KR20190006612A

KR20190006612A - 수분 민감성 약물의 용융 과립을 포함하는 속방출성 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20190006612A
Application number: KR1020197001094A
Authority: KR
Inventors: 제임스 코왈스키; 오스카 칼브; 아부 티. 엠. 세라주딘; 야틴드라 조시
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2019-01-18
Also published as: KR20160017123A; KR20200087870A; CN101010068A; KR20130043697A; BRPI0514682B1; BRPI0514682B8; RU2007110953A; CN101010068B; PL1786401T3; WO2006021455A1; KR20070049646A; TW200613005A; RU2383332C2; SI1786401T1; DK1786401T3; BRPI0514682A; MX2007002253A; KR20170103039A; PE20060652A1; AR050615A1

Abstract

본 발명은 수분-민감성 치료학적 화합물 및 소수성 용융성분의 용융 과립을 포함하는 고체 경구투약형에 관한 것이다. 용융 과립은 치료학적 화합물을 가수분해적 분해로부터 더 잘 보호한다. 이러한 고체 경구투약형은 또한, 지속-방출성 또는 조절-방출성 약물 생성물과 연관되는 것이 아니라 즉시-방출성 특징을 갖는다.

Description

수분 민감성 약물의 용융 과립을 포함하는 속방출성 조성물 및 그의 제조방법{FAST RELEASE COMPOSITION INCLUDING MELT GRANULES OF A MOISTURE SENSITIVE DRUG AND PROCESS FOR MANUFACTURING THEREOF}

본 발명은 수분-민감성 치료학적 화합물 및 소수성 용융성분을 포함하는 즉시-방출성 (immediate-release) 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 즉시-방출성 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

치료학적 화합물의 상업적 실용성을 제한할 수 있는 인자는 수분에 대한 해당 화합물의 민감성이다. 수분-민감성 치료학적 화합물은 그들의 화학적 불안정성으로 인하여 약제학적으로 허용되는 경구용 조성물로 제제화하기에 곤란할 수 있다. 이러한 화학적 불안정성은 특히, 수분-민감성 치료학적 화합물이 고평형 수분 함량을 갖는 부형제를 함유하는 투약형에서 사용되는 경우에 나타날 수 있다. 수분은 이러한 부형제로부터 이동하여 수분-민감성 치료학적 화합물이 가수분해적 분해를 일으키도록 야기할 수 있다.

수분-민감성 치료학적 화합물의 화학적 불안정성을 최소화시키기 위하여 사용되는 방법은 열침출 (thermal infusion)으로도 알려져 있는 용융과립화 (melt granulation)이다. 용융과립화는 치료학적 화합물과 혼합하고 가열하여 치료학적 화합물의 미립자 상에 코팅된 고체 및/또는 반고체 물질의 과립을 형성하는 고체 및/또는 반고체 물질의 사용을 수반하는 방법이다.

그러나, 용융과립화는 또한 지속-방출성 (extended-release) 또는 조절-방출성 (controlled-release) 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로도 사용된다. 여기에서는 즉시-방출성 특징을 여전히 보유하면서 용융과립화된 과립을 통합시키는 약제학적 조성물에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 요약

본 발명은 수분-민감성 치료학적 화합물의 경구 투여를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 수분-민감성 치료학적 화합물 및 소수성 용융성분의 용융 과립을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 특히 수분의 존재하에서 치료학적 화합물의 더 우수한 화학적 안정성을 제공한다. 추가로, 본 발명의 약제학적 조성물은 지속-방출성 또는 조절-방출성 제제의 특징 또는 프로필을 갖지 않는 즉시-방출성 조성물이다.

본 발명의 또 다른 관점에서는 치료학적 화합물과 소수성 용융성분의 용융 과립을 제조하는 방법이 생각된다. 이 방법은 일반적으로 (a) 수분-민감성 치료학적 화합물과 적어도 하나의 소수성 용융성분의 혼합물을 형성시키고; (b) 이 혼합물을 소수성 용융성분의 용융 범위 이상이거나, 그에 근접하거나 실질적으로 근접하거나, 또는 융용 범위의 온도로 가열하고; (c) 혼합물을 고전단 하에서 혼합하여 과립을 형성시키고; (d) 과립을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 또 다른 관점에서, 약제학적 조성물은 소수성 용융성분으로 코팅되거나 실질적으로 코팅된 수분-민감성 치료학적 화합물의 입자를 포함한다. 수분-민감성 치료학적 화합물은 예를 들어, DPP-IV 억제제이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 수분-민감성 치료학적 화합물과 소수성 용융성분의 용융과립화된 과립을 포함하는 수분-민감성 치료학적 화합물의 즉시-방출성 고체 투약형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "약제학적 조성물"은 포유동물에 영향을 미치는 특정한 질병 또는 상태를 예방, 치료 또는 조절하기 위하여 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여되는 수분-민감성 치료학적 화합물을 함유하는 혼합물 또는 용액을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "치료학적 화합물"은 치료학적 또는 약물학적 효과를 가지며, 경구 투여에 특히 적합한 조성물로 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여하는데 적합한 모든 화합물, 물질, 약물, 의약 또는 활성성분을 의미한다.

치료학적 화합물의 치료학적 클래스의 예로는 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈당저하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인식증진제, 항죽상경화증제, 콜레스테롤 저하제, 항비만제, 자가면역장애제, 항생제, 항우울제, 항바이러스제 및 이들의 배합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

치료학적 화합물(들)은 본 발명의 약제학적 조성물에 치료학적으로 효과적인 양 또는 농도로 존재한다. 이러한 치료학적으로 효과적인 양 또는 농도는 사용되는 치료학적 화합물 및 해당하는 적응증에 따라서 달라지기 때문에 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르면 치료학적 화합물은 예를 들어, 약 0.05 중량%로부터 약제학적 조성물의 중량의 약 20%까지의 중량의 양으로 존재할 수 있다. 치료학적 화합물은 또한, 약제학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 양으로, 예를 들어, 약제학적 조성물의 약 1.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재할 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "수분-민감성 치료학적 화합물"은 예를 들어, 치료학적 화합물이 물과 접촉하는 경우에 치료학적 화합물의 적어도 1 중량%의 가수분해에 의해서 자발적인 분해를 일으키는 치료학적 화합물을 의미한다. 따라서, 수분-민감성 치료학적 화합물은 종종 높거나 감지할 수 있는 평형의 수분 함량을 갖는 부형제와 직접적으로 접촉하도록 제제화되지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 높거나 감지할 수 있는 평형의 수분 함량은 25℃ 및 75% 상대습도 (RH)에서 5% 이상의 수분 함량을 갖는 것이다. 예를 들어, 이러한 부형제에는 미세결정성 셀룰로즈, 전젤라틴화 전분, 옥수수 전분 및 포비돈이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

