BRPI0514682B1

BRPI0514682B1 - Processo para fabricar grânulos de composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de dpp-iv, bem como composição farmacêutica de liberação imediata para administração oral compreendendo grânulos assim obtidos

Info

Publication number: BRPI0514682B1
Application number: BRPI0514682-8A
Authority: BR
Inventors: James Kowalski; Oskar Kalb; Abu T.M. Serajuddin; Yatindra Joshi
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2019-06-04
Also published as: MX2007002253A; HUE034653T2; BRPI0514682B8; KR20220061249A; PT1786401T; KR20170103039A; JP5147399B2; US20080050443A1; RU2007110953A; BRPI0514682A; KR20160136465A; ES2647671T3; JP2008510764A; WO2006021455A1; AR050615A1; PE20060652A1; SI1786401T1; KR20130043697A; KR20200087870A; CN101010068A

Abstract

composição de liberação rápida incluindo grânulos de derretimento de um medicamento sensível à umidade e processos para manufatura deste formas de dosagem oral sólidas que incluem grânulos de derretimento de um composto terapêutico sensível á umidade e um componente de derretimento hidrofóbico. os grânulos de derretimento protegem melhor o composto terapêutico de degradação hidrolítica. tais formas de dosagem oral sólidas também possuem características de liberação imediata ao invés de aquela associada com produtos de medicamentos de liberação extensa ou liberação controlada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA FABRICAR GRÂNULOS DE COMPOSTO TERAPÊUTICO SENSÍVEL À UMIDADE E INIBIDOR DE DPP-IV, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL COMPREENDENDO GRÂNULOS ASSIM OBTIDOS.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a composições farmacêuticas de liberação imediata incluindo um composto terapêutico sensível à umidade e um componente de derretimento hidrofóbico. A presente invenção também se relaciona a processos para a fabricação de tais composições farmacêuticas de liberação imediata.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um fator que pode limitar a viabilidade comercial de um composto terapêutico é a suscetibilidade do composto à umidade. Compostos terapêuticos sensíveis à umidade podem ser difíceis de formular em composições orais farmaceuticamente aceitáveis por sua instabilidade química. Essa instabilidade química pode se manifestar particularmente quando o composto terapêutico sensível à umidade é usado em uma forma de dosagem contendo um excipiente com um alto teor de equilíbrio de umidade. A umidade pode migrar de tais excipientes e causar ao composto terapêutico sensível à umidade degradação hidrolítica.

Um processo usado para minimizar a instabilidade química de um composto terapêutico úmido é a granulação de derretimento, também conhecido como infusão térmica. A granulação de derretimento é um processo que envolve o uso de materiais sólidos e/ou semi-sólidos que são misturados e aquecidos com o composto terapêutico para formar grânulos de material sólido e/ou semi-sólido revestido em partículas do composto terapêutico.

Entretanto, granulação de derretimento é também usada como método para a fabricação de composições farmacêuticas de liberação prolongada ou de liberação controlada. Existe a necessidade de uma composição farmacêutica que incorpore grânulos granulados em derretimento enquanto ainda mantendo características de liberação imediata. A presente

Petição 870190031559, de 02/04/2019, pág. 8/16 invenção atende a esta necessidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica para administração oral de um composto terapêutico sensível à umida5 de. A composição inclui grânulos de derretimento do composto terapêutico sensível à umidade e um componente de derretimento hidrofóbico. Tais composições farmacêuticas fornecem melhor estabilidade química do composto terapêutico especial mente na presença de umidadé ou água. Adicionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são compo10 sições de liberação imediata que não têm características ou perfis de formulações de liberação extensa ou de liberação controlada.

Em outro aspecto da presente invenção, um processo para a fabricação de grânulos de derretimento de um composto terapêutico e um componente de derretimento hidrofóbico é descrito. O processo geralmente 15 inclui as seguintes etapas:

(a) formação de uma mistura de um composto terapêutico sensível à umidade com pelo menos um componente de derretimento hidrofóbico;

(b) aquecimento de dita mistura a uma temperatura acima, perto, substancialmente perto, ou na faixa de derretimento do dito componente de¹ derretimento hidrofóbico;

(c) granulação da mistura sob alto cisalhamento para formar os grânulos; e (d) resfriamento dos grânulos à temperatura ambiente.

Em ainda outro aspecto da presente invenção, a composição farmacêutica inclui partículas de um composto terapêutico sensível à umidade revestido ou substancialmente revestido com um componente de revestimento hidrofóbico. O composto terapêutico sensível à umidade é, por exemplo, um inibidor de DPP-IV.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção relaciona-se a um processo para a preparação de formas de dosagem sólidas de liberação imediata de um composto terapêutico sensível à umidade que inclua grânulos granulados de derretí mento do composto terapêutico sensível à umidade com um componente de derretimento hidrofóbico.

Como usado aqui, o termo composição farmacêutica significa uma mistura oú solução contendo um composto terapêutico sensível à umi5 dade para ser administrado a um mamífero, por exemplo, um ser humano a fim de prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular afetando o mamífero.

Como usado aqui, o termo composto terapêutico significa qualquer composto, substância, medicamento, ou ingrediente ativo com um 10 efeito terapêutico ou farmacológico, e que seja apropriado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, em uma composição que é particularmente apropriada para administração oral.

Exemplos de classes terapêuticas de compostos terapêuticos incluem, mas não são limitados a, anti-hipertensivos, agentes cònter a ansi15 edade, agentes anticoagulantes, anticonvulsivantes, agentes hipoglicemiantes, descongestionantes, anti-histamínicos, antitussivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatórios, agentes antipsicóticos, aprimoradores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes redutores de colesterol, agentes antiobesidade, agentes de destruição auto-imune, agentes antiimpo20 tência, agentes antifungais e antibacteriais, agentes hipnóticos, antibióticos, * antidepresivos, agentes antivirais e combinações dos precedentes.

O(s) composto(s) terapêutico(s) está(ão) presente(s) nas composições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou concentração terapeuticamente eficaz. Tal quantidade ou concentração terapeu25 ticamente eficaz é conhecida por qualquer um versado na técnica à medida que a quantidade ou concentração varia com o composto terapêutico sendo usado e a indicação para a qual é dirigida. Por exemplo, de acordo com a presente invenção, o composto terapêutico pode estar presente em uma quantidade em peso de cerca de 20% em peso de composição farmacêutica, 30 por exemplo, de cerca de 0,05% em peso. O composto terapêutico pode também estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a 15% em peso da composição farmacêutica, por exemplo, de cerca de 1,5% a cerca de 5% em peso da composição farmacêutica.

