el aceite de ricino hidrogenado. EJEMPLO 2 Forma de Dosis Oral Sólida de Granulos Granulados de Fusión Utilizando Aceite de Ricino Hidrogenado Como una comparación contra la Muestra 1, una forma de dosis oral sólida es preparada a partir del Compuesto I granulado de fusión. El Compuesto I y un componente de fusión hidrofóbico, es decir, aceite de ricino hidrogenado, son separadamente pasados a través de una pantalla de 25 mallas y pantalla de 60 mallas, respectivamente. Los ingredientes después son agregados a un tazón de 1 L de un Internacional Clave Modelo granulador de alto esfuerzo cortante KG5 (Englishtown, Nueva Jersey). Un manto de calentamiento es envuelto alrededor del tazón, y el reóstato es establecido a 80°C. El granulador es equipado con un impulsor pero no cuchilla. El impulsor es girado para permitir el mezclado del compuesto terapéutico y componente de fusión hidrofóbico. Después del mezclado, los granulos son removidos del tazón y esparcidos en una lámina de aluminio para enfriamiento. Los granulos son subsecuentemente pasados a través de una pantalla de malla utilizando un oscilador Frewitt. Después los granulos son transferidos a un mezclador V con celulosa microcristalina y crospovidona. El mezclador V es revuelto por aproximadamente 10 minutos. Después, el aceite de ricino hidrogenado es agregado al mezclador V, y la mezcla es permitida para ser revuelta por 5 minutos adicionales. La mezcla después es comprimida en una prensa B3B Manesty que utiliza herramienta de borde redondo, cóncavo estándar e inclinado. La herramienta es pulida antes de utilizarse para prevenir filmación. Estas tabletas son designadas aquí como "Muestra 2".

EJEMPLO 3 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada de Granulos Granulados de Fusión Utilizando Acido Esteárico Como una comparación contra Muestras 1 y 2, otra forma de dosis oral sólida es preparada de granulos granulados de fusión de Compuesto I. El mismo procedimiento descrito en Ejemplo 2 es utilizado; sin embargo, ácido esteárico es sustituido para el aceite de ricino hidrogenado en su totalidad. De esa forma, el ácido esteárico es el componente de fusión hidrofóbico en los granulos granulados de fusión y el lubricante en la misma tableta. Estas tabletas son designadas aquí como "Muestra 3". La tabla 1 resume las composiciones de las muestras producidas en Ejemplos 1 , 2 y 3 Tabla 1 Muestra Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 (mg) (mg) (mg) Compuesto I 3.7% 3.7% 3.7% Aceite de ricino hidrogenado 0 13.3% 0 como componente de fusión Ácido Esteárico como 0 13.3% componente de fusión Lactosa secada por aspersión 86.3% 76.3% 76.3% como llenador Crospovidona como agente de 4.7% 4.7% 4.7% desintegración Talco como antiadherente 3.3% 0 0 Aceite de ricino hidrogenado 2% 2% 0 como lubricante Ácido esteárico como 0 2% lubricante Cada una de las muestras son almacenadas en botellas HDPE selladas de inducción por un período de 4 semanas en condiciones de envejecimiento de tiempo real, es decir, 25°C / 75% RH y condiciones de envejecimiento aceleradas, es decir, 40°C/ 75% RH. Después del periodo de 4 semanas, el nivel de imidato cíclico, un producto de degradación de Compuesto I es medido. Los resultados del estudio son mostrados en la tabla 2, debajo. Tabla 2 Ensayo de IC Compuesto I (% de (%) reclamo de Tiempo Condición etiqueta) Vluestra 1 Inicial 92.4% 0.12 4 semanas 25°C / 60% RH 92.7% 0.18 4 semanas 40°C / 75% RH 93.0% 0.81 Vluestra 2 Inicial 96.1% 0.09 4 semanas 25°C / 60% RH 92.3% 0.12 4 semanas 40°C / 75% RH 93.0% 0.31 Vluestra 3 Inicial 86.8% 0.09 4 semanas 25°C / 60% RH 87.4% 0.13 4 semanas 40°C / 75% RH 84.8% 0.34 Después de 4 semanas de envejecimiento acelerado, la Muestra 1 (las tabletas mezcladas en seco) experimenta la mayor cantidad de degradación del compuesto terapéutico. De esa forma, el compuesto terapéutico en la Muestra 1 tiene la mayor inestabilidad química y la mayor susceptibilidad a degradación por humedad. Los resultados de Muestras 2 y 3 son comparables una con otra y son mejores que esos de la Muestra 1. Además de la prueba de estabilidad, las tres muestras son probadas para su perfil de disolución. Liberación casi completa ocurrió después de diez minutos para cada una de las tres muestras. El perfil de liberación inmediato de la Muestra 1 es esperado ya que las tabletas son procesadas por mezclado y compresión en seco. De forma sorprendente, sin embargo, incluso cuando el compuesto terapéutico esté cubierto o sustancialmente cubierto por un componente de fusión hidrofóbico en Muestras 2 y 3, los granulos siguen disolviéndose rápidamente y efectivamente suficiente para un perfil de liberación inmediata. Eiemplo 4 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada a partir del Compuesto I Granulado de Fusión a Fuerzas de Dosis de 5 mg y 20 mg Las fuerzas de dosis de 5 mg y 20 mg para Compuesto I son seleccionadas para el proceso de granulación de fusión. Estas tabletas, con un peso de tableta de 125 mg y 250 mg, respectivamente, son fabricadas utilizando el procedimiento descrito en Ejemplo 2. La relación de Compuesto I y aceite de ricino hidrogenado es aproximadamente 1:4 en los granulos granulados de fusión. Las tabletas resultantes son designadas como sigue: tabletas de 125 mg conteniendo 5 mg de Compuesto I y lactosa como "Muestra 4A" y tabletas de 250 mg conteniendo 20 mg de Compuesto I y lactosa como "Muestra 4B".