본 발명에서 사용하기에 특히 흥미로운 치료학적 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,011,155 및 6,166,063 ('063 특허) 호에 기술된 것과 같은 디펩티딜펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제, 특히 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리돈이다. 이들 화합물 및 이들의 상응하는 약제학적으로 허용되는 산부가염은 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종이식편 이식 및 칼시토닌-골다공증과 같은 상태의 치료에 유용하다. 또한, GLP-1 및 GLP-2와 같은 글루카곤-양 펩타이드의 역할 및 그들의 DPP-IV 억제와의 연관성을 기초로 하여 여기에 기술된 화합물은 예를 들어, 진정 또는 불안해소 효과를 발생시키거나, 수술후 이화적 변화 및 스트레스에 대한 호르몬 반응을 약화시키거나, 심근경색 후의 사망률 및 이환률을 감소시키는데 유용하거나, GLP-1 및/또는 GLP-2 레벨에 의해서 매개될 수 있는 상기의 효과와 관련된 상태를 치료하는데 유용한 것으로 예상된다.

더욱 특히, 예를 들어, 여기에 기술된 DPP-IV 억제제 화합물 및 그들의 상응하는 약제학적으로 허용되는 부가염은 경구적인 글루코즈 공격에 대한 조기 인슐린 반응을 개선시키며, 따라서 비-인슐린-의존성 당뇨병을 치료하는데 유용하다.

이러한 화합물의 예는 하기 화학식 I로 표시되는 [S]-1-[2-(5-시아노-2-피리디닐아미노)에틸아미노]아세틸-2-피롤리딘 카보니트릴 모노하이드로클로라이드이다:

<화학식 I>

화학식 I의 이러한 모노하이드로클로라이드 (이하에서는 "화합물 I")는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Villhauer et al., J Med Chem, Vol. 45, No. 12, pp. 2362-65 (2002))의 반응식 2에 기술되어 있다. 화합물 I은 수분-민감성 치료학적 화합물이다. 75% 이상의 습도에서 화합물 I은 수분을 흡수하여 녹기 시작하며; 더구나 화합물 I은 산성 및 염기성 분해 둘 다를 일으키며, 사이클릭 이미데이트 ("CI")가 주요 분해산물이다.

본 발명에서 유용한 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘의 또 다른 예는 유리 형태이거나 산부가염 형태인 이하의 화학식 II의 화합물이다:

<화학식 II>

상기 식에서,

R은 치환된 아다만틸이며,

n은 0-3이다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치환된 아다만틸"은 알킬, -OR₁ 또는 -NR₂R₃로부터 선택된 하나 또는 두 개, 예를 들어, 두 개의 치환체에 의해서 치환된 아다만틸, 즉 1- 또는 2-아다만틸을 의미하며, 여기에서 R₁, R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소, 알킬, C₁-C₈ 알카노일, 카바모일, 또는 -CO-NR₄R₅이고, 여기에서 R₄ 및 R₅는 독립적으로 알킬, 비치환되거나 치환된 아릴이며, R₄ 및 R₅ 중의 하나는 추가로 수소이거나, R₄ 및 R₅가 함께는 C₂-C₇ 알킬렌을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "아릴"은 페닐을 나타낸다. 치환된 페닐은 특히 예를 들어, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 두 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐이다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "알킬렌"은 2-7 개의 탄소원자, 예를 들어, 3-6 개의 탄소원자, 또는 또 다른 예로 5 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 브릿지 (bridge)를 의미한다.

본 발명에서 유용한 화합물의 특정한 군은 아다만틸 상의 치환체가 브릿지헤드 (bridgehead) 또는 브릿지헤드에 인접한 메틸렌 상에 결합된 화학식 II의 화합물이다. 글리시딜-2-시아노피롤리딘 부위가 브릿지헤드에 결합된 화학식 II의 화합물에서 아다만틸 상의 R' 치환체는 특히 3-하이드록시이다. 글리시딜-2-시아노피롤리딘 부위가 브릿지헤드에 인접한 메틸렌에서 결합된 화학식 II의 화합물에서 아다만틸 상의 R' 치환체는 특히 5-하이드록시이다.

본 발명은 특히 유리 형태이거나 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태인 화학식 IIA의 화합물 (이하에서 "화합물 IIA") 또는 화학식 IIB의 화합물 (이하에서 "화합물 IIB")에 관한 것이다:

<화학식 IIA>

<화학식 IIB>

상기 식에서,

R'는 하이드록시, C₁-C₇ 알콕시, C₁-C₈ 알카노일옥시 또는 R₅R₄N-CO-O-를 나타내며, 여기에서 R₄ 및 R₅는 독립적으로 C₁-C₇ 알킬 또는 비치환되거나 C₁-C₇ 알킬, C₁-C₇ 알콕시, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체에 의해서 치환된 페닐이며, R₄는 추가로 수소이거나, R₄ 및 R₅는 함께 C₃-C₆ 알킬렌을 나타내며;

R"는 수소를 나타내거나;

R' 및 R"는 독립적으로 C₁-C₇ 알킬을 나타낸다.

화학식 II, IIA 또는 IIB의 이들 DPP-IV 억제제 화합물은 '063 특허에 공지되고 기술되어 있다. 이들은 유리 형태로, 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는, 즉 비독성이며 생리적으로 허용되는 염은 특히, 본 발명의 화합물을 분리 또는 정제하는데 유용하지만, 다른 염도 또한 유용하다. 산부가염에는 하이드로클로라이드가 포함되나, 메탄설폰산, 황산, 인산, 시트르산, 락트산 및 아세트산의 염이 또한 이용될 수도 있다.

화학식 II, IIA 또는 IIB의 특히 유용한 화합물은 화학식 IIC의 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘 (이하에서 "화합물 IIC") 및 임의로 그의 약제학적 염이다:

<화학식 IIC>

화학식 IIC의 투약량은 예를 들어, 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 150 ㎎; 예를 들어, 1일에 약 24 ㎎ 내지 100 ㎎; 예를 들어, 약 50 ㎎ 내지 100 ㎎이다. 1일 경구 투약량의 예는 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80 또는 100 ㎎이다. 치료학적 화합물의 적용은 1일에 3 회, 또는 1일에 1 회 또는 2 회 수행할 수 있다.

또한, 유용한 DPP-IV 억제제는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제 6,124,305 및 6,107,317 호; PCT 공개 제 WO 98/19998 호 및 WO 95/15309 호 및 제 WO 98/18763 호의 구체적인 예로 포함된 것이다. 이들 예 중에는 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 (2S)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-2-피롤리딘카보니트릴이 있다.