Como usado aqui, o termo composto terapêutico sensível à umidade” refere-se a um composto terapêutico que passa por degradação espontânea, por exemplo, por hidrólise de pelo menos 1% em peso da com5 posição terapêutica quando o composto terapêutico entra em contato com água. Logo, compostos terapêuticos sensíveis à umidade geralmente não são formulados para entrar em contato direto com excipientes com um teor de equilíbrio de umidade alto ou apreciável. Como usado aqui, um excipiente com teor de equilíbrio de umidade alto ou apreciável é um com teor de equ10 líbrio de umidade maior que 5% a de teor de umidade 25^eC e 75% de umidade relativa (RH). Por exemplo, tais excipientes incluem, mas não são limitados a, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, amido de milho e povidona.

Compostos terapêuticos de interesse particular para uso na pre15 sente invenção são inibidores de dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV) especialmente N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidonas, tais como aquelas descritas na Patente U.S N^fis 6.011.155 e 6.166.063 (a patente Ό63), que são incorporadas aqui por referência. Esses compostos e seus sais de adição de ácido correspondentes farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de 20 condições, como diabete mellitus não-dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto e osteoporose de calcitonina. Adicionalmente, baseado nas funções de peptídeos similares a glucagon, tais como GLP1 e GLP-2, e sua associação com inibição de DPP-IV, espera-se que os compostos descritos aqui sejam úteis, por exemplo, para produzir um efeito 25 sedativo ou anxiolítico, ou para atenuar mudanças catabólicas pós-cirúrgicas e respostas hormonais a estresse, ou para reduzir mortalidade e morbidade após infarto de miocárdio, ou no tratamento de condições relacionadas aos efeitos acima que podem ser mediados por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.

Mais especificamente, por exemplo, os compostos inibidores de 30 DPP-IV descritos aqui e seus sais de adição correspondentes farmaceuticamente aceitáveis melhoram a resposta de insulina precoce ao administrar glicose via oral como desafio sendo úteis no tratamento de diabete mellitus não-dependente de insulina.

Um exemplo de tal composto é monocloridrato de [S]-1-[2-(5ciano-2-piridinilamino)etilamino]acetil-2-pirrolidina carbonitrila, como mostrado na fórmula

(D

O monocloreto de fórmula (I) (de aqui em diante, Composto Γ’) é descrito no esquema 2 de Vilhihauer et al., J. Med. Chem., Vol. 45, No. 12, pp. 2362-65 (2002), qué é aqui incorporado como referência. O Composto I é um composto terapêutico sensível à umidade. A umidades acima de 75%, o Composto l absorve a umidade e começa a deliquescer; além disso, o 10 Composto l passa tanto por degradação ácida quanto básica com imidato cíclico (Cl) sendo o maior produto de degradação.

*

Outro exemplo de N-(glicil substituído)-2-ciclopirrolidinas úteis na presente invenção é aquele da seguinte fórmula (II)

onde

Ré adamantila substituída; e n é 0-3;

em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido.

O termo adamantila substituída, como usado aqui, refere-se a adamantila, ou seja, 1- ou 2-adamantila, substituída por um ou mais, por e20 xemplo, dois substituintes selecionados de alquila, -ORi ou -NR2R3, onde

Ri, R₂ e R₃ são, independentemente, hidrogênio, alquila, CrC₈alcanoíla, carbamila ou -CO-NR4R5, onde R4 e R5 são, independentemente, alquila, arila substituída ou não-substituída e onde um de R4 e R₅ é hidrogênio ou R₄e R₅ juntos representam Cg-Cyalquileno.

O termo arila, como usado aqui, representa fenil. Fenila substituída particularmente é fenila substituída por um ou mais, por exemplo, dois, substituintes selecionados de, por exemplo, alquila, alcóxi, halogênio e trifluorometila.

O termo alcóxi, como usado aqui, refere-se a aquil-O-.

O termo halogênio” ou halo, como usado aqui, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo alquileno como usado aqui, refere-se a uma cadeia normal de 2-7 átomos de carbono, por exemplo, 3-6 átomos de carbono, ou ainda outro exemplo, 5 átomos de carbono.

Um grupo particular de compostos úteis na presente invenção é 0 de compostos de fórmula (II), onde 0 substituinte de adamantila é ligado a uma ponte ou a um metileno adjacente à ponte. Compostos de fórmula (II), onde a porção de glicil-2-cianopirrolidina é ligada a uma ponte, 0 substituinte R¹ de adamantila é particularmente 3-hidróxi. Compostos de fórmula (II), onde a porção de glicil-2-cianopirrolidina é ligada a um metileno adjacente à ponte, 0 substituinte R' na adamantila é particularmente 5-hidróxi.

A presente invenção especialmente relaciona-se a um composto de fórmula (IIA) (de aqui em diante, Composto IIA) ou fórmula (IIB) (de aqui em diante, Composto IIB)

(»A) ou (IIB) onde

R' representa hidróxi, Ci-C₇alcóxi, Ci-C₈alcanoilóxi ou R₅R4N-CO-O-, onde R4 e R5 são independentemente CrC₇alquila ou fenil que é não-substituída ou substituída por um substituinte selecionado de Ci-C₇alquila, C_rC₇alcóxi, halogênio e trifluorometila e onde R4 adicionalmente é hidrogênio; ou R₄ e R_sjuntos representam C3-C₆alquileno; e

R representa hidrogênio; ou

R' e R, independentemente, representam CrC₇alquila, na forma livre ou na forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente 10 aceitável.

Esses compostos inibidores de DPP-IV de fórmula (II), (IIA) ou ‘ (IIB) são conhecidos e descritos na patente Ό63. Eles podem existir em forma livre ou em forma de sal de adição de ácido. Sais farmaceuticamente aceitáveis, ou seja, não-tóxicos e fisiologicamente aceitáveis são especial15 mente úteis, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo, em isolar ou purificar os compostos da invenção. Sais de adição de ácido incluem os cloridratos, sais de ácido metanossulfônico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, lático e acético podem também ser utilizados.

Um composto particularmente útil de fórmula (II), (IIA) ou (IIB) é 20 (S)-1-[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolídina de fórmula (de aqui em diante Composto IIC)

(IIC) e opcionalmente, sais farmacêuticos aceitável do mesmo.

