KR0169163B1 - 방출제어형 이프리플라본 부유정제 및 그의 제조방법 - Google Patents

방출제어형 이프리플라본 부유정제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

1. 청구범위에 기재되어 있는 발명이 속하는 기술분야
약제
2. 그 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제
이프리플라본의 생체이용률 및 서방성의 개선
3. 그 기술적 과제의 해결방법의 요지
이프리플라본과 발포제 커플로 이루어진 복합체, 이프리플라본과 고분자로 이루어진 펠렛 및 이프리플라본과 고분자로 이루어진 고체분산비드를 포함하는 방출제어형 이프리플라본 부유정제.
4. 발명의 중요한 용도
골다공증 치료제

Description

방출제어형 이프리플라본 부유정제 및 그의 제조방법
제1도는 히드록시프로필셀룰로오스-LF 와 카르보폴 934P의 물리적혼합물(B)과 분무건조에 의한 고체분산비드(A) 사이의 차이를 열시차분석기로 분석한 그래프이다.
제2도는 본 발명에 따른 실시예 2의 정제(), 비교실시예 1(●), 비교실시예 2(∇) 및 비교실시예 3(▼)의 정제 및 시판정제 Teobone(○, 이프리플라본 200mg 함유)에 대한 10퍼센트 이소프로판올 중에서의 이프리플라본 용출양상을 나타낸 그래프이다.
제3도는 본 발명에 따른 분부건조법에 따라 제조한 부유정 A(●), 비교실시예 1(▽), 비교실시예 2(▼), 및 비교실시예 3()의 정제, 및 시판정제 Teobone(○)을 사람에 투여 후 시간 경과에 따른 소변내의 이프리플라본의 대사체 농도를 누적하여 나타낸 그래프이다.
제4도는 본 발명에 따른 실시예 2의 정제(●)와 시판정제 Teobone(○)을 비글 개에 투여 후 시간 경과에 따른 이프리플라본의 혈중농도를 측정한 그래프이다.
본 발명은 방출제어형 이프리플라본 부유정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
이프리프랄본 (7-이소프로폭시-3-페닐-4H-1-벤조피란-4-온)은 골다공증 치료에 쓰이는 경구용 비호르몬제로서 직접적인 골흡수억제작용과 체내 칼시토닌(calcitonin)의 분비증강에 의해 간접적인 골흡수억제작용이 있다. 대사체들 또한 이프리플라본과 같은 약리작용을 갖고 있어 이들의 체내 동태 역시 이프리플라본의 혈중농도와 더불어 중요지표로 연구되고 있다.
이프리플라본의 제조는 영국특허 제1,360,461호에 기술되어 있으며 이 화합물의 특성은 25℃에서 물에대한 용해도가 1내지 2μg /ml이며 아세톤에는 잘 용해되지 않으나 크롤로포름 및 디메틸아미드에는 잘 녹는다.
골다공증 치료시 사용권장량은 1회 200mg, 1일 3회이며 상당히 장기간 투여해야 하는 약물로써 환자의 복용법 개선 및 부작용 유발 억제가 요구되고 있다.
이에, 종래에는 약물 투여의 수단으로서 폴리머를 사용한 미세캡슐화, 팽윤, 부착 등의 기술을 응용하여 위내저류시간연장 및 서방화를 기대하였지만 화자의 위내환경, 식이습관, 자세에 EK라 일관된 흡수와 유지시간을 기대하기 어려웠다. 한국특허 공고 제90-542호에서는 싸이크로덱스트린과의 포접복합체의 제조방법에 대하여 언급되어 있는데, 이프리플라본은 주성분이 함량이 많은 난용성약물이므로 용해도를 높여 흡수를 용이하게 하고자 포접화합물을 만들거나 공침물을 만들어 시험하였지만 주성분의 함량이 크게 늘어나는 것에 비하여 흡수개선의 효과는 극히 미미하였고, 증가된 주성분의 함량으로 인하여 정제 및 성형제제화에 어려움이 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 환자의 위내환경, 식이습관, 자세 등의 영향에 최소한으로 반응하며 일관된 유효혈중농도를 유지할 수 있으면서 약물의 흡수가 증가된 이 프리플라본 제제를 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 이프리플라본을 고분자와 혼합하여 분무건조시켜 얻은 비드를 사용하여 정제를 제조한 결과 현재 시판중에 있는 이프리플라본 정제 (Teobone)에 비하여 이프리플라본의 생체이용율 및 용해도가 상당히 증가한다는 사실을 발견하였다(제3도).
