KR100358076B1 - 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제 - Google Patents

생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골다공증 치료제로 사용하는 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자 및 부형제에 고체분산시킴과 동시에 상기 약제의 결정크기를 10 ㎚ ∼ 20 ㎛로 아주 작게 분산시킴으로써, 수용성 고분자에 상기 이프리플라본이 포접되어 종래보다 적은 약물의 투여량과 적은 횟수로 복용하여도 소화위장관내의 체액에 대한 용해도와 유효 혈중농도를 증가시키므로 약물의 과다 투여로 인한 사용상의 불편함과 위장에 대한 부담을 감소시킬 수 있는 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제에 관한 것이다.

Description

생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제{Improved bioavailability of ipriflavone for oral administration and it's manufacturing methods}
본 발명은 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골다공증 치료제로 사용하는 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자 및 부형제에 고체분산시킴과 동시에 상기 약제의 결정크기를 10 ㎚ ∼ 20 ㎛로 아주 작게 분산시킴으로써, 수용성 고분자에 상기 이프리플라본이 포접되어 종래보다 적은 약물의 투여량과 적은 횟수로 복용하여도 소화위장관내의 체액에 대한 용해도와 유효 혈중농도를 증가시키므로 약물의 과다 투여로 인한 사용상의 불편함과 위장에 대한 부담을 감소시킬 수 있는 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제에 관한 것이다.
골다공증은 식이성, 기아성, 노인성, 신경성, 내분비성 등이 원인이 되어 뼈의 외형에는 이상이 없으면서도 뼈조직의 석회 감소로 뼈의 치밀질이 엷어져 골수강이 넓어지게 되는 질환중의 하나이다[동아원색세계대백과사전, 3, p 353]. 이러한 골다공증의 예방 및 치료를 위해 환자들에게 널리 사용되고 있는 골다공증 치료제로는 이프리플라본(ipriflavone, 3-phenyl-7-isopropoxy-4H-1-benzopyrane-4-one)이 있다.
상기 이프리플라본에 대한 약리 작용기전은 직접적인 골흡수 억제작용과 에스트로겐의 칼시토닌 분비 촉진 증강에 의한 골흡수 억제작용에 의해 골량 감소를 개선한다고 보고되어 있다[U. Lerner and B. B. Fredholem.Biochem, Pharm, 34, 937(1985), Anon, Phase III,Prug Profiles, 4, 10 (1994)].
그러나, 상기 이프리플라본은 매우 지용성으로 물에 대한 용해도가 1 ㎍/㎖인 결정성이 큰 대표적인 난용성 약물이기 때문에, 약물 투여 효과를 보기 위해서는 약물기전 발현에 적정한 최소의 혈중 유효농도에 이르기까지 상대적으로 많은양의 약물을 장기간 동안 경구 복용해야만 하는 문제가 있다[T. Sato et al.,Endocrinol. Jpn, 33, 23(1986), I. Yamazaki et al.,Life Sci., 38, 951(1986)].
한편, 상기 이프리플라본의 생산 원제제인 결정성 분말이 체액에 대한 용해도가 거의 '0'에 가깝기 때문에, 현재는 이프리플라본 제제의 표면적을 증가시키기 위해 단순히 냉동분쇄 과정만을 거친 다음, 여러 부형제와 혼합하여 캡슐 또는 타정화한 후 상품화하고 있는 실정이다. 그러나, 상기 방법 역시 생체이용율이 그리 높지 않다.
이에 따라, 지금까지는 사람에 대한 임상결과로서, 건강한 성인 남자(18 ∼ 60세)를 기준으로 1회에 200 mg씩 복용하여 1일 3 ∼ 4회, 즉 하루 600 ∼ 800 mg씩 1주간 계속 복용해야만이 3 ∼ 4일차에 이르러 혈중 유효농도에 도달하게 된다. 따라서, 약물기전 발현에 적정한 최소 혈중 유효농도에 이르려면 장기간 동안 상당히 많은 양의 약물을 복용해야 하기 때문에, 환자들에게는 과다한 약물 투여로 인한 사용상의 큰 불편을 제공하게 되고, 또한 아주 장기간 투여시에는 위장의 부담을 줄일 수 있는 소화계통의 약물과 같이 병용하여 치료해야만 하는 문제가 있다.