A dosagem do Composto IIC, por exemplo, está entre cerca de mg e cerca de 150 mg por dia; por exemplo, entre cerca de 24 mg e 100 mg por dia; por exemplo, entre cerca de 50 mg e 100 mg por dia. Exemplos de dosagem oral diária são de 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80 ou 100 mg. A aplicação do composto terapêutico pode ocorrer até três vezes ao dia, ou uma ou duas vezes ao dia.

Além disso, inibidores de DPP-IV úteis são aqueles incluídos nos exemplos específicos da Patentes U.S. 6.124.305 e 6.107.317; Nos. e Publicação de PCT WO 98/19998, WO 95/15309 e WO 98/18763, que são incorporados aqui por referência. Dentre esses exemplos estão 1[2-[(5cianopiridin-2-il)aminoetilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e (2S)-1 -[(2S)-2amino-3,3-dimetilbutanoil]-2-pirrolidinacarbonitrila.

Em ainda outra modalidade, o inibidor de DPP-IV útil na presente invenção é uma N-peptidil-O-aroil hidroxilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Aroila é, por exemplo, naftilcarbonila; ou benzoíla que é não-substituída ou mono- ou dissubstituída, por exemplo, por alcóxi inferior, alquila menor, halogênio ou, preferivelmente, nitro. A porção de peptidil inclui preferivelmente dois α-aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina, fenilalanina, lisina ou prolina, dos quais aquele ligado diretamente ao átomo de nitrogênio de hidroxilamina é particularmente prolina.

Por exemplo, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um composto

(R^j onde (IV) j é 0,1 ou 2;

Rei representa a cadeia lateral do aminoácido natural; e

Re2 representa alcóxi inferior, alquila menor, halogênio ou nitro, ou um sal farmàceuticamente aceitável dos mesmos.

Em uma modalidade preferida da invenção, a N-peptidil-O-aroil hidroxilamina é um composto de fórmula (IVA)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

N-peptidil-O-aroil hidroxilaminas, por exemplo, de fórmula (IV) ou (IVA), e sua preparação são descritas por Demuth et al., J Enzyme Inhibition, 10 Vol. 2, pp. 192-142 (1988), que é incorporado aqui por referência.

Em outras modalidades, inibidores de DPP-IV úteis são Nsubstituídas adamantil-amino-actil-2-ciano pirrolidonas, N-(glicil substituídas)-4-ciano pirrolidinas, N-(N'-glicidil substituídos)-2-cianopirrolidinas, Naminoacil tiazolidinas, N-aminoacil pirrolidinas, L-allo-isoleucil tiazolidina, L15 treo-isoleucil pirrolidina e L-allo-isoleucíl pirrolidina, 1-[2-[(5-cianopiridina-2₍ il)amino]etilamino]acetil-2-ciano-(S)-pirrolidina e sais farmacêuticos dos mesmos. ,

Inibidores de DPP-IV adicionais úteis na presente invenção são também aqueles descritos por Patel et al., Exp Opin Invest Drugs, Vol. 12, 20 No. 4, pp. 623-33 (2003) no parágrafo 5, especialmente P32/98, K-364, FE999011, BDPX, NVP-DDP-728 e outros, cuja publicação é incorporada aqui por referência.

FE-999011 é também descrito na Publicação PCT No. WO 95/15309 como composto No. 18.

P32/98 ou P3298 (número CAS: 251572-86-8) também conhecido como 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina pode ser usado como mistura de 3-[(2S,3S)-2-amino-3-metil-1-oxopentil]tiazolidina e (2E)-210 butenodioato (2:1), como mostrado abaixo:

e é descrito na Publicação PCT No. WO 99/61431 no nome de Probiodrug.

Inibidores de DPP-IV adicionais úteis na presente invenção são descritos na Publicação PCT Nos. WO 04/037169, Exemplos 1-48; WO 5 02/062764, Exemplos 1-293; e WO 04/024184, que são incorporados aqui por referência. Exemplos nessas publicações incluem 3-(aminometil)-2isobutil-1 -oxo-4-fenil-1,2-dihidro-6-isoquinolinacarboxamida e 2-{[[3-(aminometil)-2-isobutil-4-fenil-1-oxo-1,2-dihidro-6-isoquinolil]óxi}acetamida descrito na Página 7.

A Publicação PCT No. WO 03/004498 descreve outros inibidores de DPP-IV nos Exemplos 1-33. Um composto particular de fórmula (V), Exemplo 7 e conhecido como MK-0431, descrito ali é:

Inibidores de DPP-IV úteis na presente invenção são também descritos por Ashton, Bioorg Med Chem Lett, Vol. 14, pp. 859-63 (2004), es15 pecialmente o composto 1 ou o composto 21 e (veja Tabela 1) e os compostos listados nas Tabelas 1 e 2. Inibidores de DPP-IV úteis são também descritos na Publicação PCT No. WO 04/037181, que é incorporada aqui por referência, especialmente Exemplos 1-33 e mais preferivelmente os compostos descritos nas Reivindicações 3-5.

Como usado aqui, o termo liberação imediata refere-se à libe11 ração rápida da maioria do composto terapêutico, por exemplo, maior que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90% dentro de um tempo relativamente pequeno, por exemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos após ingestão oral. Condições de libe5 ração imediata particularmente úteis para um composto é de pelo menos ou igual a cerca de 80% do composto terapêutico dentro de 30 minutos após ingestão oral. As condições de liberação imediata particulares para um composto terapêutico específico serão reconhecidas ou conhecidas por alguém versado na técnica.

Como usado aqui, o termo liberação controlada refere-se à liberação gradual mas contínua ou sustida sobre um período relativamente extenso de tempo do teor de composto terapêutico após ingestão oral e que se inicia quando a composição farmacêutica alcança o estômago e começa a desintegrar. A liberação continuará sobre um período de tempo e pode 15 continuar até ou após que a composição farmacêutica alcançar o intestino. Liberação controlada pode também se referir a liberação retardada em que a liberação do composto terapêutico não se inicia imediatamente quando a composição farmacêutica alcança o estômago, mas é retardada por um período de tempo, por exemplo, até que a composição farmacêutica alcance o 20 intestino quando o aumento de pH é usado para ativar a liberação do com» posto terapêutico da composição farmacêutica.

Como usado aqui, o termo hidrofóbico, com respeito ao componente de derretimento, refere-se a ser mais compatível com óleo do que com água. Uma substância com propriedades hidrofóbicas é insolúvel ou 25 quase insolúvel em água mas é facilmente solúvel em óleo ou outros solventes não-polares.