이러한 발견을 기초로, 본 발명자들은 이프리플라본을 고분자와 용매중에서 교반하여 혼합하고 분무건조시켜 고체분산미드를 형성하고, 별도로 이프리플라본과 발포제 커플을 습윤조건하에 혼합하여 복합체를 형성하고, 별도로 이프리플라본을 고분자와 혼합하고 압축하여 펠렛을 형성하고, 별도로 얻은 세가지 산물을 혼합하고 타정하여 부유성, 지속방출성 및 생체 이용성이 우수한 이프리플라본 부유정제를 개발하였다.
따라서, 본 발명은 (a) 이프리플라본과 발포제 커플을 습윤조건하에 혼합하여 복합체를 형성하고, (b) 이프리플라본을 고분자와 혼합하고 압축하여 펠렛을 형성하고, (c) 이프리플라본을 고분자와 용매중에서 교반하여 혼합하고 분무건조시켜 고체분산분말을 형성하고, (d)상기 별도로 형성된 세가지 산물을 혼합하고 타정함을 특징으로 하여 방출제어형 이프리플라본 부유정제를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 이프리프랄본과 발포제 커플로 이루어진 복합체, 이프리플라본과 고분자로 이루어진 펠렛 및 이프리플라본과 고분자로 이루어진 고체분산 분말을 포함함을 특징으로 하는 방출제어형 이프리플라본 부유정제를 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 이프리플라본 부유정제는 이프리플라본을 100mg이상 함유할 수 있으며, 바람직하게는 100내지 500mg이다. 본 발명의 이프리플라본 부유정제는 100mg을 함유하였을 겨우, 이프리플라본 200mg을 함유한 시판제품 Teobone과 비교하여 생체이용율이 서로 비슷하게 나타나며, 일일 유효량을 고려할 때 환자에게 정제를 투여하는 방식 등 많은 점에서 약제학적으로 유리하다. 상기의 이프리플라본의 양으로부터 발포제 또는 고분자와 혼합할 때 분할할 수 있는 양의 범위는 중요하지 않으며 상기의 각 제조과정에서 이프리플라본을 대략 30mg이상으로 혼합할 수 있다.
물의 존재하에 이산화탄소를 생성시키는 약제학적으로 허용가능한 발포성 커플은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 그러나, 본 발명에서 바람직하게 사용될 수 있는 발포제 커플은 제1성분으로서 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨이 단독으로 또는 둘 이상 혼합하여 사용될 수 있고 제2 성분으로서 시트르산, 타타르산, 아디프산 또는 말산이 단독으로 또는 둘이상의 혼합물로 바람직하게 사용될 수 있다. 발포제 커플이 본 발명의 정제에 사용될 수 있는 양은 바람직하게는 정제중량을 기준으로하여 2내지 60퍼센트이다.
발포성 커플의 첨가로 본 발명에 따른 정제는 위내에서 정제자체로 붕해되지 않은 상태에서 위내액상물질(통산 50 내지 100ml)내에서 장시간 부유함이 확인되었는데 이는 발생된 이산화탄소가 정제 표면 뿐만 아니라 수분이 침투한 정제내 폴리머사이에서도 기포를 형성하였기 때문이라고 해석된다.
본 발명에 따라 펠렛을 얻기 위하여 사용되는 고분자로는 유드라짓류(Eudragit, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 에칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 포비돈 또는 폴리비닐셀룰로오스가 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물로 사용될 수 있다. 펠렛에 사용될 수 있는 고분자의 양은 정제중량을 기준으로 2내지 80퍼센트이다.
본 발명에 따라 고체분산비드를 제조하는데 사용도리 수 있는 고분자는 하이드록시프로필셀룰로오즈, 카르보폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐셀룰로오스, 포비돈, 유드라짓, 메칠셀룰로오스 또는 에칠셀룰로오스를 예로 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 둘이상 혼합하여 사용할 수 있다. 고체분산비드의 제조를 위한 고분자의 사용량은 정제중량을 기준으로하여 2퍼센트에서 80퍼센트까지 가능할 수 있다.
분무건조비드는 적당한 용매에 녹인 후 분무건조기를 사용하여 얻는다. 이때 분무건조기의 유입구 온도는 70 내지 230℃의 범위로 배출구 온도는 50 내지 120℃의 범위로 조절함이 바람직하다. 또한, 용매로서는 물, 알콜류, 디클로르메탄, 아세토니트릴, 헥산, 클로르포름, 디메칠설폭사이드, 아세톤 및 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하다. 제1도는 본 발명에 따라 분무건조된 하이드록시프로필셀룰로오스-LF와 카르보폴 934P의 혼합비드 및 그들의 일반적인 물리적 혼합물을 열시차 분석기로 분석한 결과물성이 완전히 상이함을 보여준다.