이렇게 상기 이프리플라본이 약효는 우수하면서도 생체이용율 즉, 생체내 흡수율이 낮은 근본적인 이유는 약물의 결정성 용해도가 소화위장관 내에서의 흡수와 직접적으로 관계되기 때문이다. 즉, 소화장관내에서의 용해도(dissolution rate)가 체내흡수의 속도 결정단계(rate determining step)가 되기 때문에 용해도가 낮으면 낮을수록 소화장관내에서의 흡수율이 급격하게 감소하게 된다. 따라서, 이러한 상기 이프리플라본의 생체이용율 증진시켜 소화장관 내의 소화액으로부터 약물의 용해와 소장흡수계면에서의 확산이 빨리 일어나게 해야 한다는 것은 이미 주지의 사실이다[Kelm et al., 미국특허출원 제5,281,420호].
이에 따라, 현재에는 이프리플라본이 난용성이라는 단점을 보완하기 위하여, 소야 레시틴(soya lecithin), 중-사슬 글리세라이드(medium-chain glycerides), 화이트 초콜렛(white chocolate) 및 경화 식물성 기름(hydrogenated vegetable oil) 등을 혼합하여 경구 투여하는 방법 등이 기술되어 있다[P. Chiesl et al., 미국특허출원 제5,504,105호]. 그러나, 상기 방법은 생체이용율을 향상시키는 면에 대해서만 극히 제한적이며, 실제적인 생체이용율은 1.5배밖에 증진되지 않아 효율면에서 바람직하지 않고, 경제적으로 제한이 있다.
상기 이프리플라본이 난용성이라는 단점을 해결하기 위한 또 다른 방법으로, 최근에는 냉동분쇄기를 이용하여 결정을 잘게 부수어 약물의 표면적을 증가시킴으로써, 용해도를 증가시키는 방법도 사용되고 있다[Vervaet at. al.,Pharm. Res., 14, 1644(1997)]. 그러나, 이러한 방법 역시 어느 정도 결정이 작아지게 되면, 약물의 표면에 공기들이 부착되어 제거하기가 어려워지고, 또한 분말들의 붕해가 어려워져 용해도의 증가를 저해시키는 요인으로 작용하므로 이러한 방법도 극히 제한적인 것으로 알려지고 있다.
또한, 오일성분 및 계면활성제를 사용하여 이프리플라본 원제제를 마이크로 에멀젼화하여 약물의 흡수율을 증가시키는 방법도 사용되고 있다[대한민국 특허출원 제96-21056호]. 그러나, 상기 방법에서는 계면활성제가 소화장관에 독성작용을 하므로 역시 제한적인 요소로 작용하여 바람직하지 않다.
또 다른 방법으로는, 상기 이프리플라본 원제제를 에탄올 또는 이소프로판올 등의 알코올, 또는 아세톤에 용해시킨 약물용액을 하이드로졸 상태로 제조하는 조건하에서 비교적 다량의 물과 혼합한 후, 회전식 증발과 동결건조에 의해 주사 또는 정제로 제제화시키는 방법이 있다[대한민국 특허출원 제96-5136호]. 그러나, 상기 방법도 공정이 복잡하고 생산단가가 상승되어 경제적인 면에서 바람직하지 않다.
이와 같이, 종래의 골다공증 치료제로 사용되고 있는 이프리플라본은 난용성이고 큰 결정성을 가지고 있으므로, 이러한 문제점의 개선이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자 및 부형제에 고체분산(solid dispersion, solid solution)시킴과 동시에 상기 약물의 결정크기를 10 ㎚ ∼ 20 ㎛로 아주 작게 분산시킴으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에서는 수용성 고분자가 인체내에 아주 용이하게 용해되는 동시에 크기를 감소시킨 이프리플라본이 상기 수용성 고분자와 함께 소화장관내 도달하면서 용해도가 월등히 증가되므로, 난용성 약물인 이프리플라본의 생체흡수율을 증가시킬 뿐만 아니라, 소화장관내의 흡수가 장시간 동안 지속되어 약물의 과다 투여로 인한 사용상의 불편함과 위장에 대한 부담을 감소시킬 수 있는 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
도 1은 본 발명에 따른 수용성 고분자에 고체분산된 이프리플라본 제제와 종래의 이프리플라본 원제제를 실험용 쥐에 경구 투여한 후의 혈중농도를 나타낸 그래프이고,
도 2는 본 발명에 따른 수용성 고분자에 고체분산된 이프리플라본 제제의 결정을 전자현미경(×800) 사진으로 나타낸 것이고,
도 3a는 종래의 이프리플라본 원제제의 결정을 전자현미경(×800) 사진으로 나타낸 것이고,
도 3b는 종래의 이프리플라본 원제제를 단순히 20 ㎛ 미만의 크기로 냉동분쇄한 이프리플라본 원제제의 결정을 전자현미경(×800) 사진으로 나타낸 것이다.