Como usado aqui, o termo componente de derretimento referese a substâncias ou a misturas de substâncias que são sólidas ou semisólidas à temperatura ambiente (cerca de 25²C) e com temperaturas de der30 retimento baixas, por exemplo, cerca de 30²C a cerca de 100^sC, ou de cerca de 50²C a cerca de 80²C. Tais componentes de derretimento quando aquecidos a uma temperatura a ou perto de suas faixas de derretimento transi cionará de uma fase sólida para uma fase líquida. Como usado aqui, o termo faixa de derretí mento refere-se a uma faixa de temperaturas da temperatura menor à qual a primeira gota do líquido começa a se formar da fase sólida para uma temperatura maior a qual toda a massa de material sólido se torna material líquido.

Exemplos de componentes de derretimento hidrofóbicos incluem, mas não são limitados a, ésteres, óleos hidrogenados, ceras naturais, hidrocarbonetos, álcoois graxos, ácidos graxos, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas dos mesmos. Exemplos de ésteres, como ésteres de glicerila incluem, mas não são limitados a, monoestereato de glicerila, por exemplo, CAPMUL GMS de Abitec Corp. (Columbus, OH); palmitoestearato de glicerila; monoestereato de glicerol acetilado; monoestereato de sorbitano, por exemplo, ARLACEL 60 de Uniquema (New Castle, DE); e palmitato de cetila, por exemplo, CUTINA CP de Cognis Corp. (Düsseldorf, Alemanha). Exemplos de óleos hidrogenados incluem, mas não são limitados a, óleo de rícino hídrogenado, por exemplo, CUTINA HR de Cognis Corp; óleo de algodão hídrogenado; óleo de soja hídrogenado; e óleo de palma hídrogenado. Exemplos de ceras incluem, mas não são limitados a, cera de carnaúba, cera de abelha e cera de espermacete. Exemplos de hidrocarbonetos incluem, mas não são limitados a, cera microcristalina e parafina. Exemplos de álcoois graxos, ou seja, álcoois não-voláteis de alto peso molecular que têm cerca de 14 a cerca de 31 átomos de carbono incluem, mas não são limitados a, cetil álcool, por exemplo, CRODACOL C-70 de Croda Corp. (Edison, NJ); estearil álcool, por exemplo, CRODACOL S-95 de Croda Corp; lauril álcool; e mistiril álcool. Exemplos de ácidos graxos que podem ter de cerca de 10 a cerca de 22 átomos de carbono incluem, mas não são limitados a, ácido esteárico, por exemplo, HYSTRENE 5016 de Crompton Corp. (Middlebury, CT); ácido decanóico; ácido palmítico; ácido láurico; e ácido mistírico.

O componente de derretimento hidrofóbico, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 70% em peso da composição farmacêutica, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de

60%, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 40%.

Como usado aqui, o termo granulação de derretimento referese ao processo geral que inclui as etapas de:

(a) forhriação de uma mistura de um composto terapêutico sensível 5 à umidade com pelo menos um componente de derretimento hidrofóbico;

(b) aquecimento da mistura à temperatura acima, perto, substancialmente perto, ou seja, Adentro de 10^fiC, acima, ou na faixa de derretimento de um componente de derretimento enquanto a mistura está sendo misturada sob alto cisalhamento para formar grânulos; e (c) resfriamento dos grânulos à temperatura ambiente a uma taxa controlada.

O aquecimento e mistura do composto terapêutico sensível à umidade e o componente de derretimento hidrofóbico para formar grânulos de derretimento granulados podem ser conseguidos, por exemplo, pelo uso 15 de granulador de leito fluidizado ou um recipiente suprido com meios de mistura de alta cisalhamento. O componente hidrofóbico, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 95% em peso da composição do grânulo, por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 80%, por exemplo, de cerca de 60% a cerca de 75%. Similarmente, o com20 posto terapêutico sensível à umidade, pode estar presente na quantidade de • cerca de 5% a cerca de 60% em peso da composição do grânulo de dissolução granulado, por exemplo, de cerca de 20% a cerca de 50%, por exemplo, de cerca de 35% a cerca de 40%.

Os grânulos de derretimento granulados resultantes são, por exemplo, partículas de composto terapêutico sensível à umidade revestido ou substancialmente revestido (por exemplo, pelo menos 90% da área de superfície) com o componente de derretimento hidrofóbico. O revestimento pode ser uma barreira contínua ou descontínua, regular ou irregular, e uniforme ou não-uníforme ao redor de partículas do composto terapêutico.

Alternativamente, em outro aspecto da presente invenção, os grânulos de derretimento granulados são partículas do composto terapêutico de umidade embebido ou substancialmente embebido com ou dentro do componente de derretimento hidrofóbico. Tais grânulos embebidos do composto terapêutico podem coexistir com outras partículas do composto terapêutico de umidade revestidas com o componente de derretimento hidrofóbico.

Exemplos de meios de mistura de alta cisalhamento incluem, mas não são limitados a, um misturador de alta cisalhamento, um misturador de alta velocidade, granulador de alta velocidade ou extrusor de derretimento. O processo de granulação de derretimento é explicado em mais detalhes abaixo.

Uma vez que os grânulos de derretimento granulados são obtidos, os grânulos podem ser formulados em formas orais, por exemplo, formas de dosagem oral sólidas, como comprimidos, pílulas, pastilhas/drágeas, cápsulas ou sachês. Tais formas de dosagem oral podem incluir excipientes convencionais usados para farmacêuticos. Exemplos de tais excipientes in15 cluem, mas não são limitados a, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agente de desligamentos, estabilizadores, material de enchimento e diluentes. Alguém versado na técnica pode selecionar um ou mais excipientes mencionados acima com respeito às propriedades desejadas particulares da forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer obstá20 culo inadequado. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As seguintes referências que são todas incorporadas aqui por referência descrevem técnicas e excipientes usados para formular formas de dosagem oral. Veja em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^a edição, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals

Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^aedição, Gennaro, Ed., Lippincott Wilíiams & Wilkins (2003).

Exemplos de desintegrantes farmacêuticos incluem, mas não são limitados a amidos; argilas; celuloses; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada õu crospovidona, por 30 exemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulose de sódio ou croscarmelose de sódio reticulada, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC; e carboximetilcelulose de cálcio reticulada;

polissacarídeos de soja; e goma guar. O desíntegrante, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20%, por exemplo, de cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 5% em peso da composição'.

Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, más não são limitados a, amidos; celuloses e derivados deste, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Philadelphia, PA), hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropilmetil celulose, METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); sucrose; dextrose; xaro10 pe de milho; polissacarídeos: e gelatina. O ligante, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50%, por exemplo, 10-40% em peso de composição.