Eiemplo 5 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada de Compuesto I Granulado de Fusión en Fuerzas de Dosis de 50 mg y 100 mg Las fuerzas de dosis de 50 mg y 100 mg para Compuesto I son adicionalmente seleccionadas para el proceso de granulación de fusión. Estas tabletas, con un peso de tableta de 250 mg, son fabricadas utilizando el mismo procedimiento descrito en Ejemplo 2. La relación del Compuesto I y aceite de ricino hidrogenado es aproximadamente 1:1 en los granulos granulados de fusión. Las tabletas anteriores han sido designadas como sigue: tabletas de 250 mg conteniendo 50 mg de Compuesto I y lactosa como "Muestra 5A" y tabletas de 250 mg conteniendo 100 mg de Compuesto I y lactosa como "Muestra 5B". La tabla 3 resume las composiciones de las muestras producidas en ambos Ejemplos 4 y 5. Los ingredientes en negritas constituyen los granulos granulados de fusión. Tabla 3 Muestra (relación del Compuesto I a aceite de ricino Muestra 4 A Muestra 4B Muestra 5 A Muestra 5B hidrogenado) (1:4) (1:4) (1:1) (1:1) Compuesto I 4.6% (p/p) 4.6% 11.5% 23.0% Aceite de Ricino 16.0% 16.0% 10.0% 20.0% Hidrogenado Lactosa 73.4% 73.4% 72.5% 51.0% Crospovidona 5.0% 5.0% 5.0% 5.0% Muestra (relación del Compuesto I a aceite de ricino Muestra 4A Muestra 4B Muestra 5 A Muestra 5B hidrogenado) (1:4) (1:4) (1:1) (1:1) Aceite de ricino 1.0% 1.0% 1.0% 1.0% hidrogenado Ejemplo 6 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada a partir del Compuesto I Granulado de Fusión en Fuerzas de Dosis de 20 mg, 55 y 100 mg con Celulosa Microcristalina Muestras 4B, 5A y 5B son rehechas con la inclusión de celulosa microcristalina, o AVICEL de FMC Corporation (Filadelfia, Filadelfia). Aproximadamente la mitad de la lactosa en cada una de las Muestras 4B, 5A y 5B es reemplazada con celulosa microcristalina. Todas las otras condiciones de procesamiento con las mismas que se describieron anteriormente. Las Muestras 4B, 5A y 5B con celulosa microcristalina son renombradas como Muestras 6A, 6B y 6C, respectivamente. La tabla 4 menciona las composiciones de Muestras 6A, 6B y 6C. Tabla 4 Muestra (relación del Compuesto I a aceite de ricino Muestra 6A Muestra 6B Muestra 6C hidrogenado) (1:4) (1:1) (1:1) Compuesto I 4.6% 11.5% 23.0% Aceite de Ricino 16.0% 10.0% 20.0% Hidrogenado Muestra (relaci ón del Compuesto 1 a aceite de ricino Muestra 6A Muestra 6B Muestra 6C hidrogenado) (1:4) (1:1) (1:1) Lactosa 36.7% 36.3% 25.0% Celulosa 36.7% 36.2% 25.0% microcristalina Crospovidona 5.0% 5.0% 5.0% Aceite de ricino 1.0% 1.0% 1.0% hidrogenado La tabla 5 muestra los datos de estabilidad para Muestras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B y 6C por 4 semanas a 25°C y 60% RH. Tabla 5 Ensayo de IC Compuesto I (%) (% de reclamo de etiqueta) Tiempo Condición Muestra 4A 5 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 98.6% 0.27% hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C/60%RH 99% 0.25% microcristalina Muestra 4B 20 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 94.1% 0.31% hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C/60%RH 98.8% 0.30% microcristalina Ensayo de IC Compuesto I (%) (% de reclamo de etiqueta) Tiempo Condición Muestra 5A 50 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 101.0% 0.11% hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C/60%RH 102.7% 0.21% microcristalina Muestra 5B 100 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 100.0% 0.11% hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C/60%RH 100.4% 0.14% microcristalina Muestra 6A 20 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 95.3 0.28 hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C / 60% RH 98.1 0.38 microcristalina Muestra 6B 50 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 101.1 0.15 hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C / 60% RH 100.1 0.42 microcristalina Muestra 6C 100 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino Inicial 99.5 0.13 hidrogenado y no celulosa 4 semanas 25°C / 60% RH 99.6 0.29 microcristalina La tabla 6 muestra los datos de disolución para cada una de las Muestras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A y 6B en los puntos de tiempo de 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos. Cada una de las muestras son disueltas en ácido clorhídrico N 0.1 y probados utilizando paletas (Aparato 2) a 37°C. Tabla 6 % Reclamo de Etiqueta Disuelta 0-tiempo 10 minutos 20 minutos 30 minutos Muestra 4A 5 mg de Compuesto I granulado de fusión 73.7% 87.9% 91.3% con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina % Reclamo de Etiqueta Disuelta 0-tiempo 10 minutos 20 minutos 30 minutos Muestra 4B 20 mg de Compuesto I granulado de fusión 79.1% 86.0% 89.4% con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina Muestra 5A 100.0% 101.7% 101.7% 50 mg de Compuesto I granulado de fusión con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina Muestra 5B 100 mg de Compuesto I granulado de 34.8% 79.4% 100.9% fusión con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina Muestra 6A 20 mg de Compuesto I granulado de fusión 72.1% 78.5% 81.9% con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina Muestra 6B 50 mg de Compuesto I granulado de fusión 88.2% 93.7% 94.4% con aceite de ricino hidrogenado y no celulosa microcristalina Para cada una de las Muestras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A y 6B, mayores a 80% del Compuesto I es un porcentaje de reivindicación de etiqueta es disuelto en menos de 30 minutos mostrando con eso las características de liberación inmediata de las formulaciones. Otro experimento (Ejemplos 7 y 8) es conducido para determinar el impacto de un excipiente con un contenido de alto equilibrio en Compuesto I en la presencia de concentraciones variantes del componente de fusión hidrofóbica. Otra vez, celulosa microcristalina es utilizada como el excipiente provocado. Las siguientes muestras son designadas por la siguiente porción de x:y:z, en la que "x" representa la concentración de Compuesto I, "y" representa la concentración de aceite de ricino hidrogenado y "z" representa la concentración de celulosa microcristalina. Eiemplo 7 Granulos Granulados de Fusión Desafiados con Celulosa Microcristalina Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, los granulos granulados de Compuesto I y aceite de ricino hidrogenado son creados para formar cinco muestras. Todas estas muestras, excepto Muestra 7A, contuvieron granulos granulados de fusión que son subsecuentemente revueltos con celulosa microcristalina en una porción de 1:1 de Compuesto l.celulosa microcristalina. Sin embargo, el contenido del aceite de ricino hidrogenado varió dentro de cada muestra. La tabla 7 muestra las diferencias entre cada una de las muestras producidas.