본 발명은 이프리플라본 원제제 1 중량부가 수용성 고분자 0.1 ∼ 10 중량부에 고체분산화되어 10 ㎚ ∼ 20 ㎛의 결정크기로 제제화된 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 난용성이고 결정성인 이프리플라본을 수용성 고분자가 고르게 고체분산화시킬 뿐만 아니라, 이프리플라본의 결정성도 10 ㎚ ∼ 20 ㎛로 무정형화 되어 있으므로, 약물을 종래보다 소량 사용하고 적은 횟수를 복용하고도 생체이용율이 월등히 증가되어 약물의 과다투여와 위장에 대한 부담을 줄여 편리하게 사용될 수 있는 이프리플라본 제제에 관한 것이다.
본 발명은 이프리플라본 원제제를 고체분산화 시키는 매체로서 소화위장관 내에서 용해도가 높은 수용성 고분자를 사용하는 것을 특징으로 하고 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 이프리플라본 원제제를 수용성고분자에 고체분산화 시킬 때 수용성고분자의 특성에 따라서 달라질 수 있지만, 이프리플라본 원제제 1 중량부에 대하여 수용성고분자 0.1 ∼ 10 중량부를 사용하여 고체분산화시킬 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 상기 수용성 고분자로는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrroridone), 폴리비닐알코올(polyvinylalcohol); 여러 가지 분자량의 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol); 아라비아검(gumarabic), 덱스트란(dextran), 덱스트린(dextrin), 젤라틴(gelatin), 셀룰로오스 유도체인 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcelluolse), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose),하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose),카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose);폴록사머(poloxamer), 플루로닉(pluronic) 및 폴리솔베이트(polysorbate) 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용한다.
또한, 본 발명에서는 상기 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자에 고체분산화 시킬 때 붕해제를 첨가할 수 있는데, 이러한 붕해제로는 하이드록시프로필전분(hydroxypropylstarch), 소디움글리콜전분(sodiumstarch-glycolate), 마그네슘스테아레이트, 칼슘스테아레이트 중에서 선택하여 사용한다.
또한, 본 발명은 상기 이프리플라본 제제의 제조시 활제로서 우레아 및 덱스트로스 모노하이드레이트(dextrose monohydrate) 중에서 선택된 것을 전체 이프리플라본 제제에 대하여 0 ∼ 20 중량%로 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에서는 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자와 함께 고체분산 제제화할 때 이프리플라본의 결정 크기를 10 ㎚ ∼ 20 ㎛로 제제화시키는 것을 또 다른 특징으로 하고 있다. 이때, 상기 이프리플라본의 결정크기가 20 ㎛ 보다 클 경우는 생체활성력이 종래의 이프리플라본 원제제와 유사하게 나타나는 문제가 있어 바람직하지 않다. 이러한 상기 이프리플라본 제제의 결정크기 조절은 제조온도, 교반속도, 수용성 고분자의 분자량, 제조농도 및 첨가 부형제들의 농도 등에 의해 조절된다.
이러한, 상기 이프리플라본 원제제를 수용성 고분자에 고체분산화 시킬 때는 일반적인 고체분산화방법을 사용하는데, 이러한 고체분산화방법으로 용매 사용방법(solvent process), 용융사출 혼합법(melt-extrusion), 단순 용융법(fusion process), 혼합 분쇄방법(mixed-grinding technology) 및 이들에 열을 가하는 열적 혼합 분쇄방법(thermal-mechanochemical process) 등이 사용된다. 상기 방법들은 이프리플라본 약물의 결정크기를 조절 할 수 있으며, 경제적 및 공정적인 면 등에서 볼 때 장단점이 존재한다.
본 발명에서는 상기 이프리플라본 제제의 고체분산화 방법의 일례로서, 통상적인 용매 사용방법과 용융사출 혼합법을 사용하여 분말과립 및 사출상태의 펠렛형태, 즉 경질, 연질캡슐, 타블렛 및 환제화 형태로 제조하게 된다.