본 발명의 정제는 이프리프라본과 고분자와의 분무건조비드로 난용성인 이프리플라본의 용해도를 개선할 수 있었는데 이는 수용성 고분자의 부수적인 습윤효과 및 분무건조시 약물이 미세구형입자로 변환되어 침상, 판상일때보다 상대적으로 표면적이 증가되어 용해도가 커진 것으로 해석된다. 그리고 용출 또한 시중제품과 비교하여 지속적인 방출을 나타내었는데 이는 이들 친수성폴리머가 팽윤되면서 일종의 확산막으로 작용하게 되어 방출제어특성이 나타난 것으로 예상된다 (제4도).
하기 실시예로 본 발명을 구체적으로 예시한다. 그러나, 본 실시예로 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다.
[실시예 1]
A. 발포성분 mg
이프리플라본 100
중탄산나트륨 150
시트르산 100
마그네슘 스테아레이트 10
B. 펠렛 mg
유드라짓 RS 100
이프리플라본 100
C. 고체분산체 비드 mg
이프리플라본 100
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2280 200
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 30
카르보폴 934P 30
A. 발포복합체의 제조
(1)이프리플라본, 탄산나트륨, 시트르산 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합기에서 5분 내지 30분간 혼합하였다.
(2)상기의 조작은 제습장치하에서 이루어졌다.
B. 펠렛의 제조
(1)유드라짓 RS 및 이프리플라본을 혼합기에서 5분 내지 30분가 혼합하였다.
(2) 롤러컴팩트를 사용하여 가압, 조립하였다.
C. 고체분산체의 제조
(1)이프리플라본, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2208, 하이드록시프로필셀룰로오스-LF 및 카르보폴 934P를 80퍼센트 에탄올에 넣어 6시간 교반하였다.
(2)분무건조기를 사용하여 분말로 하였다. 이때 조건은 유입구 온도가 210℃, 배출구 온도가 90℃, 에어는 2.5kg/cm2이었다.
D. 정제의 제조
상기 제조된 발포복합체, 펠렛 및 고체분산체를 혼합기를 사용하여 혼합하고 타정하였다.
[실시예2]
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 발포복합체, 펠렛 및 고체분산체를 각각 제조한 후 이들을 혼합기에 넣고 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
A. 발포성분 mg
이프리플라본 50
중탄산나트륨 88
시트르산 33
전분/락토즈 과립 35
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 25
카르보폴 934P 25
마그네슘 스테아레이트 10
B. 펠렛 mg
유드라짓 RS 27
이프리플라본 100
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 7
C. 고체분산비드 mg
이프리플라본 50
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
[비교실시예 1]
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 발포복합체 및 고체분산체를 각각 제조한 후 이들을 혼합기에 넣고 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
A. 발포성분 mg
이프리플라본 50
중탄산나트륨 60
시트르산 50
전분/락토즈 과립 80
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
마그네슘 스테아레이트 10
B. 고체분산비드 mg
이프리플라본 50
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
[비교실시예 2]
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 발포복합체 및 펠렛을 각각 제조한 후 이들을 혼합기에 넣고 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
A.발포성분 mg
이프리플라본 50
중탄산나트륨 80
시트르산 30
전분/락토즈 과립 47
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
마그네슘 스테아레이트 10
B.펠렛 mg
유드라짓 RS 50
이프리플라본 50
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
중탄산나트륨 24
시트르산 9
[비교실시예 3]
실시예 1에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 발포복합체 및 펠렛을 각각 제조한 후 이들을 혼합기에 넣고 혼합사고 타정하여 정제를 제조하였다.
A.발포성분 mg
이프리플라본 50
중탄산나트륨 80
시트르산 30
전분/락토즈 과립 47
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
마그네슘 스테아레이트 10
B.펠렛 mg
이프리플라본 50
하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50
카르보폴 934P 50
중탄산나트륨 24
시트르산 9
효과실험
1.부유성실험
37±0.5℃로 조정된 물-재킷 비이커에 800ml의 매질을 넣어 정제가 부상하는데 걸리는 시간 및 부유정제가 매질액면에 떠 머무르는 시간을 측정하였다. 그 결과는 하기 표1에 기록된 바와 같다.