또 다른 구체예로 본 발명에서 유용한 DPP-IV 억제제는 N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 아로일은 예를 들어, 나프틸카보닐; 또는 비치환되거나 예를 들어, 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 바람직하게는 니트로에 의해서 일치환 또는 이치환된 벤조일이다. 펩티딜 부위는 바람직하게는 두 개의 α-아미노산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 로이신, 페닐알라닌, 라이신 또는 프롤린을 포함하며, 이들 중에서 하이드록실아민 질소원자에 직접 부착된 하나는 특히 프롤린이다.

예를 들어, N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:

<화학식 IV>

상기 식에서,

j는 0, 1 또는 2이며;

Rε₁은 천연 아미노산의 측쇄이고;

Rε₂는 저급 알콕시, 저급 알킬, 할로겐 또는 니트로이다.

본 발명의 특정한 구체예에서, N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민은 하기 화학식 IVA의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:

<화학식 IVA>

예를 들어, 화학식 IV 또는 IVA의 N-펩티딜-O-아로일 하이드록실아민, 및 이들의 제조방법은 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Demuth et al., J Enzyme Inhibition, Vol. 2, pp. 192-142 (1988))에 기술되어 있다.

추가의 구체예에서, 유용한 DPP-IV 억제제는 N-치환된 아다만틸-아미노-아세틸-2-시아노 피롤리딘, N-(치환된 글리실)-4-시아노 피롤리딘, N-(N'-치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘, N-아미노아실 티아졸리딘, N-아미노아실 피롤리딘, L-알로-이소로이실 티아졸리딘, L-트레오-이소로이실 피롤리딘 및 L-알로-이소로이실 피롤리딘, 1-[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸아미노]아세틸-2-시아노-(S)-피롤리딘 및 이들의 약제학적 염이다.

본 발명에서 유용한 추가의 DPP-IV 억제제는 또한, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 문헌 (Patel et al., Exp Opin Invest Drugs, Vol. 12, No. 4, pp. 623-33 (2003), paragraph 3)에 기술된 것, 특히 P32/98, K-364, FE-999011, BDPX, NVP-DDP-728 등이다.

FE-999011은 또한 PCT 공개 제 WO 95/15309 호에 화합물 18번으로 기술되어 있다.

3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘으로도 공지되어 있는 P32/98 또는 P3298 (CAS 번호: 251572-86-8)은 이하에 나타낸 바와 같이 3-[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]티아졸리딘 및 (2E)-2-부탄디오에이트 (2:1) 혼합물로 사용될 수 있으며, PCT 공개 제 WO 99/61431 호에 프로바이오드럭 (Probiodrug)이란 명칭으로 기술되어 있다.

본 발명에서 유용한 추가의 DPP-IV 억제제는 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 PCT 공개 제 WO 04/037169 호, 실시예 1-48; 제 WO 02/062764 호, 실시예 1-293; 및 제 WO 04/024184 호에 기술되어 있다. 이들 공개에서의 예에는 7 면에 기술된 3-(아미노메틸)-2-이소부틸-1-옥소-4-페닐-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀린카복스아미드 및 2-{[3-(아미노메틸)-2-이소부틸-4-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로-6-이소퀴놀리닐]옥시}아세트아미드가 포함된다.

PCT 공개 제 WO 03/004498 호에는 실시예 1-33에 그 밖의 다른 DPP-IV 억제제가 기술되어 있다. 여기에 기술된 것으로 MK-0431로 공지되어 있는 실시예 7의 화학식 V의 특정한 화합물은 다음과 같다:

<화학식 V>

본 발명에서 유용한 DPP-IV 억제제는 또한 문헌 (Ashton, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, pp. 859-63 (2004))에 기술되어 있으며, 특히 화합물 1 또는 화합물 21e (참조 표 1) 및 표 1 및 2에 열거된 화합물이다. 유용한 DPP-IV 억제제는 또한, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 PCT 공개 제 WO 04/037181 호, 특히 실시예 1-33에 기술되어 있으며, 가장 바람직한 것은 특허청구범위 3-5에 기술된 화합물이다.

본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "즉시-방출성"은 경구적 섭취 후의 비교적 짧은 시간 내에, 예를 들어, 1시간, 40분, 30분 또는 20분 이내에 치료학적 화합물의 대부분, 예를 들어, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 이상을 빠르게 방출하는 것을 의미한다. 즉시-방출을 위해서 특히 유용한 조건은 경구적 섭취 후의 30분 이내에 치료학적 화합물의 적어도 약 80% 또는 80%가 방출되는 것이다. 특정의 치료학적 화합물에 대한 특정의 즉시-방출성 조건은 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 인식되거나 공지되어 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "조절-방출성"은 경구적 섭취 후에 약제학적 조성물이 위에 도달하여 붕해하기 시작하면 시작해서 치료학적 화합물 함량을 비교적 장기간에 걸쳐서 점진적이지만 연속적이거나 지속적으로 방출하는 것을 의미한다. 방출은 일정 시간에 걸쳐서 연속적일 수 있으며, 약제학적 조성물이 장에 도달할 때까지, 그리고 그 후에 계속해서 지속할 수 있다. 조절-방출은 또한 치료학적 화합물의 방출이 약제학적 조성물이 장에 도달할 때에 즉시 시작하지 않고, 일정 시간 동안, 예를 들어, 증가하는 pH를 사용하여 약제학적 조성물로부터 치료학적 화합물의 방출을 유발시키는 경우에 약제학적 조성물이 장에 도달할 때까지 지연되는 지연-방출을 의미할 수도 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용융성분과 관련한 용어 "소수성"은 물보다 오일과 더 상화적인 것을 의미한다. 소수성 특성을 갖는 물질은 물에 불용성이거나 거의 불용성이지만, 오일 또는 그 밖의 다른 비극성 용매에는 쉽게 가용성이다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "용융성분"은 실온 (약 25℃)에서 고체 또는 반고체이며, 비교적 낮은 융점, 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 100℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃의 융점을 갖는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미한다. 이러한 용융성분은 그들의 융점에 해당하거나 그에 근접한 온도로 가열할 때에 고체상으로부터 액체상으로 전이할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "용융 범위"는 고체상으로부터 액체의 첫번째 방울이 형성되기 시작하는 낮은 온도로부터 고체 물질의 전체 질량이 액체 물질이 되는 높은 온도까지의 온도 범위를 의미한다.

