JP2008510764A

JP2008510764A - 湿気感受性薬剤の溶融顆粒を含む即時放出型組成物およびその製造法

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Publication number: JP2008510764A
Application number: JP2007528755A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ・コワルスキー; オスカル・カルプ; アブ・ティ・エム・セラジュディン; ヤティンドラ・ジョシ
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2025-08-26
Also published as: CA2575499A1; KR101613775B1; DK1786401T3; ES2647671T3; TWI402082B; KR20130043697A; AU2005276583B2; MY144297A; BRPI0514682A; CN101010068A; KR20070049646A; KR20190006612A; EP3087975A1; RU2383332C2; KR20160017123A; BRPI0514682B8; AU2005276583A1; HUE034653T2; BRPI0514682B1; RU2007110953A

Abstract

湿気感受性治療化合物および疎水性溶融成分の溶融顆粒を含む、固体経口投与形態。本溶融顆粒は、治療化合物を加水分解的分解から良好に保護する。このような固体経口投与形態はまた、持続放出型または制御放出型薬品よりもむしろ即時放出型の特徴を有する。

Description

本発明は、湿気感受性(moisture-sensitive)治療化合物および疎水性溶融成分を含む即時放出型医薬組成物に関する。本発明はまた、このような即時放出型溶融造粒組成物の製造法に関する。

治療化合物の商業上の可能性を限定し得る因子は、化合物の湿気に対する感受性である。湿気感受性治療化合物は、それらの化学的不安定性のために、薬学的に許容される経口組成物への製剤が困難であり得る。この化学的不安定性は、特に湿気感受性治療化合物を、高平衡含水率の賦形剤を含む投与形態において使用するとき、顕在化し得る。湿気はこのような賦形剤から移動でき、湿気感受性治療化合物が加水分解的分解を受ける原因となり得る。

湿気治療化合物の化学的不安定性を最小化するために使用されている方法は溶融造粒であり、また熱注入(thermal infusion)としても既知である。溶融造粒は固体および／または半固体物質の使用を含み、それは、治療化合物と混合し、加熱され、治療化合物の粒子上を覆う固体および／または半固体物質の顆粒を形成する。

しかしながら、溶融造粒は、持続放出または制御放出医薬組成物の製造法としても使用される。溶融造粒顆粒を含むが、まだ即時放出型特徴を残す、医薬組成物の必要性が存在する。本発明はこの必要性に取り組む。

発明の概要
本発明は、湿気感受性治療化合物の経口投与用医薬組成物に関する。本組成物は、湿気感受性治療化合物および疎水性溶融成分の溶融顆粒を含む。このような医薬組成物は、とりわけ湿気または水の存在下での、治療化合物の良好な化学安定性を提供する。加えて、本発明の医薬組成物は、持続放出または制御放出製剤の特徴または側面を有しない、即時放出型組成物である。

本発明の他の局面において、治療化合物および疎水性溶融成分の溶融顆粒の製造法を教示する。本方法は、一般に下記工程を含む：
(ａ)湿気感受性治療化合物と少なくとも１個の疎水性溶融成分の混合物を形成し；
(ｂ)該混合物を該疎水性溶融成分の溶融範囲より高い、溶融範囲に近い、溶融範囲に実質的に近い、または溶融範囲の温度まで加熱し；
(ｃ)該混合物を高剪断下造粒して該顆粒を形成し；そして
(ｄ)該顆粒を室温に冷却する。

本発明のさらに別の局面において、本医薬組成物は、疎水性溶融成分で被覆されたまたは実質的に被覆された湿気感受性治療化合物の粒子を含む。本湿気感受性治療化合物は、例えば、ＤＰＰ−IV阻害剤である。

発明の詳細な記載
本発明は、湿気感受性治療化合物と疎水性溶融成分の溶融造粒顆粒を含む、湿気感受性治療化合物の即時放出型固体投与形態の製造法に関する。

本明細書で使用する用語“医薬組成物”は、哺乳動物に影響する特定の疾患または状態を予防、処置または制御するために、哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき、湿気感受性治療化合物を含む混合物または溶液を意味する。

本明細書で使用する用語“治療化合物”は、治療的または薬理学的効果を有する全ての化合物、物質、薬剤、医薬、または活性成分を意味し、そしてそれは、特に経口投与に適した組成物での哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する。

治療化合物の治療的クラスの例は、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、血中グルコース低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローム硬化剤、コレステロール低下剤、抗肥満剤、自己免疫障害剤、性的不能治療剤、抗細菌および抗真菌剤、催眠剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤および前記の組合せを含むが、これらに限定されない。