상기의 결과로부터 본 발명에 따라 제조된 정제가 환자의 위내환경, 식이습관, 자세등의 영향에 최소로 반응할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
II.약물방출실험
실시예 2 및 비교실시예 1 내지 3에 따라 제조된 정제 및 시판중에 있는 이프리플라본 정제 Teobone을 10% 이소프로판올에 담근 후 시간경과에 따라 이프리플라본의 바울양을 측정하였다. 그 결과는 제2도에 그래프로 나타낸 바와 같다.
5마리의 비글 개에 상기한 실시예 2에 따라 제조된 본 발명의 정제를 각각 투여하고, 대조군으로 동일한 종의 다섯 마리 개에 시판 중에 있는 이프리플라본 정제 Teobone을 투여하고, 시간이 경과함에 따라 이프리플라본의 혈중농도를 측정하고 평균하여 그래프로 나타내었다. 그 결과는 제4도에 도시된 바와 같다.
본 결과로부터 본 발명에 따라 제조된 정제가 일관된 유효혈중농도를 유지해 줌을 알 수 있다.
III.생체이용율실험
이프리플라본 100mg, 하이드록시프로필셀룰로오스-LF 50mg, 카르보폴 934P와 중산탄나트륨 60mg을 혼합하고 실시예 1에 기술된 바와 같이 분무건조한 후 타정하여 부유정 A를 제조하였다. 부유정 A, 실시예 2, 비교실시예 2 및 3의 정제, 및 시판정제 Teobone을 사람에 복용시킨 후 정해진 시간마다 뇨를 받아 뇨중의 이프리플라본의 대사체 농도를 측정하여 그 배설속도 및 누적 요중배설량을 비교하였다. 그 결과는 제3도에 그래프로 나타낸 바와 같다.
이 결과로부터 본 발명에 따라 분무 제조법으로 제조된 부유정제는 이프리플라본의 생체증가율 및 용해도의 증가를 제공함을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 이프리플라본과 발포제 커플로 이루어진 이프리플라본과 고분자로 이루어진 펠렛 및 이프리플라본과 고분자로 이루어진 고체분산비드를 포함함을 특징으로하는 방출제어형 이프리플라본 부유정제.
  2. 제1항에 있어서, 전체 100mg이상의 이프리플라본을 함유하는 부유정제.
  3. 제2항에 있어서, 전체 100mg 내지 500mg의 이프리플라본을 함유하는 부유정제.
  4. 제1항에 있어서, 발포제 커플의 제1성분이 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 발포제 커플의 제2성분이 시트르산, 타타르산, 아디프산, 말산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 부유정제.
  5. 제1항 또는 4항에 있어서, 발포제 커플의 함량이 정제중량의 2 내지 60퍼센트인 부유정제.
  6. 제1항에 있어서, 펠렛을 위한 고분자가 유드라짓, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트, 에찰셀룰로오스, 메찰셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 부유정제.
  7. 제1항 또는 6항에 있어서, 펠렛을 위한 고분자 함량이 정제중량의 2내지 80펴센트의 부유정제.
  8. 제1항에 있어서, 고체분산비드를 위한 고분자가 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르보폴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐셀룰로오스, 포비돈, 유드라짓, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 부유정제.
  9. 제1항 또는 8항에 있어서, 고체분산비드를 위한 고분자 함량이 정제중량의 2내지 80퍼센트인 부유정제.
  10. (a) 이프리플라본과 발포제 커플을 습윤조건하에 혼합하여 복합체를 형성하고, (b) 이프리플라본을 고분자와 혼합하고 압축하여 펠렛을 형성하고, (c) 이프리플라본을 고분자와 용매중에서 교반하여 혼합하고 분무건조시켜 고체분산비드를 형성하고, (d) 상기 별도로 형성된 세가지 산물을 혼합하고 타정함을 특징으로하여 방출제어형 이프리플라본 부유정제를 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, (c) 단계에서 분무건조시 유입 온도가 70 내지 230℃이고 배출온도가 50 내지 120℃인 방법.
  12. 제10항 또는 11항에 있어서, (c) 단계에서 용매가 물, 알콜류, 디클로르메탄, 아세토니트릴, 헥산, 클로르포름, 디메칠설폭사이드, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
KR1019950072346A 1995-12-23 1995-12-23 방출제어형 이프리플라본 부유정제 및 그의 제조방법 KR0169163B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100358076B1 (ko) * 1999-08-16 2002-10-25 한국화학연구원 생체이용율을 증진시킨 경구용 이프리플라본 제제

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