Tabla 7 Muestra Muestra M uesti ra Muestra Muestra Muestra (x:y:z) 7A 7B 7C 7D 7E (1:0:1) (1 :0:5: 1) (1:1:1) (1:2:1) (1:4:1) Compuesto 1 50% 40% 33.3% 25% 16.7% Aceite de ricino 0% 20% 33.3% 50% 66.6% hidrogenado Celulosa 50% 40% 33.3% 25% 16.7% microcristalina La tabla 8 muestra los datos de estabilidad para cada una de las muestras en Ejemplo 7 a 40°C y 40°C y 75% RH. Los datos de estabilidad son las tabletas de cada inducción de ejemplo sellada en polietileno de alta densidad ("HDPE"). Tabla 8 Relación de Tiempo Condición Ensayo IC (%) x:y:z Muestra 7A Inicial 98.89 0.06 4 semanas 40°C 97.72 1.05 4 semanas 40°C / 75% RH 93.72 3.04 Muestra 7B Inicial 99.64 0.07 4 semanas 40°C 93.67 1.37 4 semanas 40°C / 75% RH 95.99 1.80 Muestra 7C Inicial 98.16 0.07 4 semanas 40°C 96.91 1.50 4 semanas 40°C / 75% RH 96.65 1.56 Muestra 7D Inicial 101.54 0.07 4 semanas 40°C 102.74 1.11 Relación de Tiempo Condición Ensayo IC (%) x:y:z 4 semanas 40°C / 75% RH 101.79 1.45 Muestra 7E Inicial 95.22 0.07 4 semanas 40°C 95.05 0.65 4 semanas 40°C / 75% RH 92.87 1.13 De los resultados en la tabla 8, se muestra que la concentración de imidato cíclico resultante de la degradación de Compuesto I disminuye cuando el nivel de componente de fusión hidrofóbico, aceite de ricino hidrogenado, aumenta. Sorprendentemente, la presencia de aceite de ricino hidrogenado reduce la sensibilidad de Compuesto I a humedad incluso en la presencia de un excipiente de contenido de humedad de alto equilibrio, es decir, celulosa microcristalina. Eiemplo 9 Forma de Dosis Oral Sólida con Compuesto IIC Una formulación de tableta de 10 mg de Compuesto IIC es producida por el siguiente procedimiento. El Compuesto IIC, celulosa microcristalina, lactosa, glicolato de fécula de sodio son mezclados en un mezclador de cuarto 4. La composición es mezclada hasta que los ingredientes están completamente revueltos. El estearato de magnesio es pasado de forma separada a través de una pantalla de malla 25 y subsecuentemente agregado a la mezcla en el mezclador. La mezcla revuelta en seco es descargada de un mezclador y comprimido en una presa de tableta rotaría para formar "Muestra 9".