治療化合物(複数もある)は、本発明の医薬組成物中に、治療的有効量または濃度で存在する。このような治療的有効量または濃度は、該量および濃度が使用する治療化合物および扱うべき適応症により変化するとして当業者に既知である。例えば、本発明によって、治療化合物は重量で、例えば、約０.０５重量％から、医薬組成物の約２０重量％までの量存在し得る。本治療化合物はまた本医薬組成物の約０.５％から１５重量％、例えば、医薬組成物の約１.５％から約５重量％までの量で存在し得る。

本明細書で使用する用語“湿気感受性治療化合物”は、該治療化合物が水と接触したとき、治療化合物の少なくとも１重量％が、例えば、加水分解により、自発的な分解を受ける、治療化合物を意味する。故に、湿気感受性治療化合物は、しばしば、高い、または相当な平衡含水率を有する賦形剤と直接接触するように製剤されない。本明細書で使用する高い、または相当な平衡含水率を有する賦形剤は、２５℃および７５％相対湿度(ＲＨ)で５％より大きい含水率のものである。例えば、このような賦形剤は、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、コーンデンプンおよびポビドンを含むが、これらに限定されない。

本発明において使用するために特に興味深い治療化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIV(ＤＰＰ−IV)阻害剤、とりわけ引用により本明細書に包含する米国特許６,０１１,１５５および６,１６６,０６３('０６３特許)に記載のもののような、Ｎ−(置換グリシル)−２−シアノピロリドンである。これらの化合物およびそれらの対応する薬学的に許容される酸付加塩は、インスリン非依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植およびカルシトニン−骨粗鬆症の処置に有用である。加えて、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２のようなグルカゴン様ペプチドの役割、およびそれらのＤＰＰ−IV阻害との会合に基づいて、ここに記載の化合物は、例えば、鎮静または不安緩解効果を産生するために、または手術後異化作用変化およびストレスに対するホルモン応答を減弱させるために、または心筋梗塞後の死亡率および罹患率を減少させるために、またはＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルにより介在され得る上記作用に関連した状態の処置において、有用であることが期待される。

より具体的に、例えば、ここに記載のＤＰＰ−IV阻害化合物およびそれらの対応する薬学的に許容される付加塩は、経口グルコース負荷に対する早期インスリン応答を改善し、故に、インスリン非依存性真性糖尿病の処置に有用である。

このような化合物の例は、式(Ｉ)

に示す通りの[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリル一塩酸塩である。

この式(Ｉ)の一塩酸塩(以後“化合物Ｉ”)は、本明細書に引用により包含する、Villhauer et al., J Med Chem, Vol. 45, No. 12, pp. 2362-65(2002)のスキーム２に記載されている。化合物Ｉは湿気感受性治療化合物である。７５％を超える湿度では、化合物Ｉは湿気を吸収し、潮解し始める；さらに、化合物Ｉは酸性および塩基性分解の両方を受け、環状イミデート(“ＣＩ”)が主要分解産物である。

本発明で有用なＮ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンの他の例は、遊離形または酸付加塩形の下記式(II)

〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
ｎは０−３である。〕
のものである。

本明細書で使用する用語“置換アダマンチル”は、アルキル、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２Ｒ_３(ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は独立して、水素、アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイル、カルバミル、または−ＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、ここでＲ_４およびＲ_５は独立して、アルキル、非置換または置換アリールであり、Ｒ_４およびＲ_５の一方がさらに水素であるか、またはＲ_４とＲ_５が一体となってＣ_２−Ｃ_７アルキレンを意味する)から選択される１個以上、例えば、２個の置換基で置換されているアダマンチル、すなわち、１−または２−アダマンチルを意味する。

本明細書で使用する用語“アリール”はフェニルを意味する。置換フェニルは、特に、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個以上、例えば、２個の置換基で置換されているフェニルである。
本明細書で使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−である。

本明細書で使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書で使用する用語“アルキレン”は、２−７個の炭素原子、例えば、３−６個の炭素、またはさらに別の例で、５個の炭素原子の直鎖または架橋を意味する。

本発明で有用な化合物の特定のグループは、アダマンチル上の置換基が橋頭にまたは橋頭に隣接するメチレンに結合している式(II)の化合物である。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭に結合している式(II)の化合物において、アダマンチル上のＲ'置換基は特に３−ヒドロキシである。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭に隣接したメチレンに結合している式(II)の化合物において、アダマンチル上のＲ'置換基は特に５−ヒドロキシである。

本発明は、とりわけ遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の式(IIＡ)(以後“化合物IIＡ”)または式(IIＢ)(以後“化合物IIＢ”)

〔式中、
Ｒ'はヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイルオキシまたはＲ_５Ｒ_４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−であり、ここで、Ｒ_４およびＲ_５は独立してＣ_１−Ｃ_７アルキルまたはフェニル(これは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されている)であり、Ｒ_４はさらに水素であるか；またはＲ_４およびＲ_５は一体となってＣ_３−Ｃ_６アルキレンであり；そして
Ｒ''は水素であるか；または
Ｒ'およびＲ''は独立してＣ_１−Ｃ_７アルキルである。〕
の化合物に関する。