소수성 용융성분의 예로는 에스테르, 수소화된 오일, 천연 왁스, 합성 왁스, 탄화수소, 지방 알콜, 지방산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 글리세릴 에스테르와 같은 에스테르의 예로는 글리세릴 모노스테아레이트, 예를 들어, 아비텍 코포레이션 (Abitec Corp., Columbus, OH)으로부터의 캡멀 (CAPMUL) GMS; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 아세틸화 글리세롤 모노스테아레이트; 소르비탄 모노스테아레이트, 예를 들어, 유니케마 (Uniqema, New Castle, DE)로부터의 아르라셀 (ARLACEL) 60; 및 세틸 팔미테이트, 예를 들어, 코그니스 코포레이션 (Cognis Corp., Dusseldorf, Germany)으로부터의 큐티나 (CUTINA) CP가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 수소화된 오일의 예로는 수소화된 피마자유, 예를 들어, 코그니스 코포레이션으로부터의 큐티나 (CUTINA) HR; 수소화된 면실유; 수소화된 대두유; 및 수소화된 야자유가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 왁스의 예로는 카르나우바 왁스, 밀랍 및 경랍 (spermaceti wax)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 탄화수소의 예로는 미세결정성 왁스 및 파라핀이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 지방 알콜, 즉 약 14 개 내지 약 31 개의 탄소원자를 갖는 고분자량 비휘발성 알콜의 예로는 세틸 알콜, 예를 들어, 크로다 코포레이션 (Croda Corp., Edison, NJ)으로부터의 크로다콜 (CRODACOL) C-70; 스테아릴 알콜, 예를 들어, 크로다 코포레이션으로부터의 크로다콜 S-95; 라우릴 알콜; 및 미리스틸 알콜이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약 10 개 내지 약 22 개의 탄소원자를 가질 수 있는 지방산의 예로는 스테아르산, 예를 들어, 크롬프톤 코포레이션 (Crompton Corp., Middlebury, CT)으로부터의 하이스트렌 (HYSTRENE) 5016; 데카노산; 팔미트산; 라우르산; 및 미리스트산이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.

소수성 용융성분은 예를 들어, 약제학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 예를 들어, 약 10% 내지 약 60%, 예를 들어, 약 20% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "용융과립화"는 (a) 수분-민감성 치료학적 화합물과 적어도 하나의 소수성 용융성분의 혼합물을 형성시키고; (b) 혼합물을 소수성 용융성분의 용융 범위 이상이거나, 그에 근접하거나 실질적으로 근접하거나, 즉 융점 이상 10℃ 이내이거나, 또는 융용 범위의 온도로 가열하면서 혼합물을 고전단 하에서 혼합하여 과립을 형성시키고; (c) 과립을 조절된 속도로 실온으로 냉각시키는 단계를 포함한다.

용융과립화된 과립을 형성시키기 위한 수분-민감성 치료학적 화합물과 소수성 용융성분의 가열 및 혼합은 예를 들어, 유동상 과립화기 또는 고전단 혼합수단이 장치된 용기를 사용하여 수행될 수 있다. 소수성 성분은 예를 들어, 과립의 조성물의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어, 약 50% 내지 약 80%, 예를 들어, 약 60% 내지 약 75%의 양으로 존재할 수 있다. 유사하게, 수분-민감성 치료학적 화합물은 용융과립화된 과립의 조성물의 약 5 중량% 내지 약 60 중량%, 예를 들어, 약 20% 내지 약 50%, 예를 들어, 약 35% 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.

생성된 용융과립화된 과립은 예를 들어, 소수성 용융성분으로 코팅되거나 실질적으로 코팅된 (예를 들어, 표면적으로 적어도 90%) 수분-민감성 치료학적 화합물의 입자이다. 코팅은 예를 들어, 치료학적 화합물의 입자 주위에서 연속적이거나 불연속적이고, 규칙적이거나 불규칙적이고, 균일하거나 불균일한 장벽 (barrier)일 수 있다.

대신으로, 본 발명의 또 다른 관점에서 생성된 용융과립화된 과립은 소수성 용융성분으로 또는 그 내에 매립되거나 실질적으로 포매된 (embedded) 수분-민감성 치료학적 화합물의 입자이다. 치료학적 화합물의 이러한 포매된 과립은 소수성 용융성분으로 코팅된 수분-민감성 치료학적 화합물의 다른 입자와 공존할 수 있다.

고전단 혼합수단의 예로는 고전단 혼합기, 고속 혼합기, 고속 과립화기 또는 용융 압출기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 용융과립화 방법은 이하에 더 상세하게 설명된다.

일단 용융과립화된 과립이 수득되면, 이 과립은 경구적 형태, 예를 들어, 정제, 환제, 로젠지, 캐플릿 (caplet), 캅셀제 또는 샤세 (sachet)와 같은 고체 경구투약형으로 제제화될 수 있다. 이러한 경구투약형은 약제에 사용되는 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예로는 붕해제, 결합제, 윤활제, 활주제, 안정화제, 충진제 및 희석제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 어떤 과도한 부담이 없이도 일상적인 실험에 의해서 고체 경구투약형의 특정한 원하는 특성에 관하여 하나 또는 그 이상의 전술한 부형제를 선택할 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 본 기술분야에서 통상적인 범위 내에서 변화할 수 있다. 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 이하의 문헌들은 경구투약형을 제제화하기 위해서 사용된 기술 및 부형제를 기술하고 있다 (참조: The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)).

약제학적으로 허용되는 붕해제의 예로는 전분; 점토; 셀룰로즈; 알기네이트; 고무; 교차결합된 중합체, 예를 들어, 교차결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어, 인터내쇼날 스페샬티 프로덕츠 (International Specialty Products, Wayne, NJ)로부터의 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) XL; 교차결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 크로스카멜로즈 나트륨, 예를 들어, FMC로부터의 악디졸 (AC-DI-SOL); 및 교차결합된 칼슘 카복시메틸셀룰로즈; 대두 폴리사카라이드; 및 구아 고무가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 붕해제는 예를 들어, 조성물의 약 1 중량% 내지 약 20 중량%, 예를 들어, 약 5 중량% 내지 약 10 중량%, 예를 들어, 약 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 결합제의 예로는 전분; 셀룰로즈 및 그의 유도체, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들어, FMC (Philadelphia, PA)로부터의 아비셀 (AVICEL) PH, 하이드록시프로필 셀룰로즈 하이드록시에틸 셀룰로즈, 및 다우 케미칼 코포레이션 (Dow Chemical Corp., Midland, MI)로부터의 메토셀 (METHOCEL)인 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈; 슈크로즈; 덱스트로즈; 옥수수 시럽; 폴리사카라이드; 및 젤라틴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 결합제는 예를 들어, 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%, 예를 들어, 10-40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 윤활제 및 약제학적으로 허용되는 활주제의 예로는 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 제3인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화된 셀룰로즈 및 미세결정성 셀룰로즈가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 윤활제는 예를 들어, 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는 반면에, 활주제는 예를 들어, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 충진제 및 약제학적으로 허용되는 희석제의 예로는 정제한 분말당 (confectioner's sugar), 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 소르비톨, 슈크로즈 및 탈크가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 충진제 및/또는 희석제는 예를 들어, 조성물의 약 15 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

용융과립화된 과립으로부터 제조된 즉시-방출성 고체 경구투약형을 제조하기 위해서는 각각, 각각의 성분의 최대 입자크기를 제공하는 체를 통해서 함께 또는 별도로 스크리닝한 수분-민감성 치료학적 화합물과 소수성 용융성분을 수득하는 것으로 시작한다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가는 제제화되는 특정한 약제학적 조성물에 대해서 필요한 각각의 성분의 필요한 입자크기를 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 적합한 입자크기에는 1,000 ㎛, 750 ㎛, 500 ㎛ 또는 250 ㎛ 이하의 것이 포함된다.