Eiemplo 10 Forma de Dosis Oral Sólida Preparada a partir del Compuesto IIC Granulado de Fusión En comparación con el Ejemplo 9, una formulación de granulación de fusión de 10 mg de Compuesto 11 es producida a través del siguiente procedimiento. Diez (10) mg de Compuesto 11 y 15 mg de alcohol estearílico son cada uno protegidos a través de una pantalla de red 18 en un mezclador Hobart. Un manto de calentamiento es envuelto alrededor del tazón, y el reóstato es establecido a 100. El mezclado es continuado hasta que los granulos están formados en aproximadamente 10-15 minutos de tiempo de mezclado. Después los granulos son descargados en una hoja de aluminio y permitidos para enfriar a temperatura ambiente. Después de enfriarse, los granulos son pasados a través de una pantalla de 20 mallas. La mitad del grupo es removida para otros propósitos, con la mitad revuelta restante con celulosa microcristalina (128 g), lactosa (64 g), glicolato de almidón de sodio (12 g) y estearato de magnesio (3 g) agregados a un mezclador Turbula. Esta mezcla es mezclada por 10 minutos. Después del mezclado, la mezcla descargada es comprimida en una presa de tableta rotaría. Estas tabletas son designadas aquí como "Muestra 10". Las Muestras 9 y 10 son cada una colocada en HDPE sellado de inducción y probadas para estabilidad. Las condiciones de estabilidad incluyeron 3 semanas a 40°C y 75% RH; 6 semanas a 30°C y 60% RH; y 6 semanas a 40°C y 75% RH. La tabla 9 resume el porcentaje de producto de degradación total ensayado después de probar estabilidad.