これらの式(II)、(IIＡ)または(IIＢ)のＤＰＰ−IV阻害化合物は既知であり、'０６３特許に記載されている。それらは遊離形または酸付加塩形で存在できる。薬学的に許容される、すなわち、非毒性でありかつ生理学的に許容される、塩がとりわけ有用であるが、他の塩も、例えば、本発明の化合物の単離または精製に有用である。酸付加塩は、塩酸を含み、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩も利用できる。

特に有用な式(II)、(IIＡ)または(IIＢ)の化合物は、式

の(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(以後“化合物IIＣ”)および所望によりその薬学的塩である。

化合物IIＣの投与量は、例えば、１日あたり約１０mgから約１５０mg；例えば、１日あたり約２４mgから１００mg；例えば、１日あたり約５０mgから１００mgである。１日経口投与量の例は、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０または１００mgである。治療化合物の適用は１日３回まで、または１日１回または２回行い得る。

また有用なＤＰＰ−IV阻害剤は、引用により本明細書に包含する米国特許６,１２４,３０５および６,１０７,３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ９５／１５３０９およびＷＯ９８／１８７６３の具体的実施例に含まれるものである。これらの例の中で、とりわけ１[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−Ｉ−[(２Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルである。

さらに別の態様において、本発明で有用なＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたは薬学的に許容されるその塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または非置換であるか、または、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンもしくは好ましくは、ニトロで一もしくは二置換されたベンゾイルである。ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、その中で、ヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているものは特にプロリンである。

例えば、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式(IV)

〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε_１は天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε_２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

本発明の特定の態様において、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式(IVＡ)

の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。

例えば、式(IV)または(IVＡ)のＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびそれらの製造法は、本明細書に引用により包含するDemuth et al., J Enzyme Inhibition, Vol. 2, pp. 192-142(1988)により記載されている。

さらなる態様において、有用なＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジンおよびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよびそれらの薬学的塩である。

本発明で有用なさらなるＤＰＰ−IV阻害剤はまた、引用により本明細書に包含するPatel et al., Exp Opin Invest Drugs, Vol. 12, No. 4, pp. 623-33(2003)のパラグラフ５に記載のもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他である。

ＦＥ−９９９０１１はまたＰＣＴ公開ＷＯ９５／１５３０９に化合物番号１８として記載されている。

３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８またはＰ３２９８(ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８)は
下記：

に示すような３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物として使用でき、Probiodrug名義のＰＣＴ公開ＷＯ９９／６１４３１に記載されている。

本発明に有用なさらなるＤＰＰ−IV阻害剤は、全て引用により本明細書に包含する、ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７１６９、実施例１−４８；ＷＯ０２／０６２７６４、実施例１−２９３；およびＷＯ０４／０２４１８４に記載されている。これらの公報の実施例は、７頁に記載の３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−｛[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ｝アセトアミドを含む。

ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００４４９８は、他のＤＰＰ−IV阻害剤を実施例１−３３に記載する。そこに記載の特定の式(Ｖ)の化合物(実施例７およびＭＫ−０４３１としても既知)は：

である。

本発明に有用なＤＰＰ−IV阻害剤はまたAshton, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, pp. 859-63(2004)により記載され、とりわけ化合物１または化合物２１ｅ(表１参照)および表１および２に記載の化合物である。有用なＤＰＰ−IV阻害剤はまた、本明細書に引用により包含する、ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０３７１８１、とりわけ実施例１−３３に記載され、最も好ましくは請求項３−５に記載の化合物である。

本明細書で使用する用語“即時放出”は、相対的に短時間、例えば、経口摂取１時間、４０分、３０分または２０分以内の、治療化合物の大部分、例えば、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％より多くの急速な放出を意味する。即時放出型の特に有用な条件は、治療化合物の少なくとも約８０％またはそれと同等量の、経口摂取後３０分以内の放出である。具体的治療化合物のための特定の即時放出型条件は、当業者により認識され、または既知である。

本明細書で使用する用語“制御放出”は、相対的に長時間にわたる経口摂取後の治療化合物内容物の徐々にではあるが、連続的なもしくは持続した放出を意味し、その放出は医薬組成物が胃に到達し、崩壊が始まったときに開始する。放出は長時間続き、医薬組成物が腸に到達するまでまたはその後も続き得る。制御放出はまた、治療化合物の放出が医薬組成物が胃に到達したときに直ぐには始まらず、例えば、ｐＨの上昇が医薬組成物からの治療化合物の放出の引き金に使用されるとき、医薬組成物が腸に到達するまでの時間遅れる、遅延放出も意味し得る。