수분-민감성 치료학적 화합물 및 소수성 용융성분은 고전단 혼합수단을 사용하여 용기, 예를 들어, 자켓화된 케틀 (jacketed kettle) 내에서 1:0.25 내지 1:1 내지 1:10 (건조 중량을 기준으로 함)의 범위, 더욱 특히는 1:1 내지 1:4 (건조 중량을 기준으로 함)의 범위의 수분-민감성 치료학적 화합물 대 소수성 용융성분의 비로 혼합된다. 혼합물은 예를 들어, 자켓 내에서 스팀에 의해 소수성 용융성분의 용융 범위에 근접하거나 실질적으로 근접하거나, 융용 범위이거나 그 이상인 온도로 가열된다. 혼합물을 상승된 온도에서 유지시키고, 실질적으로 균질의 과립화된 생성물을 형성시키에 충분한 시간 동안 블렌딩한다. 실질적으로 균질의 과립화된 생성물이 수득된 후에, 과립화된 혼합물은 예를 들어, 자켓 내에서 냉수를 사용하여 고화할 때까지 냉각시킨다. 고화된 과립화된 혼합물은 자켓화된 용기 내에서 실온으로 연속적으로 냉각시키거나, 자켓화된 용기로부터 즉시 꺼내어 (서서히 냉각이 이루어지도록) 알루미늄 호일 상에서 냉각시킬 수 있다.

냉각시킨 후에 과립을 분쇄하고, 이어서 체를 통해서 스크리닝할 수 있다. 그 후, 과립을 고체 경구투약형 부형제, 즉 충진제, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 배합시킨다. 배합된 혼합물은 예를 들어, V-블렌더 (blender)를 통해서 더 블렌딩하고, 이어서 정제로 압축 또는 성형하거나, 캅셀에 넣을 수 있다.

본 발명의 모든 약제학적 조성물의 유용성은 예를 들어, 75 ㎏ 포유동물, 예를 들어, 성인에 대해서 1일에 2.5-1000 ㎎의 치료학적 화합물을 사용하여 표준 동물모델에서 치료학적 화합물의 치료학적으로 효과적인 혈중 레벨을 제공하는 약물 투약량의 공지된 적응증에 대해서 표준 임상시험에서 관찰될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 정제 제제화에 적합한 분말 형태의 약제학적 조성물은 적합하게는 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎의 치료학적 화합물, 예를 들어, 0.1, 1, 5, 10, 20, 25, 50 또는 100 ㎎을 함유할 수 있다. 이러한 단위투약형은 치료의 특정한 목적, 치료의 상 등에 따라서 1일에 1 내지 5 회 투여하는데 적합하다.

본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 수분-민감성 치료학적 화합물로 치료할 수 있는 질병, 상태 또는 장애를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 비-인슐린-의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 동종이식편 이식 및 칼시토닌 골다공증과 같은 상태, 또는 GLP-1 및/또는 GLP-2 레벨에 의해서 매개될 수 있는 상태를 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조시의 DPP-IV 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 조성물의 용도를 제공한다.

이하의 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 명세서에 기술된 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 시사하기 위한 것이다.

각각의 실시예에서 사용된 것으로, 약제학적 조성물의 중량 백분율로 나타낸 성분들의 양은 각각의 설명 후에 위치하는 각각의 표에 기술되어 있다.

실시예 1

건식 블렌딩에 의해서 제조된 고체 경구투약형

화합물 I을 우선 25-메쉬 스크린을 통해서 스크리닝하여 11.2 g을 수득한다. 화합물 I을 100 g의 락토즈와 함께 1 쿼트 (quart) V-블렌더 내에 넣고, 5분 동안 굴린다. 혼합물을 꺼내서 25-메쉬 스크린을 통해서 스크리닝하고, V-블렌더에 다시 넣는다. 그 후, 탈크, 크로스포비돈 및 나머지 락토즈를 V-블렌더에 첨가하고, 이것을 추가로 10분 동안 굴린다. 별도로, 수소화된 피마자유를 V-블렌더에 첨가하고, 5분 동안 굴린다. 그 후, 혼합물을 둥글고 오목하며 경사진 가장자리의 표준 공구를 사용하여 마네스티 (Manesty) B3B 정제 프레스 상에서 압착한다. 공구는 사용하기 전에 연마하여 필름형성 (filming)을 방지한다. 약 5 ㎎의 화합물 I을 함유하는 수득된 150 ㎎ 정제는 여기에서 "샘플 1"로 지정한다. 샘플 1은 수소화된 피마자유로 코팅되거나 실질적으로 코팅된 화합물 I의 입자를 함유하지 않는다.

실시예 2

수소화된 피마자유를 사용하여 용융과립화된 과립으로부터 제조된 고체 경구투약형

샘플 1에 대한 비교로서, 고체 경구투약형은 용융과립화된 화합물 I로부터 제조된다. 화합물 I 및 소수성 용융성분, 즉 수소화된 피마자유를 별도로 각각 25-메쉬 스크린 및 60-메쉬 스크린을 통해 통과시킨다. 그 후, 성분들을 키 인터내쇼날 (Key International, Englishtown, NJ) 모델 KG5 고전단 과립화기의 1 L 보울 (bowl)에 첨가한다.

가열 맨틀을 보울 주위에서 감싸고, 가감저항기 (rheostat)를 80℃로 설정한다. 과립화기에 임펠러 (impeller)를 장치하고, 쵸퍼 (chopper)는 장치하지 않는다. 임펠러를 회전시켜서 치료학적 화합물과 소수성 용융성분을 혼합시킨다.

혼합시킨 후에, 과립을 보울로부터 꺼내서 냉각시키기 위해 알루미늄 호일 상에 펼친다. 이어서 과립을 프레비트 진동자 (Frevitt oscillator)를 사용하여 메쉬 스크린을 통해 통과시킨다.