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e agente de desligamentos farmaceuticamente aceitáveis incluem, rrias não são 15 limitados a, sflica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estereato de magnésio, estereato de alumínio, estereato de cálcio, carbonato de alumínio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca 20 de 5% em peso da composição; enquanto o agente de desligamento, por • exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso.

Exemplod.de material de enchimento farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limita25 dos a, açúcar de confecção, açúcar comprimível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. O preenchedor e/ou diluente, por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 40% em peso da composição.

A fabricação de formas de dosagem orais sólidas de liberação imediata preparadas de grânulos de derretimento granulados inicia-se com a obtenção de composto terapêutico sensível à umidade e um componente de derretimento hidrofóbico que tenha sido separado, junto ou separadamente, através de uma peneira resultante em um tamanho de partícula máximo de cada componente. Alguém versado na técnica apreciará o tamanho de partícula necessário de cada componente que é necessário para a composição 5 farmacêutica particular sendo formulada. Por exemplo, tamanhos de partículas apropriados incluem aqueles de tamanho menor ou igual a 1,000 pm, 750 pm, 500 pm ou 250 pm.

O composto terapêutico sensível à umidade e o componente de derretimento hidrofóbico são misturados em uma faixa de composto terapêu10 tico de umidade ao componente de derretimento hidrofóbico em uma faixa de 1:0.25 a 1:1 a 1:10 (em uma base de peso seco), ou mais particularmente na faixa de 1:1 a 1:4 (em uma base de peso seco) em um veículo, por exemplo, uma caldeira revestida, com meios de mistura de alta cisalhamento. A mistura é aquecida mantida à temperatura elevada e misturada por um 15 tempo suficiente para formar um produto granulado substancialmente homogêneo. Após um produto granulado substancialmente homogêneo ser obtido, a mistura granulada é resfriada, por exemplo, usando água fria na sobrecapa, até que ela se solidifique. A mistura granulada solidificada pode ser continuamente resfriada no recipiente com sobrecapa à temperatura ambiente 20 ou pode ser imediatamente removida do vaso com sobrecapa e resfriado em uma folha metálica de alumínio (para permitir um resfriamento lento).

Após o resfriamento, os grânulos podem ser moídos e subsequentemente separados através de uma peneira. Os grânulos são então combinados com excipientes de forma de dosagem oral sólida, ou seja, ma25 terial de enchimento, ligantes, desintegrantes e lubrificantes. A mistura combinada pode ser adicionalmente misturada, por exemplo, através de um misturador-V, e subsequentemente comprimido ou moldado em um comprimido ou encapsulado por uma cápsula.

A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente 30 invenção pode ser observada em testes clínicos padrão em, por exemplo, indicadores conhecidos de dosagens de fármacos gerando níveis de sangue terapeuticamente eficientes do composto terapêutico; por exemplo, usando dosagens na faixa de 2,5-1000 mg de composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo em modelos de animal padrão ou adultos.

A composição farmacêutica, por exemplo, na forma de um comprimido ou de um pó apropriado para a formulação de comprimido conterá 5 apropriadamente entre 0,1 mg e 100 mg de composto terapêutico, por exemplo, 0,1, 1,5, 10, 20, 25, 50 ou 100 mg. Tais formas de dosagem de unidade são apropriadas para administração de uma a cinco vezes ao dia dependendo da proposta particular da terapia, a fase da terapia e similares.

A presente invenção fornece um método de tratamento de um sujeito sofrendo de uma doença, condição ou distúrbio tratável com um composto terapêutico sensível à umidade incluindo administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma composição farmacêutica da presente invenção a um sujeito em necessidade de tal tratamento. Adicionalmente, a presente invenção fornece o uso de uma composição de acordo com a presente invenção incluindo um inibidor de DPP-IV na manufatura de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de condições, como diabete mellitus não-dependente de insulina, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto e osteoporose de calcitonina, ou uma condição que pode ser mediada por níveis de GLP-1 e/ou GLP-2.

Os seguintes exemplos são ilustrativos, mas não servem para • limitar o escopo da invenção descrita aqui. Os exemplos são apenas para sugerir um método para praticar a presente invenção.

Quantidades de ingredientes, representadas por porcentagem em peso de composição farmacêutica, usada em cada exemplo são estabe25 lecídas nas tabelas respectivas localizadas após as respectivas descrições.

Exemplo 1

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada por Mistura a Seco

O Composto I é primeiro separado através de uma tela de 25 malhas e 11.2 g são obtidos. O Composto I com 100 g de lactose são colo30 cados em um quarto de misturador-V e inclinado por 5 minutos. A mistura é removida, separada através de uma tela de 25 malhas e retornada ao misturador-V. O talco, crospovidona e a lactose restante são então adicionados ao misturador-V que é inclinado por 10 minutos. Separadamente, óleo de rícino hidrogenado é passado através de uma tela de 60 malhas. O óleo de rícino hidrogenado é então adicionado ao misturador-V e inclinado por 5 minutos. A mistura é então comprimida em uma prensa de comprimidos Manesty B3B 5 usando instrumentos de lâmina não-perpendicular e côncavos padrão. Os instrumentos são polidos antes do uso para prevenir formato de filme. Os comprimidos de 150 mg obtidos contendo aproximadamente 5 mg do Composto I são designados aqui como Amostra 1. A Amostra 1 não contém partículas de Composto I revestido ou substancial mente revestido pelo óleo 10 de rícino hidrogenado.

Exemplo 2

Forma de Dosagem Oral Sólida de Grânulos de Derretimento Granulados Usando Óleo de rícino Hidrogenado

Como comparação com a Amostra 1, uma forma de dosagem 15 oral sólida é preparada usando o Composto I. O Composto I e um componente de derretimento hidrofóbico, ou seja, óleo de rícino hidrogenado, são separadamente passados através de uma tela de 25 malhas e uma tela de 60 malhas, respectivamente. Os ingredientes são então adicionados a um recipiente de 1 L de um granulador de alta cisalhamento Key International 20 (Englishtown, NJ) Modelo KG5.

Um manto de aquecimento é enrolado ao redor do recipiente, e o reostato é ajustado a 80^QC. O granulador é equipado com um impulsor, mas sem um triturador. O impulsor é ligado para permitir mistura do composto terapêutico e do composto de derretimento hidrofóbico.

Após mistura, os grânulos são removidos de um recipiente e espalhados em uma folha metálica de alumínio para resfriamento. Os grânulos são subsequentemente passados através de uma tela de malha usando um oscilador Frewitt.