溶融成分に関連して本明細書で使用する用語“疎水性”は、水よりも油とより融和性であることを意味する。疎水性特性の物質は、水に不溶性であるか、ほとんど不溶性であるが、油または他の非極性溶媒には容易に溶解可能である。

本明細書で使用する用語“溶融成分”は、室温(約２５℃)で固体または半固体であり、相対的に低い、例えば、約３０℃から約１００℃、または約５０℃から約８０℃の融点を有する、物質または物質の混合物を意味する。このような溶融成分は、それらの溶融範囲に、または溶融範囲に近い温度まで加熱したとき、固体相から液体相に遷移する。本明細書で使用する用語“溶融範囲”は、低い方は固体相から最初の液滴が形成し始める温度から、高い方は固体物質の全塊が液体物質になる温度までの範囲を意味する。

疎水性溶融成分の例は、エステル、硬化油、天然蝋、合成蝋、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物を含むが、これらに限定されなお。グリセリルエステルのようなエステルの例は、グリセリルモノステアレート、例えば、Abitec Corp.(Columbus, OH)のCAPMUL GMS；グリセリルパルミトステアレート；アセチル化グリセロールモノステアレート；ソルビタンモノステアレート、例えば、Uniqema(New Castle, DE)のARLACEL 60；およびセチルパルミテート、例えば、Cognis Corp.(Duesseldorf, Germany)のCUTINA CPを含むが、これらに限定されない。硬化油の例は、硬化ヒマシ油、例えば、Cognis Corp.のCUTINA HR；硬化綿実油；硬化ダイズ油；および硬化ヤシ油を含むが、これらに限定されない。蝋の例は、カルナウバ蝋、蜜蝋および鯨蝋を含むが、これらに限定されない。炭化水素の例は、微結晶性蝋およびパラフィンを含むが、これらに限定されない。脂肪アルコール、すなわち、約１４個から約３１個の炭素原子を有する高分子量不揮発性アルコールの例は、セチルアルコール、例えば、Croda Corp.(Edison, NJ)のCRODACOL C-70；ステアリルアルコール、例えば、Croda Corp.のCRODACOL S-95；ラウリルアルコール；およびミリスチルアルコールを含むが、これらに限定されない。約１０個から約２２個の炭素原子を有し得る脂肪酸の例は、ステアリン酸、例えば、Crompton Corp.(Middlebury, CT)のHYSTRENE 5016；デカン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；およびミリスチン酸を含むが、これらに限定されない。

本疎水性溶融成分は、例えば、医薬組成物の約１％から約７０重量％、例えば、約１０％から約６０％、例えば、約２０％から約４０％の量で存在し得る。

本明細書で使用する用語“溶融造粒”は：
(ａ)湿気感受性治療化合物と少なくとも１個の疎水性溶融成分の混合物を形成し；
(ｂ)混合物を高剪断下で混合しながら、混合物を、疎水性溶融成分の溶融範囲より高い、溶融範囲に近い、溶融範囲に実質的に近い、すなわち、溶融範囲より１０℃以内高い、または溶融範囲の温度まで加熱し、顆粒を形成し；そして
(ｃ)該顆粒を制御された速度で室温まで冷却する
工程を含む、一般的方法を意味する。

本湿気感受性治療化合物と本疎水性溶融成分の溶融造粒顆粒を形成させるための加熱および混合は、例えば、流動床造粒機または高剪断混合手段を備えた容器の使用により達成できる。本疎水性成分は、例えば、顆粒の組成の約４０％から約９５重量％まで、例えば、約５０％から約８０％まで、例えば、約６０％から約７５％までの量で存在し得る。同様に、本湿気感受性治療化合物は、溶融造粒顆粒の組成の約５％から約６０重量％、例えば、約２０％から約５０％、例えば、約３５％から約４０％の量で存在し得る。

得られる溶融造粒顆粒は、疎水性溶融成分で被覆されたまたは実質的に被覆された(例えば、少なくとも表面積の９０％)湿気感受性治療化合物の粒子である。本コーティングは、例えば、粒子の周りの治療化合物の連続的または不連続的な、規則的または不規則的な、そして均一または不均一なバリアーである。

あるいは、本発明の他の局面において、得られた溶融造粒顆粒は、疎水性溶融化合物とまたはその中に包埋されたまたは実質的に包埋された湿気感受性治療化合物の顆粒である。このような治療化合物の包埋顆粒は、疎水性溶融成分で被覆された湿気感受性治療化合物の他の粒子と共存できる。