그 후, 과립을 미세결정성 셀룰로즈 및 크로스포비돈을 함유하는 V-블렌더에 옮긴다. V-블렌더를 약 10분 동안 돌린다. 그 후에 수소화된 피마자유를 V-블렌더에 첨가하고, 혼합물을 추가로 5분 동안 돌린다.

그 후, 혼합물을 둥글고 오목하며 경사진 가장자리의 표준 공구를 사용하여 마네스티 B3B 정제 프레스 상에서 압착한다. 공구는 사용하기 전에 연마하여 필름형성을 방지한다.

이들 정제는 여기에서 "샘플 2"로 지정된다.

실시예 3

스테아르산을 사용하여 용융과립화된 과립으로부터 제조된 고체 경구투약형

샘플 1 및 2에 대한 비교로, 또 다른 고체 경구투약형을 화합물 I의 용융과립화된 과립으로부터 제조한다. 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법이 사용되나, 스테아르산을 수소화된 피마자유로 완전히 치환시킨다. 즉, 스테아르산이 용융과립화된 과립에서의 소수성 용융성분, 및 정제 자체에서의 윤활제이다. 이들 정제는 여기에서 "샘플 3"으로 지정된다.

표 1은 실시예 1, 2 및 3에서 생성된 샘플의 조성을 요약한 것이다.

샘 플	샘플 1 (㎎)	샘플 2 (㎎)	샘플 3 (㎎)
화합물 I	3.7%	3.7%	3.7%
용융성분으로서 수소화된 피마자유	0	13.3%	0
용융성분으로서 스테아르산	0	0	13.3%
충진제로서 스프레이 건조된 락토즈	86.3%	76.3%	76.3%
붕해제로서 크로스포비돈	4.7%	4.7%	4.7%
항부착제로서 탈크	3.3%	0	0
윤활제로서 수소화된 피마자유	2%	2%	0
윤활제로서 스테아르산	0	0	2%

각각의 샘플을 실시간 노화조건, 즉 25℃/75% RH, 및 가속화된 노화조건, 즉 40℃/75% RH에서 4주일의 기간 동안 유도밀봉된 HDPE 병에서 저장한다. 4주일의 기간 후에, 화합물 I의 분해산물인 사이클릭 이미데이트의 레벨을 측정한다. 시험의 결과는 이하의 표 2에 나타내었다.

	시간	조건	화합물 I의 시험 (% 라벨 클레임)	사이클릭 이미데이트 (%)
샘플 1	초기 4주일 4주일	25℃/60% RH 40℃/75% RH	92.4% 92.7% 93.0%	0.12 0.18 0.81
샘플 2	초기 4주일 4주일	25℃/60% RH 40℃/75% RH	96.1% 92.3% 93.0%	0.09 0.12 0.31
샘플 3	초기 4주일 4주일	25℃/60% RH 40℃/75% RH	86.8% 87.4% 84.8%	0.09 0.13 0.34

가속화된 노화의 4주일 후에, 샘플 1 (건식-블렌딩된 정제)은 치료학적 화합물의 최대량 분해를 경험한다. 따라서, 샘플 1에서의 치료학적 화합물은 최고의 화학적 불안정성, 및 수분에 의한 분해에 대한 최고의 민감성을 갖는다. 샘플 2 및 3에 대한 결과는 서로 동등하며, 샘플 1의 결과보다 더 우수하다.안정성 시험 이외에도 3가지 샘플은 그들의 용해 프로필에 대해서 시험한다. 거의 완전한 방출은 3가지 샘플 각각에 대해서 10분 후에 나타났다. 샘플 1의 즉시-방출성 프로필이 기대되는데, 이는 정제가 건식 블렌딩 및 압착에 의해서 가공되기 때문이다. 그러나 놀랍게도, 비록 샘플 2 및 3에서는 치료학적 화합물이 소수성 용융성분에 의해서 코팅되거나 실질적으로 코팅되지만, 과립은 여전히 즉시-방출성 프로필에 충분하도록 효율적으로 빠르게 용해한다.

실시예 4

5 ㎎ 및 20 ㎎ 투약 역가에서 용융과립화된 화합물 I로부터 제조된 고체 경구투약형

화합물 I에 대하여 5 ㎎ 및 20 ㎎의 투약 역가 (dosage strength)가 용융과립화 공정을 위해서 선택된다. 각각 125 ㎎ 및 250 ㎎의 정제 중량을 갖는 이들 정제는 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 제조된다. 화합물 I과 수소화된 피마자유의 비는 용융과립화된 과립에서 약 1:4이다.

생성된 정제에 대해서 5 ㎎의 화합물 I과 락토즈를 함유하는 125 ㎎ 정제는 "샘플 4A"로, 20 ㎎의 화합물 I과 락토즈를 함유하는 250 ㎎ 정제는 "샘플 4B"로 지정한다.

실시예 5

50 ㎎ 및 100 ㎎ 투약 역가에서 용융과립화된 화합물 I로부터 제조된 고체 경구투약형

화합물 I에 대하여 50 ㎎ 및 100 ㎎의 투약 역가가 용융과립화 공정을 위해서 추가로 선택된다. 250 ㎎의 정제 중량을 갖는 이들 정제는 실시예 2에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조된다. 화합물 I과 수소화된 피마자유의 비는 용융과립화된 과립에서 약 1:1이다.

상기의 정제에 대해서 50 ㎎의 화합물 I과 락토즈를 함유하는 250 ㎎ 정제는 "샘플 5A"로, 100 ㎎의 화합물 I과 락토즈를 함유하는 250 ㎎ 정제는 "샘플 5B"로 지정한다.

표 3은 실시예 4 및 5 둘 다에서 생성된 샘플의 조성을 요약한 것이다. 굵은 글씨로 표시된 성분들은 용융과립화된 과립을 구성한다.

샘플 (화합물 I 대 수소화된 피마자유의 비)	샘플 4A (1:4)	샘플 4B (1:4)	샘플 5A (1:1)	샘플 5B (1:1)
화합물 I	4.6% (w/w)	4.6%	11.5%	23.0%
수소화된 피마자유	16.0%	16.0%	10.0%	20.0%
락토즈	73.4%	73.4%	72.5%	51.0%
크로스포비돈	5.0%	5.0%	5.0%	5.0%
수소화된 피마자유	1.0%	1.0%	1.0%	1.0%

실시예 6

샘플 4B, 5A 및 5B를 미세결정성 셀룰로즈, 또는 FMC 코포레이션 (FMC Corporation, Philadelphia, PA)로부터의 아비셀 (AVICEL)을 포함시켜서 개조한다. 샘플 4B, 5A 및 5B의 각각에서 락토즈의 대략 절반을 미세결정성 셀룰로즈로 대체시킨다. 그 밖의 다른 모든 처리조건은 상술한 바와 같다. 미세결정성 셀룰로즈를 사용한 샘플 4B, 5A 및 5B는 각각 샘플 6A, 6B 및 6C로 다시 명명한다.