Tabla 9 Muestra 9 Muestra 1 O Inicial No detectado No detectado 3 semanas: 40°C / 75% RH 0.08% No detectado 6 semanas: 30°C / 60% RH 0.06% No detectado 6 semanas: 40°C / 75% RH 0.23% No detectado A partir de la tabla 9, se puede observar que la forma de dosis oral sólida conteniendo los granulos de fusión (Ejemplo 10) tiene una mejor estabilidad química del compuesto terapéutico que esa de la composición mezclada en seco (Ejemplo 9). Las tabletas de Ejemplo 10 también son probadas para su discusión en agua utilizando canastas a 50 rpm. Después de 30 minutos, se libera más de 90% del compuesto terapéutico. Se entiende que mientras la presente invención ha sido descrita en conjunto con la descripción detallada de la misma que la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que es definido por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para la administración oral de un compuesto terapéutico sensible a la humedad que comprende granulos comprendiendo el compuesto terapéutico sensible a la humedad cubierto o sustancialmente cubierto con un componente de fusión hidrofóbico, en donde la composición farmacéutica es una composición de liberación inmediata.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los granulos son obtenidos a través de un proceso de granulación de fusión.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50% del compuesto terapéutico sensible a la humedad dentro de 30 minutos después de ingestión oral.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 80% del compuesto terapéutico sensible a la humedad dentro de 30 minutos después de ingestión oral.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde los granulos tienen una relación del compuesto terapéutico sensible a la humedad: el componente de fusión hidrofóbico en un rango de 1:1 a 1:10.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el rango es de 1:1 a 1:4.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica además comprende un desintegrador en un rango de aproximadamente 1% a 20% por peso de la composición.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto terapéutico sensible a la humedad es una N-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde la N-(g licilo sustituido)-2-cianopirrolidina tiene la siguiente fórmula (II): en donde R es adamantilo sustituido; y n es 0-3.

10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto terapéutico sensible a la humedad es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, que comprende entre 50 mg y 100 mg de (S)-1-[(3-h id roxi- 1 -adamantina mi no]acetil-2-ciano-pirrol id i na.

12. Un procedimiento para hacer granulos que comprende los pasos de: (a) formar una mezcla de un compuesto terapéutico sensible a la humedad con al menos un componente de fusión hidrofóbico; (b) calentar la mezcla a una temperatura sustancialmente cerca del rango de fusión del componente de fusión hidrofóbico; (c) granular la mezcla bajo alto esfuerzo cortante para formar los granulos; y (d) enfriar los granulos a temperatura ambiente.

13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, en donde la mezcla consiste esencialmente del compuesto terapéutico sensible a la humedad y al menos uno del componente de fusión hidrofóbico.

14. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, en donde el componente de fusión hidrofóbico es seleccionado del grupo que consiste de esteres, ceras, hidrocarburos, alcoholes grasos, ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos y mezclas de los mismos.

15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto terapéutico sensible a la humedad es una N-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, en donde la N-(g licílo sustituido)-2-cianopirrolidina es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.

17. Una composición farmacéutica que comprende granulos obtenidos a través del procedimiento de conformidad con la reivindicación 12.

18. Una composición farmacéutica para administración oral comprendiendo granulos consistiendo esencialmente de un compuesto terapéutico sensible a la humedad en al menos un componente de fusión hidrofóbico.

19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde los granulos son obtenidos a través de un procedimiento de granulación de fusión.

20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde la composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50% del compuesto terapéutico sensible a la humedad dentro de 30 minutos después de ingestión oral.

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, en donde la composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 80% del compuesto terapéutico sensible a la humedad dentro de 30 minutos después de ingestión oral.

22. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en donde el compuesto terapéutico sensible a la humedad es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amíno]acetil-2-ciano-pirrolidina.

23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, que comprende entre 50 mg y 100 mg de (S)-1-[(3-h id roxi- 1-adamant¡l)amino]acet¡l-2-c¡ano-p¡rrol ¡dina.