高剪断混合手段の例は、高剪断ミキサー、高速ミキサー、高速造粒機または溶融押出機を含むが、これらに限定されない。溶融造粒法は下記にさらに詳細に説明する。

溶融造粒顆粒を得たら、本顆粒を経口形態、例えば、錠剤、ピル、ロゼンジ、カプレット、カプセルまたはサシェットのような固体経口投与形態に製剤できる。このような経口投与形態は、医薬品のために使用される通常の賦形剤を含み得る。このような賦形剤の例は、崩壊剤、結合剤、滑剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤および希釈剤を含むが、これらに限定されない。当業者は、１種以上の前記賦形剤を、固体経口投与形態の特定の望む特性に関連して、慣用の実験で、何ら過剰な負担なく、選択できる。使用する各賦形剤の量は、本分野で通常の範囲内で変化し得る。全て引用により本明細書に包含させる下記の参考文献は、経口投与形態の製剤に使用する技術および賦形剤を開示する。The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association(2003);およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins(2003)。

薬学的に許容される崩壊剤の例は、デンプン；粘土；セルロース；アルギネート；ゴム；架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば、International Specialty Products(Wayne, NJ)のPOLYPLASDONE XL；架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；ダイズポリサッカライド；およびグアールガムを含むが、これらに限定されない。本崩壊剤は、例えば、本組成物の重量に関して約１％から約２０％、例えば、約５％から約１０％、例えば、約５％の量で存在できる。

薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ(Philadelphia, PA)のAVICEL PH、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびDow Chemical Corp.(Midland, MI)のヒドロキシルプロピルメチルセルロースMETHOCEL；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；およびゼラチンを含むが、これらに限定されない。本結合剤は、例えば、組成物の約５％から約５０％、例えば、１０−４０重量％の量で存在し得る。

薬学的に許容される滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シリカ、マグネシウムトリシリケート、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースを含むが、これらに限定されない。本滑剤は、例えば、組成物の約０.１％から約５重量％の量で存在し得る；他方、流動促進剤は、例えば、約０.１％から約１０重量％の量で存在し得る。

薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、精製糖、圧縮性糖、デキストレート(dextrate)、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクを含むが、これらに限定されない。本増量剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の約１５％から約４０重量％の量で存在し得る。

溶融造粒顆粒から製造して、即時放出型固体経口投与形態を製造するために、各々、一緒にまたは別々に各成分の最大粒子径をもたらす篩を通して篩った湿気感受性治療化合物および疎水性溶融成分から始める。当業者は、製剤する特定の医薬組成物に必要な、各成分の必要な粒子径を認識するであろう。例えば、適当な粒子径は１,０００μm、７５０μm、５００μmまたは２５０μm未満かそれに等しい。

湿気感受性治療化合物および疎水性溶融成分を、湿気治療化合物対疎水性溶融成分の１：０.２５〜１：１〜１：１０(乾燥重量ベースで)の比率で、またはより特に１：１〜１：４(乾燥重量ベースで)の範囲で、高剪断混合手段を備えた容器、例えば、二重釜(jacketed kettle)中で混合する。本混合物を、例えば、被覆物中の上記により、本疎水性溶融成分の溶融範囲に近い、実質的に近い、溶融範囲の、溶融範囲より高い温度まで加熱する。本混合物を高温に維持し、実質的に均一な粒状産物を形成するのに十分な時間、混合する。実質的に均一な粒状産物が得られたら、本粒状混合物を、例えば、被覆物中の冷水を使用して、固化するまで冷却する。本固化粒状混合物を、続けて二重容器中で室温まで冷却するか、または本二重容器から直ぐに取り出し、アルミニウムホイル上で冷却する(ゆっくりの冷却を可能にする)。

冷却後、本顆粒を粉砕し、続いて篩を通して篩う。本顆粒を、次いで固体経口投与形態賦形剤、すなわち、増量剤、結合剤、崩壊剤および滑剤と合わせる。合わせた混合物を、例えば、Ｖ型ブレンダーを通してさらに混合し、その後錠剤に圧縮もしくは成形するか、カプセルに封入してよい。

全本発明の医薬組成物の有用性は、例えば、治療化合物の治療的に有効な血中濃度を与える既知の薬剤投与量の適応での；例えば７５kg哺乳動物、例えば、成人および標準モデルのために、１日あたり２.５−１０００mgの治療化合物の範囲の投与量を使用して、標準臨床試験において観察され得る。

例えば、錠剤または錠剤への製剤に適当な粉末の本医薬組成物は、適当には、０.１mgから１００mg、例えば、０.１、１、５、１０、２０、２５、５０または１００mgの本治療化合物を含む。このような単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の相などに依存して、１日１回から５回投与するのに適している。

本発明は、湿気感受性治療化合物で処置可能な疾患、状態または障害を有する対象の処置法であって、治療的有効量の本発明の医薬組成物をそのような処置を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。加えて、本発明は、ＤＰＰ−IV阻害剤を含む本発明の組成物の、インスリン非依存性真性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植片移植およびカルシトニン骨粗鬆症のような状態、またはＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルにより介在され得る状態の処置および／または予防用医薬の製造における使用を提供する。