표 4는 샘플 6A, 6B 및 6C의 조성물 기술한 것이다.

샘플 (화합물 I 대 수소화된 피마자유의 비)	샘플 6A (1:4)	샘플 6B (1:1)	샘플 6C (1:1)
화합물 I	4.6%	11.5%	23.0%
수소화된 피마자유	16.0%	10.0%	20.0%
락토즈	36.7%	36.3%	25.0%
미세결정성 셀룰로즈	36.7%	36.2%	25.0%
크로스포비돈	5.0%	5.0%	5.0%
수소화된 피마자유	1.0%	1.0%	1.0%

표 5는 25℃ 및 60% RH에서 4주일 동안의 샘플 4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B 및 6C에 대한 안정성 데이타를 나타낸 것이다.

	시간	조건	화합물 I의 시험 (% 라벨 클레임)	사이클릭 이미데이트 (%)
샘플 4A 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 5 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	98.6% 99%	0.27% 0.25%
샘플 4B 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 20 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	94.1% 98.8%	0.31% 0.30%
샘플 5A 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 50 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	101.0% 102.7%	0.11% 0.21%
샘플 5B 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 100 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	100.2% 100.4%	0.11% 0.14%
샘플 6A 수소화된 피마자유 및 미세결정성 셀룰로즈와 함께 용융 과립화된 20 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	95.3 98.1	0.28 0.38
샘플 6B 수소화된 피마자유 및 미세결정성 셀룰로즈와 함께 용융 과립화된 50 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	101.1 100.1	0.15 0.42
샘플 6C 수소화된 피마자유 및 미세결정성 셀룰로즈와 함께 용융 과립화된 100 ㎎의 화합물 I	초기 4주일	25℃/60% RH	99.5 99.6	0.13 0.29

표 6은 10분, 20분, 및 30분 시점에서 샘플 4A, 4B, 5A, 5B, 6A 및 6B 각각에 대한 용해 데이타를 나타낸 것이다. 각각의 샘플은 0.1 N 염산에 용해시키고 37℃에서 패들 (paddle)(장치 2)을 사용하여 시험한다.

	% 용해된 라벨 클레임
	0-시	10분	20분	30분
샘플 4A 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 5 ㎎의 화합물 I	0	73.7%	87.9%	91.3%
샘플 4B 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 20 ㎎의 화합물 I	0	79.1%	86.0%	89.4%
샘플 5A 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 50 ㎎의 화합물 I	0	100.0%	101.7%	101.7%
샘플 5B 수소화된 피마자유와 함께 용융 과립화되고 미세결정성 셀룰로즈가 없는 100 ㎎의 화합물 I	0	34.8%	79.4%	100.9%
샘플 6A 수소화된 피마자유 및 미세결정성 셀룰로즈와 함께 용융 과립화된 20 ㎎의 화합물 I	0	72.1%	78.5%	81.9%
샘플 6B 수소화된 피마자유 및 미세결정성 셀룰로즈와 함께 용융 과립화된 50 ㎎의 화합물 I	0	88.2%	93.7%	94.4%

샘플 4A, 4B, 5A, 5B, 6A 및 6B 각각에 대해서 라벨 클레임 (label claim)의 백분율로서 80% 이상의 화합물 I이 30분 미만에 용해됨으로써 제제의 즉시-방출특성을 나타낸다.다양한 농도의 소수성 용융성분의 존재하에서 화합물 I에 대한 고평형 함량을 갖는 부형제의 영향을 측정하기 위하여 또 다른 실험 (실시예 7 및 8)이 수행된다. 다시 한번, 미세결정성 셀룰로즈가 공격성 부형제로 사용된다. 이하의 샘플은 이하의 x:y:z의 비로 지정되는데, 여기에서 "x"는 화합물 I의 농도를 나타내고, "y"는 수소화된 피마자유의 농도를 나타내며, "z"는 미세결정성 셀룰로즈의 농도를 나타낸다.

실시예 7

미세결정성 셀룰로즈로 공격한 용융과립화된 과립

실시예 2에 기술된 방법을 사용하여, 화합물 I과 수소화된 피마자유의 용융과립화된 과립을 생성시켜 5가지의 샘플을 형성시킨다. 샘플 7A를 제외한 이들 샘플은 모두 용융과립화된 과립을 함유하였으며, 이들은 이어서 1:1의 화합물 I:미세결정성 셀룰로즈의 비로 미세결정성 셀룰로즈와 블렌딩한다. 그러나, 수소화된 피마자유의 함량은 각각의 샘플에서 변화시켰다. 표 7은 각각의 생성된 샘플들 간의 차이를 나타내는 것이다.

샘플 (x:y:z)	샘플 7A (1:0:1)	샘플 7B (1:0.5:1)	샘플 7C (1:1:1)	샘플 7D (1:2:1)	샘플 7E (1:4:1)
화합물 I	50%	40%	33.3%	25%	16.7%
수소화된 피마자유	0%	20%	33.3%	50%	66.6%
미세결정성 셀룰로즈	50%	40%	33.3%	25%	16.7%

표 8은 40℃에서, 및 40℃ 및 75% RH에서 실시예 7의 샘플 각각에 대한 안정성 데이타를 나타낸 것이다. 안정성 데이타는 고밀도 폴리에틸렌 ("HDPE")로 유도밀봉된 각각의 샘플의 정제에 대한 것이다.

x:y:z의 비	시간	조건	시험 (%)	CI (%)
샘플 7A	초기 4주일 4주일	40℃ 40℃/75% RH	98.89 97.72 93.79	0.06 1.05 3.04
샘플 7B	초기 4주일 4주일	40℃ 40℃/75% RH	99.64 93.67 95.99	0.07 1.37 1.80
샘플 7C	초기 4주일 4주일	40℃ 40℃/75% RH	98.16 96.90 96.65	0.07 1.50 1.56
샘플 7D	초기 4주일 4주일	40℃ 40℃/75% RH	101.54 102.74 101.79	0.07 1.11 1.45
샘플 7E	초기 4주일 4주일	40℃ 40℃/75% RH	95.22 95.05 92.87	0.07 0.65 1.13

표 8에 제시된 결과로부터 화합물 I의 분해로 인한 사이클릭 이미데이트의 농도는 소수성 용융성분인 수소화된 피마자유의 레벨이 증가함에 따라서 감소하는 것으로 나타났다. 놀랍게도, 수소화된 피마자유의 존재는 고평형 수분 함량 부형제, 즉 미세결정성 셀룰로즈의 존재하에서도 수분에 대한 화합물 I의 민감성을 감소시킨다.