우선, 본 발명에 따른 이프리플라본 제제를 제조하기 위하여 용매 사용방법을 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 이프리플라본 원제제를 양용매인 아세톤, 디클르오로 메탄, 에탄올 및 이들의 혼합물에 용해한 다음, 수용성 고분자를 상기 용액에 첨가한다. 그런 다음, 이들을 통상의 당업자에게 잘 알려진 유동상 분사건조기를 이용하여 송풍건조를 시키면 고체분산화된 흰색 분말을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 이프리플라본 제제를 제조하는 용융사출 혼합법을 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 이프리플라본 원제제에 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈과 폴리에틸렌옥사이드를 혼합한 후, 단순 용융시켜 사출용 압출기에 투여하고 온도를 조절하여 고체분산화함으로써, 이프리플라본 제제를 제조한다. 이때, 본 발명에서는 상기 이프리플라본 원제제와 수용성 고분자의 혼합물에 활제로서 마그네슘스테아레이트와 우레아 등을 소량 첨가하여 가공시의 윤활을 돕게 된다. 또한, 상기 사출용 압출기 말단의 다이에는 몰드(mold)를 장착하여 실과 같은 형태로 제작한 후, 상기 몰드의 직경과 같은 길이로 자른다. 이는 바로 캡슐에 넣어서 복용할 수도 있고 아주 잘게 부수어 분말형태로도 복용할 수 있도록 하기 위함이다. 따라서, 상기의 방법을 거친 이프리플라본의 결정이 거의 무정형으로 변환되어 위장관 벽 주변에서 체액에 대하여 용해가 훨씬 쉬워지며, 또한 확산이 용이해져 인체에 대한 흡수가 상승된다.
한편, 본 발명에서는 상기 이프리플라본 제제에 첨가되는 부형제로서 통상의 제약 및 제제업계에서 잘 알려진 결정화 셀룰로오스, 옥수수 전분, 마니톨(D-mannitol) 및 락토스(lactose) 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
이와 같은 본 발명에 따른 이프리플라본 제제는 수용성 고분자에 고체분산화되어 무정형화 되므로 생체흡수율을 증가시켜 약물 사용량을 그 만큼 줄일 수 있어 골다공증 환자들의 불편함을 감소시킬 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
우선, 이프리플라본 원제제(구입회사:홍성시약) 100 g을 아세톤 1400 g에 고르게 용해시켰다. 그런 다음, 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈(홍성약품, 분자량 : 40,000 g/mole) 100 g을 아세톤/에탄올(1:1, v/v)의 혼합용매 200 g에 고루 용해시켰다. 상기의 이프리플라본 용액과 폴리비닐피롤리돈 용액을 유동층 분사건조기(model, Uniglatt, Glatte Co., 독일제품)에 첨가하여 분사시켜 폴리비닐피롤리돈내에 이프리플라본이 분산되도록 한 다음, 송풍건조시켜 동물실험을 수행하기 위한 이프리플라본 제제를 10 ㎛ 크기의 백색분말로 제조하였다. 이때, 상기 이프리플라본과 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 50 : 50 중량부가 되도록 제조하였다.
상기 분사건조시의 제조조건은 유입공기온도 50 ℃, 분사공기압 30 psi, 그리고 분무액의 속도는 12 ㎖/min으로 조절하여 분사하였다.
실시예 2
이프리플라본 원제제(구입회사:홍성시약) 20 g을 폴리에틸렌글리콜(분자량 : 32,000 g/mole) 20 g과 분말상태로 골고루 혼합한 후, 열교반기(hot plate)를 이용하여 90 ℃에서 단순 용융시켜 고체분산 제제화시킨 다음, 액체질소 내에 담그어 냉동 분쇄하여 동물실험을 수행하기 위한 이프리플라본 제제를 10 ㎛ 크기의 백색분말로 제조하였다.
비교예 1
이프리플라본 원제제(구입회사:홍성시약)를 아무런 가공 없이 사용하였다.
비교예 2
이프리플라본 원제제(구입회사:홍성시약)를 20 ㎛의 크기로 냉동 분쇄만을 하여 동물실험을 수행하기 위한 이프리플라본 제제를 제조하였다.
실험예 1 : 동물실험 및 채혈분석
① 실험동물
실험동물로 사용한 Sprague-Dawley (SD)종 실험용 쥐는 수컷으로서 대한실험동물에서 공급받아 사용하였다. 생체내 흡수율 실험에 사용된 동물의 체중은 240 ∼ 260 g이었으며, 실험에 사용되기 전에 약 1주일 이상을 실험실에서 순화시킨 후 사용하였고, 동물실험은 대조군 당 3마리 이상을 사용하였다.