下記実施例は説明的であるが、本明細書に記載の本発明の範囲を限定する働きをするものではない。本実施例は、本発明の実施法を示唆することのみを意味する。

各実施例において使用した、医薬組成物の重量％により示される成分の量は、各記載の後に位置する各表において明示する。

実施例１
乾式混合により製造した固体経口投与形態
化合物Ｉを、最初に２５メッシュ篩を通して篩い、１１.２ｇを得る。化合物Ｉと１００ｇのラクトースを１クォート容量Ｖ型ブレンダーに入れ、５分回転させる。本混合物を取り、２５メッシュ篩を通して篩い、Ｖ型ブレンダーに戻す。タルク、クロスポビドンおよび残りのラクトースを次いでＶ型ブレンダーに添加し、それをさらに１０分回転させる。別々に、硬化ヒマシ油を６０メッシュ篩を通す。硬化ヒマシ油を次いでＶ型ブレンダーに添加し、５分回転させる。本混合物を次いでManesty B3B錠剤プレス上で、丸型標準凹面および斜縁ツーリングを使用して、圧縮する。本ツーリングは、薄膜形成(filming)を避けるために使用前に磨く。約５mgの化合物Ｉを含む得られた１５０mg錠剤を、以後“サンプル１”と呼ぶ。サンプル１は、硬化ヒマシ油で被覆されたまたは実質的に被覆された化合物Ｉの粒子を含まない。

実施例２
溶融造粒顆粒から硬化ヒマシ油を使用して製造した固体経口投与形態
サンプル１との比較として、固体経口投与形態を溶融造粒化合物Ｉから製造する。化合物Ｉおよび疎水性溶融成分、すなわち、硬化ヒマシ油を、別々に２５メッシュ篩および６０メッシュ篩を各々通す。成分を、次いでKey International(Englishtown, NJ)Model KG5高剪断造粒機の１Ｌボウルに添加する。

加熱炉棚でボウルの周りを包み、加減抵抗器を８０℃に設定する。本造粒機は羽根車を備えるが、チョッパーはない。本羽根車を、治療化合物および疎水性溶融成分の混合を可能にするために電源を入れる。

混合後、本顆粒をボウルから出し、冷却するためにアルミニウムホイル上に広げる。本顆粒を、続いて、網目スクリーンを、Frewittオシレーターを使用して通す。

本顆粒を、次いでＶ型ブレンダーに微結晶性セルロースおよびクロスポビドンと共に移す。Ｖ型ブレンダーを約１０分回転させる。その後、硬化ヒマシ油をＶ型ブレンダーに添加し、そして本混合物をさらに５分回転させる。

本混合物を、次いでManesty B3B錠剤プレス上で、丸型標準凹面および斜縁ツーリングを使用して圧縮する。本ツーリングは、薄膜形成を避けるために使用前に磨く。
これらの錠剤を、本明細書で“サンプル２”と名付ける。

実施例３
溶融造粒顆粒からステアリン酸を使用して製造した固体経口投与形態
サンプル１および２との比較として、別の固体経口投与形態を化合物Ｉの溶融造粒顆粒から製造する。実施例２の記載と同じ方法を使用する；しかしながら、硬化ヒマシ油を、完全にステアリン酸に代える。故に、ステアリン酸は、溶融造粒顆粒中の疎水性溶融成分であり、錠剤それ自体の中の滑剤である。これらの錠剤を、本明細書で“サンプル３”と名付ける。

表１は、実施例１、２および３で製造したサンプルの組成を要約する。

サンプルの各々を、通気遮断した(induction sealed)ＨＤＰＥビンを、４週間、実時間エージング条件、すなわち、２５℃／７５％ＲＨおよび加速エージング条件、すなわち、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵する。本４週間期間後、化合物Ｉの分解産物である環状イミデートを測定する。本試験の結果を下記表２に示す。

４週間の加速エージング後、サンプル１(乾式混合した錠剤)は、治療化合物の最大量の分解を経験する。故に、サンプル１中の治療化合物は、最大の化学的不安定性および湿気による分解の最大の感受性を有する。サンプル２と３の結果は互いに同等であり、サンプル１のものより良い。

安定性試験に加えて、３個のサンプルをそれらの分解特性について試験する。ほとんど完全な放出が、３個のサンプルの各々で、１０分後に起こる。サンプル１の即時放出型特性は、本錠剤が乾式混合および圧縮により製造されるため、予測される。驚くべきことに、しかしながら、サンプル２および３において治療化合物が疎水性溶融成分で被覆されているか、実質的に被覆されていてさえ、本顆粒はまだ即時放出型特性にとって十分に早くかつ効率的に溶解する。

実施例４
５mgおよび２０mg含有量(Dosage Strength)で溶融造粒化合物Ｉから製造した固体経口投与形態
化合物Ｉの５mgおよび２０mgの含有量を溶融造粒法のために選択する。各々１２５mgおよび２５０mgの錠剤重量のこれらの錠剤を、実施例２に記載の方法を使用して製造する。化合物Ｉ対硬化ヒマシ油の比は、本溶融造粒顆粒中で約１：４である。