Os grânulos são então transferidos a um misturador-V com celu30 lose microcristalina e crospovidona. O misturador-V é inclinado por aproximadamente 10 minutos. Depois, óleo de rícino hidrogenado é adicionado ao misturador-V, e a mistura é permitida a se inclinar por mais 5 minutos.

A mistura é então comprimida em uma prensa de comprimidos Manesty B3B usando instrumentos de lâmina não-perpendicular e côncavos padrão. Os instrumentos são polidos antes do uso para prevenir formato de fime.

Esses comprimidos são designados aqui como Amostra 2.

Exemplo 3

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada de Grânulos de Derretimento Granulados Usando Ácido Esteárico

Como comparação com as Amostras 1 e 2, outra forma de do10 sagem oral sólidà é preparada de grânulos de derretimento granulados de Composto I. O mesmo processo descrito no Exemplo 2 é usado; entretanto, ácido esteárico é substituído inteirameríte pelo óleo de rícino hidrogenado. Logo, ácido esteárico é o componente de derretimento hidrofóbico em grânulos de derretimento granulados e o lubrificante no próprio comprimido. Esses comprimidos são designados aqui como Amostra 3.

A Tabela 1 resume as composições de amostras produzidas nos Exemplos 1,2 e 3.

Tabelai.

Amostra	Amostra 1 (mg)	Amostra 2 (mg)	Amostra 3 (mg)
Composto 1	3,7%	3,7%	3,7%
Óleo de rícino hidrogenado como componente de derretimento	0	13,3%	0
Ácido esteárico como componente de derretimento	0	0	13,3%
Lactose seca por borrifos como preenchedor	86,3%	76,3%	76,3%
Crospovidona como desintegrante	4,7%	4,7%	4,7%
Talco como antiaderente	3,3%	0	0
Óleo de rícino hidrogenado como lubrificante	2%	2%	0
Ácido esteárico como lubrificante	0	0	2%

Cada uma das amostras é armazenado em frascos HDPE sela20 dos por indução por um período de 4 semanas em condições de envelhecimento em tempo real, ou seja, 25^fiC/75% de RH e condições de envelhecí20 mento aceleradas, ou seja 40²C/75% de RH. Após um período de 4 semanas, o nível de imidato cíclico, um produto de degradação de Composto 1 é medido. Os resultados do estudo são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2.

	Tempo	Condição	Ensaio do Composto I (% dissolvida da amostra marcada)	Imidato cíclico (%)
Amostra 1	Inicial		92,4%	0,12
	4 semanas	25°C/60% RH	92,7%	0,18
	4 semanas	40°C/75% RH	93,0%	0,81
Amostra 2	Inicial		96,1%	0,09
	4 semanas	25°C/60% RH	92,3%	0,12
	4 semanas	40°C/75% RH	93,0%	0,31
Amostra 3	Inicial		86,8%	0,09
	4 semanas	25°C/60% RH	87,4%	0,13
	4 semanas	40°C/75% RH	84,8%	0,34

Após 4 semanas de envelhecimento acelerado, a Amostra 1 (os comprimidos misturados a seco) passa pela maior quantidade de degradação do composto terapêutico. Logo, o composto terapêutico na Amostra 1 tem a maior instabilidade química e maior suscetibilidade de degradação por umidade. Os resultados para as Amostras 2 e 3 são comparáveis um áo ou10 tro e são melhores que aqueles da Amostra 1.

Adicionalmente ao teste de estabilidade, as três amostras são testadas para seu perfil de dissolução. Liberação quase completa ocorreu após dez minutos para cada uma das três amostras. O perfil de liberação imediata da Amostra 1 é esperado, já que os comprimidos são processados por secagem 15 a seco e compressão. Surpreendentemente, entretanto, mesmo embora o composto terapêutico seja revestido ou substancialmente revestido por um componente de derretimento hidrofóbíco nas Amostras 2 e 3, os grânulos ainda dissolvidos rápida e eficientemente o bastante para um perfil de liberação imediato.

Exemplo 4

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada de Composto 1 Granulado de Derretimento a 5 mg e 20 mg de Potenciador de Dosagem

Potenciadores de Dosagem de 5 mg e 20 mg de Composto I são selecionados para o processo de granulação de derretimento. Esses comprimidos, com um peso de comprimido de 125 mg e 250 mg, respectivamente, são fabricados usando o processo descrito no Exemplo 2. A razão de Composto I e óleo de rícino hidrogenado é de cerca de 1:4 nos grânulos de derretimento granulados.

Os comprimidos resultantes são designados como se segue:

comprimidos de 125 mg contendo 5 mg de Composto I e lactose como Amostra 4A e comprimidos de 250 mg contendo 20 mg de Composto I e lactose como Amostra 4B”.

Exemplo 5

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada de Composto I de Derretimento Granulado a 50 mg e 100 mg de Potenciadores de Dosagem

Potenciadores de Dosagem de 50 mg e 100 mg de Composto I são adicional mente selecionados para o processo de granulação de derretimento. Esses comprimidos com um peso de comprimido de 250 mg são fa20 bricados usando o processo descrito no Exemplo 2. A razão de Composto I * e óleo de rícino hidrogenado é de cerca de 1:1 nos grânulos de derretimento granulados.

Os comprimidos resultantes são designados como se segue: comprimidos de 250 mg contendo 50 mg de Composto I e lactose como ”A25 mostra 5A e comprimidos de 250 mg contendo 100 mg de Composto I e lactose como Amostra 5B.

A Tabela 3 resume as composições nas amostras produzidas tanto nos Exemplos 4 e 5. Os ingredientes em negrito constituem os grânulos de derretimento granulados.

Tabela 3.

Amostra (razão de Composto l para óleo de rícino hidrogenado)	Amostra 4a (1:4)	Amostra 4B (1:4)	Amostra 5a (1:1)	Amostra 5B (1:1)
Composto I	4,6% (peso/peso)	4,6%	11,5%	23,0%
Óleo de rícino hidrogenado	16,0%	16,0%	10,0%	20,0%
Lactose	73,4%	73,4%	72,5%	51,0%
Crospovidona	5,0%	5,0%	5,0%	5,0%
Óleo de rícino hidrogenado	1,0%	1,0%	1,0%	1,0%

Exemplo 6

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada de Composto I de Derretimento Granulado a 20 mg, 55 e 100 mg de Potenciadores de Dosagem 5 com Celulose Microcristalína

As Amostras 4B, 5A e 5B são refeitas com a inclusão de celulose microcristalína, ou AVICEL PH de FMC Corporation (Philadelphia, PA). Aproximadamente metade de cada uma das amostras 4B, 5A e 5B é substituída com celulose microcristalína. Todas as outras condições de processa10 mento são iguais às descritas acima. As Amostras 4B, 5A e 5B com celulose microcristalína são renomeadas como amostras 6A, 6B e 6C, respectivamente.