② 약물 투여
실험 전 24시간 동안 절식시킨 후, 무게 1 kg당 상기 실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 2 각각을 순수한 이프리플라본의 양으로 50 mg의 용량으로 물에 현탁시켜 경구투여 하였다.
③ 채혈 및 분석
상기와 같이 각 제제를 경구 투여한 후, 위장을 통하여 혈액으로 흡수된 혈장내 IP의 농도를 측정하기 위하여 다음과 같이 수행하였다. 약물 투여 후 일정 시간의 간격으로 헤파린 처리한 주사기를 사용하여 SD 쥐의 경동맥에 미리 삽입시켜 놓은 폴리에틸렌 카테타로 매회 150 ㎕의 혈액을 채취하고 150 ㎕의 헤파린을 보충하여 주었다. 채취한 혈액은 5분간 원심 분리하여 혈장을 얻은 후 농도 분석시까지 -20 ℃의 온도에서 냉동 보관하였다. 혈장의 시료 처리는 혈장 부피에 대하여 2.5배의 아세토나이트릴을 가하여 단백질을 응고시키고 30초간 진탕기로 혼합한 후, 5,000 rpm에서 5분간 원심 분리시켜 혈장중의 IP를 HPLC로 정량 하였다. HPLC에 사용된 조건으로 컬럼은 Lichrosorb RP-18 (10 ㎛, 3.9 × 300 mm, Phase Separations, USA), 이동상은 pH 3의 아세트산 완충용액/아세토나이트릴/메탄올(40 : 35 : 25, v/v %)의 부피비로 하였으며, 유속은 2.0 ml/min, UV 검출파장은 254 nm, 주입량은 50 ㎕로 하였다.
상기 실시예 1과 비교예 1 ∼ 2의 실험동물에 경구투여한 후의 혈중농도 변화를 첨부도면 1에 나타내었고, 이들의 모든 약물동태학적 파라미터를 다음 표 1에 나타내었다.
상기 표 1 및 도 1의 결과에 의하면, 본 발명에 의한 수용성고분자 내에 고체분산시킨 이프리플라본 제제의 동물실험을 통한 경구투여 결과, 생체 이용율이 종래보다 거의 10 ∼ 15배 이상 증가되어 골다공증 예방 및 치료에 필요한 이프리플라본 약물의 효과적인 생체흡수율을 나타내는 것을 알 수 있다. 더구나, 약물의 소화장관내에서 최대 흡수 시간(tmax)이 종래 이프리플라본 원제제보다 약 1 ∼ 3시간 더 연장된 것으로 보아, 본 발명의 이프리플라본 제제의 서방성화까지도 이루어짐을 나타내고 있다.
한편, 도 2의 전자현미경(×800) 사진을 보면, 본 발명에 따른 상기 실시예 1의 이프리플라본 제제의 결정이 10 ㎚ ∼ 20 ㎛ 미만으로 조절된 것을 알 수 있다.
그리고, 도 3a는 비교예 1의 이프리플라본 원제제의 결정성을 전자현미경 사진으로 나타낸 것으로 결정성이 아주 큰 것을 알 수 있다.
또한, 도 3b는 비교예 2의 전자현미경 사진을 나타낸 것으로, 결정크기가 20 ㎛로 분쇄되기는 하였으나, 동물실험 결과 상기 표 1에 나타낸 바와 같이 생체이용율이 크게 증가되지 않음을 알 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 이프리플라본 제제는 생체이용율을 증가시켜 적은 량과 적은 횟수로 투여하여도 치료 유효 혈중농도에 도달하고 소화장관의 소화불량과 같은 부작용을 피할 수 있어 골다공증 환자들의 불편을 감소시키고, 제제법이 아주 용이하고 경제적이어서 다른 난용성의 결정성 약물 등에도 적용하여 서방성화를 꾀할 수 있다.

Claims (3)

  1. 이프리플라본 원제제 1 중량부가 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 중에서 선택된 수용성 고분자 0.1 ∼ 10 중량부에 의해 포접되어 있는 고체 분산체로, 그 분산체의 입자 크기가 10 ㎚ ∼ 20 ㎛인 것을 특징으로 하는 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 이프리플라본 제제는 분말과립, 캡슐, 타블렛 및 환제형태인 것을 특징으로 하는 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제.
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