得られる錠剤を下記の通り命名する：５mgの化合物Ｉとラクトースを含む１２５mg錠剤を“サンプル４Ａ”ならびに２０mgの化合物Ｉとラクトースを含む２５０mg錠剤を“サンプル４Ｂ”。

実施例５
５０mgおよび１００mg含有量で溶融造粒化合物Ｉから製造した固体経口投与形態
化合物Ｉの５０mgおよび１００mgの含有量を、さらに溶融造粒法のために選択する。２５０mg錠剤重量のこの錠剤を、実施例２の記載と同じ方法を使用して製造する。化合物Ｉ対硬化ヒマシ油の比は、本溶融造粒顆粒中で約１：１である。

上記錠剤を下記の通り命名する：５０mgの化合物Ｉとラクトースを含む２５０mg錠剤を“サンプル５Ａ”ならびに１００mgの化合物Ｉとラクトースを含む２５０mg錠剤を“サンプル５Ｂ”。

表３は、実施例４および５の両用で製造したサンプルの組成を要約する。太字の成分は溶融造粒顆粒を構成する。

実施例６
２０mg、５５および１００mg含有量の溶融造粒化合物Ｉと微結晶性セルロースから製造した固体経口投与形態
サンプル４Ｂ、５Ａおよび５Ｂを微結晶性セルロース、またはFMC Corp.oration(Philadelphia, PA)のAVICEL PHを加えて再び製造する。サンプル４Ｂ、５Ａおよび５Ｂの各々のラクトースの約半量を微結晶性セルロースに置き換える。全ての他の製造条件は、上記と同じである。微結晶性セルロースを用いたサンプル４Ｂ、５Ａおよび５Ｂを各々サンプル６Ａ、６Ｂおよび６Ｃと再び名付ける。

表４はサンプル６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの組成を示す。

表５は、サンプル４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａ、６Ｂおよび６Ｃの４週間、２５℃および６０％ＲＨでの安定性データを示す。

表６は、１０分、２０分および３０分の時点での、サンプル４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂ各々の溶解データを示す。サンプルの各々を、０.１Ｎ塩酸に溶解し、パドル(装置２)を３７℃で使用して試験する。

サンプル４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂの各々について、ラベル表示量の８０％を超える化合物Ｉが３０分未満で溶解し、それにより製剤の即時放出型特徴を示す。

他の(実施例７および８)を、種々の濃度の疎水性溶融成分存在下での、高平衡含水率(high equilibrium content)の賦形剤の、化合物Ｉに対する影響を決定するために行う。再び、微結晶性セルロースを負荷賦形剤として使用する。下記サンプルを、下記ｘ：ｙ：ｚ比により示す(ここで、“ｘ”は化合物Ｉの濃度を意味し、“ｙ”は硬化ヒマシ油の濃度を意味し、そして“ｚ”は微結晶性セルロースの濃度を意味する)。

実施例７
微結晶性セルロースを負荷した溶融造粒顆粒
実施例２に記載の方法を使用して、化合物Ｉおよび硬化ヒマシ油の溶融造粒顆粒を作り、５個のサンプルを形成する。サンプル７Ａ以外のこれらのサンプル全て、溶融造粒顆粒を含み、それを続いて微結晶性セルロースと１：１の化合物Ｉ：微結晶性セルロース比で混合する。しかしながら、硬化ヒマシ油の含量は、各サンプルで変化する。表７は、製造した各サンプル間の差異を示す。

表８は、実施例７におけるサンプル各々の、４０℃ならびに４０℃および７５％ＲＨでの安定性データを示す。本安定性データは、高密度ポリエチレン(“ＨＤＰＥ”)中にインダクション・シールした各実施例の錠剤のものである。

表８の結果から、化合物Ｉの分解によりもたらされる環状イミデートが疎水性溶融成分、硬化ヒマシ油の濃度が増加するに従い減少することが示される。驚くべきことに、硬化ヒマシ油の存在は、高平衡含水率賦形剤、すなわち、微結晶性セルロースの存在下でさえ、化合物Ｉの湿気に対する感受性を減少する。

実施例９
化合物IIＣの固体経口投与形態
化合物IIＣの１０mg錠剤製剤を下記方法により製造する。化合物IIＣ、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウムを４クォート容量ブレンダー中で混合する。本組成物を、成分が完全に混ざるまで混合する。ステアリン酸マグネシウムを、別々に２５メッシュ篩を通し、ブレンダー中の混合物に添加する。乾式混合した混合物をブレンダーから取り出し、回転錠剤プレス上で圧縮して、“サンプル９”を形成する。

実施例１０
溶融造粒化合物IIＣから製造した固体経口投与形態
実施例９の比較として、化合物IIＣの１０mg溶融造粒製剤を下記方法により製造する。十(１０)mgの化合物IIＣおよび１５mgのステアリルアルコールを、各々１８メッシュ篩を通して、Hobart混合機に入れる。加熱炉棚でボウルを包み、加減抵抗器を１００℃に設定する。混合を、顆粒が、約１０−１５分の混合時間中に形成させるまで続ける。本顆粒を、次いでアルミニウムホイル上に出し、室温に冷却する。冷却後、本顆粒を２０メッシュ篩を通す。本バッチの半分を別の目的のために除き、残りの半分をTurbulaブレンダーに添加した微結晶性セルロース(１２８ｇ)、ラクトース(６４ｇ)、デンプングリコール酸ナトリウム(１２ｇ)およびステアリン酸マグネシウム(３ｇ)と混合する。この混合物を１０分混合する。混合後、この取り出した混合物を回転錠剤プレス上で圧縮する。これらの錠剤を、本明細書で“サンプル１０”と命名する。

サンプル９および１０を各々インダクション・シールしたＨＤＰＥに入れ、安定性について試験する。安定性条件は、３週間、４０℃および７５％ＲＨ；６週間、３０℃および６０％ＲＨ；および６週間、４０℃および７５％ＲＨを含む。表９は、安定性試験後にアッセイされた総分解産物の割合を要約する。

表９から、溶融顆粒を含む固体経口投与形態(実施例１０)は、乾式混合した組成物(実施例９)よりも治療化合物の化学安定性が良いことを見ることができる。

実施例１０の錠剤をまた、５０rpmでバスケットを使用して、それらの水中への溶解性について試験する。３０分後、９０％を超える治療化合物が放出される。

本発明を、その詳細な記載と共に記載しているが、上記は説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、その範囲は添付の特許請求の範囲により定義されることは理解すべきである。他の局面、利益および修飾が、特許請求の範囲の範囲内である。

Claims

湿気感受性治療化合物の経口投与用医薬組成物であって、疎水性溶融成分で被覆されたまたは実質的に被覆された該該湿気感受性治療化合物を含む顆粒を含み、即時放出型組成物である、医薬組成物。
該顆粒が溶融造粒法により得られた、請求項１記載の医薬組成物。
該医薬組成物が少なくとも約５０％の該湿気感受性治療化合物を経口摂取後３０分以内に放出する、請求項１記載の組成物。
該医薬組成物が少なくとも約８０％の該湿気感受性治療化合物を経口摂取後３０分以内に放出する、請求項３記載の医薬組成物。
該顆粒が１：１から１：１０の範囲の該湿気感受性治療化合物：該疎水性溶融成分比を有する、請求項１記載の医薬組成物。
該範囲が１：１から１：４である、請求項５記載の医薬組成物。
該医薬組成物が該組成物の約１％から２０重量％の範囲の崩壊剤をさらに含む、請求項１記載の医薬組成物。
該湿気感受性治療化合物がＮ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の医薬組成物。
該Ｎ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンが、式(II)

〔式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
ｎは０−３である。〕
を有する、請求項８記載の医薬組成物。
該湿気感受性治療化合物が(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンである、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
５０mgから１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを含む、請求項１０記載の医薬組成物。
(ａ)湿気感受性治療化合物と少なくとも１個の疎水性溶融成分の混合物を形成し；
(ｂ)該混合物を該疎水性溶融成分の溶融範囲に実質的に近い温度まで加熱し；
(ｃ)該混合物を高剪断下造粒して該顆粒を形成し；そして
(ｄ)該顆粒を室温に冷却する
工程を含む、顆粒の製造法。
該混合物が本質的に該湿気感受性治療化合物および少なくとも１個の該疎水性溶融成分から成る、請求項１２記載の方法。
疎水性溶融成分がエステル、蝋、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
該湿気感受性治療組成物がＮ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１２記載の方法。
該Ｎ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンが(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンである、請求項１５記載の方法。
請求項１２に記載の方法により得た顆粒を含む、医薬組成物。
本質的に湿気感受性治療化合物および少なくとも１個の疎水性溶融成分から成る顆粒を含む、経口投与用医薬組成物。
該顆粒を溶融造粒法により得た、請求項１８記載の医薬組成物。
該医薬組成物が少なくとも約５０％の該湿気感受性治療化合物を経口摂取後３０分以内に放出する、請求項１８記載の医薬組成物。
該医薬組成物が少なくとも約８０％の該湿気感受性治療化合物を経口摂取後３０分以内に放出する、請求項１８記載の医薬組成物。
該湿気感受性治療化合物が(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンである、請求項１７から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
５０mgから１００mgの(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを含む、請求項２２記載の医薬組成物。