A Tabela 4 estabelece as composições das Amostras 6A, 6B e 6C.

Amostra (razão de Composto I para óleo de rícino hidrogenado)	Amostra 6A (1:4)	Amostra 6B (1:4)	Amostra 6C (1:1)
Composto I	4,6%	11,5%	23,0%
Óleo de rícino hidrogenado	16,0%	10,0%	20,0%
Lactose	36,7%	36,3%	25,0%
Celulose Microcristalína	36,7%	26,2%	25,0%
Crospovidona	5,0%	5,0%	5,0%
Óleo de rícino hidroge-	1,0%	1,0%	1,0%

nado

A Tabela 5 mostra os dados de estabilidade para as amostras

4A, 4B, 5A, 5B, 6A, 6B e 6C por 4 semanas a 25^SC e 60% de RH.

Tabela 5

	Tempo	Condições	Ensaio do composto (% dissolvida da amostra marcada)	ImidalD cíclico (%)
Amostra 4A
5 mg de Composto 1 de derrel·	Inicial		98%	0,27%
mento granulado com óleo de	4 sema-	25°Q60%	99%	0,25%
rícino hidrogenado e sem celulose mfciocrislalina	nas	RH

Amostra 4B	Inicial		94,1%	0,31%
20 mg de Composto 1 de derre-
timento granulado com óleo de	4 sema-	25X60%	98,8%	0,30%
rícino hidrogenado e sem celulose microcrislalina	nas	RH

Amostra 5A
50 mg de Composto Idedene-	Inicial		101,0%	0,11%
timento granulado com óleo de	4 sema-	25°C/6O%	102,7%	0,21%
rícino hidrogenado e sem celulose microcrislalina	nas	RH

Amostra 5B
lOOmgdeCompostoldederre·	Inicial		100,2%	0,11%
timento granulado oom óleo de	4 sema-	25X60%	100,4%	0,14%
rícino hidrogenado e sem celulose microcristalina	nas	RH

Amostra 6A
20 mg de Composto Ide'deme-	Inicial		95,3	0,28
iimento granulado com óleo de	4 sema-	25°Q60%	98,1	0,38
rícino hidrogenado e celulose microcrislalina	nas	RH

Amostra 6B
50 mg de Composto 1 de derre-	Inicial		101,1	0,15
timento granulado oom óleo de	4 sema-	25X60%	100,1	0,42
rícino hidrogenado e celulose microcristalina	nas	RH

Amostra 6C
lOOmgdeCompostoldederre-	Inicial		99,5	0,13

	Tempo	Ensaio do - —J_ /A/
Condições	GUf í ipUblU ( /0 dissolvida da amostra marcada)	Imidato cfclioo(%)
timento granulado com óleo de rícino hidrogenado e celulose mierocristalina	4 semanas	25'060% RH	99,6	0,29

A Tabela 6 mostra os dados de dissolução para cada uma das amostras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A e 6B aos períodos de tempo de 10 minutos, 20 minutos e 30 minutos. Cada uma das amostras é dissolvida em ácido clorídrico a 0,1 Ne testada usando remos (aparelho 2) a 37^SC.

	% dissolvida da amostra marcada
0-tempo	10 minutos	20 minutos	30 minutos
Amostra 4A 5 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e sem celulose microcristalina	0	73,7%	87,9%	91,3%
Amostra 4B 20 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e sem celulose microcristalina	0	79,1%	86,0%	89,4%
Amostra 5 A 50 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e sem celulose microcristalina	0	100,0%	101,7%	101,7%
Amostra 5B 100 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e sem celulose microcristalina	0	34,8%	79,4%	100,9%
Amostra 6A 20 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e celulose microcristalina	0	72,1%	78,5%	81,9%
Amostra 6B 50 mg de Composto I de derretimento granulado com óleo de rícino hidrogenado e celulose microcristalina	0	88,2%	93,7%	94,4%

Para cada uma das amostras 4A, 4B, 5A, 5B, 6A e 6B, mais de

80% do composto I, como porcentagem de amostra dissolvida em menos de 30 minutos, demostrando assim a característica de liberação imediata das formulações.

Oütro experimento (Exemplos 7 e 8) é conduzido para determi5 nar o impacto de um excipiente com alto teor de equilíbrio de Composto I na presença de concentrações que variam do componente de derretimento hidrofóbico. Mais uma vez, a celulose microcristalina é usada como o excipiente de competição. As seguintes amostras são designadas pela seguinte razão de x:y:z, onde x representa a concentração de Composto I, y repre10 senta a concentração de óleo de rícino hidrogenado e z representa a concentração de celulose microcristalina.

Exemplo 7

Grânulos de Derretimento Granulados Desafiados com Celulose Microcristalina

Usando o processo descrito no Exemplo 2, grânulos de derretimento granulados de Composto 1 e óleo de rícino hidrogenado são criados para formar cinco amostras. Todas essas amostras, exceto a Amostra 7A, continham grânulos de derretimento granulados que são subseqüentemente misturados com celulose microcristalina em uma razão de 1:1 de Composto 20 I: celulose microcristalina. Entretanto, o teor de óleo de rícino hidrogenado • variou com cada amostra. A Tabela 7 mostra as diferenças entre cada uma das amostras produzidas.

Tabela 7

Amostra (x:y:z)	Amostra 7A (1:0:1)	Amostra 7B (1:0.5:1)	Amostra 7C (1:1:1)	Amostra 7D (1:2:1)	Amostra 7E (1:4:1)
Composto I	50%	40%	33,3%	25%	16,7%
Óleo de rícino	0%	20%	33,3%	50%	66,6%
hidrogenado
Celulose micro-	50%	40%	33,3%	25%	16,7%
cristalina

A Tabela 8 mostra os dados de estabilidade para cada uma das amostras no Exemplo 7 a 40^fiC a 75% de RH. Os dados de estabilidade são aqueles dos comprimidos de cada exemplo selados por indução em polietileno de alta densidade (HDPE).

Tabela 8.