실시예 9

화합물 IIC를 함유하는 고체 경구투약형

화합물 IIC의 10 ㎎ 정제 제제는 다음의 방법에 의해서 생산된다. 화합물 IIC, 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈, 나트륨 전분 글리콜레이트를 4-쿼트 블렌더에서 혼합한다. 조성물을 성분들이 충분히 블렌딩될 때까지 혼합시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 별도로 25-메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 이어서 블렌더 내의 혼합물에 첨가한다. 건식-블렌딩된 혼합물을 블렌더로부터 배출시키고, 회전 정제 프레스 상에서 압착하여 "샘플 9"를 형성시킨다.

실시예 10

용융과립화된 화합물 IIC로부터 제조된 고체 경구투약형

실시예 9에 비해서, 화합물 IIC의 10 ㎎ 용융과립화 제제를 다음의 방법에 의해서 생산한다. 10 ㎎의 화합물 IIC 및 15 ㎎의 스테아릴 알콜을 각각 18-메쉬 스크린을 통해서 호바트 혼합기 (Hobart mixer) 내로 스크리닝한다. 가열 맨틀을 보울 주위에서 감싸고, 가감저항기를 100℃로 설정한다. 혼합은 과립이 약 10-15분의 혼합시간 내에 형성될 때까지 계속한다. 냉각시킨 후에, 과립을 20-메쉬 스크린을 통해 통과시킨다. 배취의 절반은 다른 목적으로 분리하고, 나머지 절반은 터불라 블렌더 (Turbula blender)에 첨가된 미세결정성 셀룰로즈 (128 g), 락토즈 (64 g), 나트륨 전분 글리콜레이트 (12 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (3 g)와 블렌딩한다. 이 혼합물을 10분 동안 혼합시킨다. 혼합시킨 후에, 배출된 혼합물을 회전 정제 프레스 상에서 압착시킨다. 이들 정제는 여기에서 "샘플 10"으로 지정된다.

샘플 9 및 10을 각각 유도밀봉된 HDPE 내에 배치하고, 안정성에 대하여 시험한다. 안정성 조건은 40℃ 및 75% RH에서 3주일; 30℃ 및 60% RH에서 6주일; 및 40℃ 및 75% RH에서 6주일을 포함한다. 표 9는 안정성 시험 후에 측정된 총 분해생성물의 백분율을 요약한 것이다.

	샘플 9	샘플 10
초기	검출되지 않음	검출되지 않음
3주일: 40℃/75% RH	0.08%	검출되지 않음
6주일: 30℃/60% RH	0.06%	검출되지 않음
6주일: 40℃/75% RH	0.23%	검출되지 않음

표 9로부터, 용융 과립을 함유하는 고체 경구투약형 (실시예 10)이 건식-블렌딩된 조성물 (실시예 9)에 비해서 치료학적 화합물의 더 우수한 화학적 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.실시예 10의 정제는 또한, 50 rpm에서 배스킷 (baskets)을 사용하여 물 중에서의 그들의 용해에 대하여 시험한다. 30분 후에, 90% 이상의 치료학적 화합물이 방출된다.

본 발명은 그의 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 전술한 설명은 이하의 특허청구범위의 범주에 의해서 규정된 발명의 범위를 설명하고자 하는 것이지 제한하고자 하는 것으로 이해된다. 그 밖의 다른 관점, 이점 및 변형도 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims

소수성 용융성분으로 코팅되거나, 실질적으로 코팅된 수분-민감성 치료학적 화합물을 포함하는 과립을 포함하는, 수분민감성 치료학적 화합물의 경구적 투여를 위한 즉시-방출성 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 과립이 용융과립화 방법에 의해서 수득되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 섭취한 후에 30분 이내에 수분-민감성 치료학적 화합물의 적어도 약 50%를 방출하는 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 경구 섭취한 후에 30분 이내에 수분-민감성 치료학적 화합물의 적어도 약 80%를 방출하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 과립이 1:1 내지 1:10 범위의 수분-민감성 치료학적 화합물:소수성 용융성분의 비를 갖는 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기의 비가 1:1 내지 1:4인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 조성물의 약 1중량% 내지 20 중량% 범위의 붕해제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 수분-민감성 치료학적 화합물이 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이 하기 화학식 II를 갖는 약제학적 조성물:
[화학식 II]

상기 식에서,
R은 치환된 아다만틸이며,
n은 0-3이다.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 있어서, 수분-민감성 치료학적 화합물이 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 50 ㎎ 내지 100 ㎎의 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘을 포함하는 약제학적 조성물.
(a) 수분-민감성 치료학적 화합물과 적어도 하나의 소수성 용융성분의 혼합물을 형성시키고;
(b) 이 혼합물을 소수성 용융성분의 용융 범위에 실질적으로 근접한 온도로 가열하고;
(c) 이 혼합물을 고전단 하에서 과립화하여 과립을 형성시키고;
(d) 이 과립을 실온으로 냉각시키는 단계를 포함하여, 과립을 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 혼합물이 본질적으로 수분-민감성 치료학적 화합물 및 적어도 하나의 소수성 용융성분으로 구성되는 방법.
제12항에 있어서, 소수성 용융성분이 에스테르, 왁스, 탄화수소, 지방 알콜, 지방산, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제12항에 있어서, 수분-민감성 치료학적 화합물이 N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
제15항에 있어서, N-(치환된 글리실)-2-시아노피롤리딘이 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘인 방법.
제12항의 방법에 의해서 수득된 과립을 포함하는 약제학적 조성물.
본질적으로 수분-민감성 치료학적 화합물 및 적어도 하나의 소수성 용융성분으로 구성되는 과립을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
제18항에 있어서, 과립이 용융과립화 방법에 의해서 수득되는 약제학적 조성물.
제18항에 있어서, 경구 섭취한 후에 30분 이내에 수분-민감성 치료학적 화합물의 적어도 약 50%를 방출하는 약제학적 조성물.
제18항에 있어서, 경구 섭취한 후에 30분 이내에 수분-민감성 치료학적 화합물의 적어도 약 80%를 방출하는 약제학적 조성물.
제17항 내지 제22항 중 어느 하나에 있어서, 수분-민감성 치료학적 화합물이 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘인 약제학적 조성물.
제22항에 있어서, 50 ㎎ 내지 100 ㎎의 (S)-1-[(3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸-2-시아노-피롤리딘을 포함하는 약제학적 조성물.