Razão de x:y:z	Tempo	Condição	Exame (%)	Cl (%)
Amostra 7A	Inicial		98,89	0,06
	4 semanas	40°C	97,72	1,05
	4 semanas	40°C/75%RH	93,79	3,04
Amostra 7B	Inicial		99,64	0,07
	4 semanas	40°C	93,67	1,37
	4 semanas	40°C/75%RH	95,99	1,80
Amostra 7C	Inicial		98,16	0,07
	4 semanas	40°C	96,90	1,50
	4 semanas	40°C/75%RH	96,65	1,56
Amostra 7D	Inicial		101,54	0,07
	4 semanas	40°C	102,74	1,11
	4 semanas	40°C/75%RH	101,79	1,45
Amostra 7E	Inicial		95,22	0,07
	4 semanas	40°C	95,05	0,65
	4 semanas	40°C/75%RH	92,87	1,13

Dos resultados da Tabela 8, mostra-se que a concentração de imidato cíclico resultante da degradação de Composto I diminui enquanto o nível de componente de derretimento hidrofóbico, óleo de rícino hidrogena5 do, aumenta. Surpreendentemente, a presença de óleo de rícino hidrogenado reduz a sensibilidade do Composto I à umidade mesmo na presença de um excipiente de teor de mistura de equilíbrio alto, ou seja, celulose microcristalina.

Exemplo 9

Forma de Dosagem Oral Sólida com Composto IIC

Uma formulação de comprimido de 10 mg de Composto IIC é produzida pelo seguinte procedimento. Composto IIC, celulose microcristalina, lactose, glicolato de amido de sódio são misturados em um misturador de 4 quartos. A composição é misturada até que os ingredientes sejam bem 15 misturados. Estereato de magnésio é separadamente passado através de uma tela de 25 malhas e subsequentemente adicionado à mistura no misturador. A mistura misturada a seco é descarregada do misturador e comprimida em uma prensa de comprimidos rotatória para formar a Amostra 9.

Exemplo 10

Forma de Dosagem Oral Sólida Preparada de Composto IIC de Derretimento Granulado

Em comparação com o Exemplo 9, uma formulação de granulação de derretimento de Composto IIC é produzida pelo seguinte procedimento. Dez (10) mg de Composto IIC e 15 mg de álcool de estearil são cada um separados através de uma tela de 18 malhas em um misturador Hobart. Um 5 manto de aquecimento é enrolado em volta do recipiente, e o reostato é estabelecido em 100^sC. A mistura é continuada até que grânulos sejam formados em aproximadamente 10-15 minutos de tempo de mistura. Os grânulos são então descarregados em uma folha metálica de alumínio e deixados resfriar até temperatura ambiente. Após o resfriamento, os grânulos são passa10 dos através de uma tela de 20 malhas. Metade dessa porção é removida para outras finalidades, com a metade restante sendo misturada com celulose microcristalina (128 g), lactose (64 g), glicolato de amido de sódio (12 g)e este reato de magnésio (3 g) adicionados a um misturador Turbula. A mistura é misturada por 10 minutos. Após misturar a mistura descarregada é com15 primida em uma prensa de comprimidos rotatória. Esses comprimidos são designados de aqui em diante como Amostra 10.

As Amostras 9 e 10 são cada uma colocadas em HDPE selados por indução e testados em relação à estabilidade. As condições de estabilidade incluíam 3 semanas a 40^fiC e 75% de RH; 6 semanas a 30^sC e 60% de 20 RH; e 6 semanas a 40^eC e 75% de RH. A Tabela 9 resume a porcentagem ' de produto de degradação total examinada após um teste de estabilidade.

Tabela 9.

	Amostra 9	Amostra 10
Inicial	Nenhum detectado	Nenhum detectado
3 semanas 40°C/75% RH	0,08%	Nenhum detectado
6 semanas 30°C/60% RH	0,06%	Nenhum detectado
6 semanas: 40°C/75% RH	0,23%	Nenhum detectado

Da Tabela 9, pode ser visto que a forma de dosagem oral sólida contendo os grânulos de derretimento (Exemplo 10) tem melhor estabilidade 25 química de composto terapêutico do que aquela da composição misturada a seco (Exemplo 9).

Os comprimidos do Exemplo 10 são também testados quanto a sua dissolução em água usando cestas a 50 rpm. Após 30 minutos, mais de 90% de composto terapêutico é liberado.

Entende-se que, embora a presente invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma descrição precedente 5 tem a intenção de ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das seguintes reivindicações. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para fabricar grânulos, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

(a) formar uma mistura de um composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV com pelo menos um componente de derretimento hidrofóbico;

(b) aquecer a dita mistura a uma temperatura substancialmente perto da faixa de derretimento do dito componente de derretimento hidrofóbico;

(c) granular a mistura sob alto cisalhamento para formar os grânulos; e (d) resfriar tais grânulos até a temperatura ambiente.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura consiste essencialmente do composto terapêutico sensível à umidade e pelo menos um componente de derretimento hidrofóbico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente de derretimento hidrofóbico é selecionado do grupo consistindo em ésteres, ceras, hidrocarbonetos, álcoois graxos, ácidos graxos, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas dos mesmos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto terapêutico sensível à umidade é uma N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidina é (S)-1-[(3-hidróxi-1adamantil)]aminoacetil-2-ciano-pirrolidina.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

5, caracterizado pelo fato de que os grânulos resultantes são partículas do composto terapêutico sensível à umidade revestidos ou substancialmente revestidos com um componente de derretimento hidrofóbico.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a

6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de formular os

Petição 870190031559, de 02/04/2019, pág. 9/16 grânulos resultantes em formas de dosagem oral sólidas de liberação imediata.
8. Composição farmacêutica de liberação imediata para administração oral de um composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV, caracterizada pelo fato de que compreende grânulos compreendendo o dito composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV revestido ou substancialmente revestido com um componente de derretimento hidrofóbico, em que os grânulos são obtidos por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os grânulos têm uma razão do composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV para o dito componente de derretimento hidrofóbico na faixa de 1:1 a 1:10.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a faixa é de 1:1 a 1:4.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um desintegrante na faixa de 1% a 20% em peso da composição.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV é uma N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a N-(glicil substituído)-2-cianopirrolidina apresenta a fórmula (II) (II) onde

R é adamantila substituída; e n é 0-3.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das

Petição 870190031559, de 02/04/2019, pág. 10/16 reivindicações 8 a 13, caracterizada pelo fato de que o composto terapêutico sensível à umidade e inibidor de DPP-IV é (S)-1-[(3-hidróxi-1adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, 5 caracterizada pelo fato de que compreende entre 50 mg e 100 mg de (S)-1[(3-hidróxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina.