EA021570B1 - Твердые композиции для лечения инфекции hcv (варианты) - Google Patents

Твердые композиции для лечения инфекции hcv (варианты) Download PDF

Info

Publication number
EA021570B1
EA021570B1 EA201290892A EA201290892A EA021570B1 EA 021570 B1 EA021570 B1 EA 021570B1 EA 201290892 A EA201290892 A EA 201290892A EA 201290892 A EA201290892 A EA 201290892A EA 021570 B1 EA021570 B1 EA 021570B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
surfactant
solid
solid dispersion
composition
Prior art date
Application number
EA201290892A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290892A1 (ru
Inventor
Бернд ЛИПОЛЬД
Карин Розенблатт
Петер ХЕЛИГ
Раджив Гокхале
Лина Прасад
Джонатан Миллер
Эрик А. Шмитт
Джон Б. Моррис
Original Assignee
Эббви Бахамаз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эббви Бахамаз Лтд. filed Critical Эббви Бахамаз Лтд.
Publication of EA201290892A1 publication Critical patent/EA201290892A1/ru
Publication of EA021570B1 publication Critical patent/EA021570B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

Изобретение характеризует твердую композицию для лечения инфекции HCV, содержащую аморфное соединение I, представляющее собой (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа-[е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. Композиция по настоящему изобретению содержит также фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Соединение I может быть введено в состав аморфной твердой дисперсии, которая содержит фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Description

Изобретение относится к твердым композициям, содержащим соединения с активностью против вируса гепатита С (анти-НСУ соединения) и к способам их применения при лечении НСУ-инфекций.
Предпосылки создания изобретения
Вирус гепатита С (НСУ) является РНК-вирусом, принадлежащим к роду НерасМгик в семействе Р1ау1утбае. Окруженный оболочкой вирион НСУ содержит положительно полярный геном РНК, кодирующий общеизвестные вирусоспецифичные белки в одной непрерываемой открытой рамке считывания. Открытая рамка считывания включает приблизительно 9500 нуклеотидов и кодирует одиночный крупный полипротеин из примерно 3000 аминокислот. Полипротеин содержит белки ядра Е1 и Е2, мембранно-связанный белок р7 и неструктурные белки N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Ά и Ν85Β.
Инфекция НСУ связана с прогрессирующей патологией печени, включающей цирроз и эпителиому печени. Хронический гепатит С можно лечить пегинтерфероном-альфа в сочетании с рибавирином. Кроме того, имеется множество патентных заявок, в частности, И8 2009-0269305, И8 2004-0229776 и И8 2003-0195228, в которых раскрыты соединения, являющиеся ингибиторами репликации вируса НСУ и фармацевтические композиции для лечения инфекции НСУ на их основе. Однако в данный момент сохраняются существенные ограничения эффективности и переносимости, поскольку многие пациенты страдают от побочных эффектов, и удаление вируса из организма часто является недостаточным. Поэтому имеется потребность в новых лекарствах для лечения НСУ-инфекции.
Сущность изобретения
Изобретение характеризует твердые композиции, содержащие (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид (далее здесь соединение I) или его фармацевтически приемлемую соль. Соединение I является мощным ингибитором НСУ. Твердые композиции по изобретению содержат (1) соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) в аморфной форме, (2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, и (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В одном аспекте настоящее изобретение характеризует твердую композицию, содержащую соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) в аморфной форме и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, и где твердая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, где соединение I (или его фармацевтически приемлемая соль) и полимер присутствуют в виде твердой дисперсии. Поверхностно-активное вещество может быть, без ограничения, или введено в твердую дисперсию, или отдельно объединено или смешано с твердой дисперсией. Предпочтительно гидрофильный полимер имеет Тстекл по меньшей мере 50°С. Более предпочтительно гидрофильный полимер имеет Тстекл по меньшей мере 80°С. Крайне предпочтительно гидрофильный полимер имеет Тстекл по меньшей мере 100°С. Кроме того предпочтительно поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ по меньшей мере 10. Могут быть также использованы гидрофильные полимеры с Тстекл по меньшей мере 25°С.
В одном осуществлении данного аспекта изобретения гидрофильный полимер выбирают из гомополимера Ν-виниллактама, сополимера Ν-виниллактама, сложного эфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы, полиалкиленоксида, полиакрилата, полиметакрилата, полиакриламида, поливинилового спирта, полимера винилацетата, олигосахарида или полисахарида. Неограничительные примеры подходящих гидрофильных полимеров включают гомополимер Ν-винилпирролидона, сополимер Ν-винилпирролидона, сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата, сополимер Ν-винилпирролидона и винилпропионата, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат целлюлозы, сукцинат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, сополимер этиленоксида и пропиленоксида, сополимер метакриловая кислота/этилакрилат, сополимер метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимер бутилметакрилат/2диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат), сополимер винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат, каррагенан, галактоманнан или ксантановую смолу.
В другом осуществлении данного аспекта изобретения поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложного эфира одноосновной жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана, алкилового эфира полиоксиэтилена, алкиларилового эфира полиоксиэтилена, эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля, моноэфира жирной кислоты и алкиленгликоля,
- 1 021570 жирнокислотного эфира сахарозы или моноэфира жирной кислоты и сорбитана. Неограничительные примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают тририциноолеат полиоксиэтиленглицерина или полиоксил 35 касторового масла (Сгеторйог® ЕЬ, ΒΆδΡ Согр.) или оксистеарат полиоксиэтиленглицерина, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Сгеторйог® КН 40, известный также как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло или макроголглицерингидроксистеарат) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Сгеторйо® КН 60), моноэфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, такой как моноэфир жирной кислоты полиоксиэтилен(20) сорбитана, например, моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Т\\ееп® 80), моностеарат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Т\\сеп® 60), монопальмитат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Т\\ееп® 40), или монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Тгееи® 20), полиоксиэтилен(3)лауриловый эфир, полиоксиэтилен(5)цетиловый эфир, полиоксиэтилен(2)стеариловый эфир, полиоксиэтилен(5)стеариловый эфир, полиоксиэтилен(2)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(3)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(4)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(3)октилфениловый эфир, монолаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-300, дилаурат ПЭГ-400, дистеарат ПЭГ-300, диолеат ПЭГ-300, монолаурат пропиленгликоля, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы, монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана или стеарат сорбитана.
В еще одном осуществлении твердая дисперсия является аморфной твердой дисперсией. В еще одном осуществлении твердая дисперсия является аморфной твердой дисперсией, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), гидрофильный полимер и поверхностно-активное вещество. В еще одном осуществлении твердая дисперсия является твердым раствором, содержащим соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и гидрофильный полимер. В еще одном осуществлении твердая дисперсия является твердым раствором, содержащим соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), гидрофильный полимер и поверхностно-активное вещество.
В еще одном осуществлении данного аспекта изобретения гидрофильным полимером является гомополимер или сополимер Ν-винилпирролидона. Предпочтительно гидрофильным полимером является коповидон.
В еще одном осуществлении поверхностно-активным веществом является лаурат пропиленгликоля (например, лаурогликоль РСС от СабеРэкке). Твердая композиция может дополнительно содержать другое фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, такое как сукцинат Ό-альфатокоферилполиэтиленгликоля 1000 (ТРС8 витамин Е).
В еще одном осуществлении поверхностно-активным веществом является полисорбат. Предпочтительно поверхностно-активным веществом является полисорбат-80 (Тгееп 80).
В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит аморфную твердую дисперсию или твердый раствор, которые содержат соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), коповидон и поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбата (предпочтительно полисорбат-80), ТРС8 витамина Е или комбинации ТРС8 витамина Е и лауратпропиленгликоля (например, лаурогликоля РСС).
Твердая композиция по изобретению может дополнительно содержать ритонавир, предпочтительно твердую дисперсию ритонавира. Ритонавир и соединение I (или его фармацевтически приемлемая соль) могут быть введены в одну и ту же твердую дисперсию или твердый раствор; они могут быть также введены в композицию как отдельные твердые дисперсии или твердые растворы.
В другом аспекте настоящее изобретение характеризует способы получения твердой композиции по настоящему изобретению. В одном осуществлении способ включает высушивание растворителя в жидком растворе, где указанный раствор содержит (1) соединение I или его фармацевтически приемлемую соль; (2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер; и, необязательно, (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Процесс сушки может быть проведен с использованием любых подходящих методов выпаривания растворителя, включающих, но не ограничивающихся этим, методы распылительной сушки.
В другом осуществлении способ включает отверждение расплава, где указанный расплав содержит: (1) соединение I или его фармацевтически приемлемую соль; (2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер; и, необязательно, (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
Твердая композиция по изобретению может также содержать другие добавки или ингредиенты, такие как красители, ароматизаторы, лубриканты или консерванты. Твердая композиция по изобретению может быть приготовлена в любых подходящих лекарственных формах, таких как капсула, драже, гранула, порошок или таблетка.
Твердая композиция по изобретению может дополнительно содержать другой анти-НСУ агент, например, агент, выбранный из ингибиторов геликазы НСУ, ингибиторов полимеразы НСУ, ингибиторов протеазы НСУ, ингибиторов Νδ5Ά НСУ, ингибиторов С.Н81. ингибиторов циклофилина или ингибиторов сайта внутренней посадки рибосомы (ГКЕ8).
Настоящее изобретение далее характеризует способы применения твердой композиции по настоящему изобретению для лечения инфекции НСУ. Способы включают введение нуждающемуся в этом
- 2 021570 пациенту твердой композиции по настоящему изобретению, благодаря чему понижается уровень вируса НСУ в крови и тканях пациента.
Другие характерные признаки, цели и преимущества настоящего изобретения очевидны из подробного описания, которое следует далее. Должно быть понятно, однако, что подробное описание, хотя и показывает предпочтительные осуществления изобретения, дано только для иллюстрации, а не для ограничения. Различные изменения и модификации в пределах сферы настоящего изобретения должны стать очевидны для специалистов из настоящего описания.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение характеризует твердую композицию, содержащую аморфное соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Соединение I имеет низкую растворимость в воде, и его поглощение ίη νίνο, как ожидается, будет ограничено скоростью растворения. Ввод в рецептуру соединения I в аморфной форме может повысить свойственную лекарственному соединению растворимость и скорость растворения, тем самым улучшая биоусваиваемость соединения. Твердая композиция по изобретению может также содержать ритонавир. Ритонавир является мощным ингибитором фермента цитохром Р450 3А4 (СУР3А4), и считается, что СУР3А4 вовлечен в метаболизм соединения I. Поэтому совместное введение соединения I с ритонавиром может уменьшить метаболизм соединения I, тем самым улучшая биоусвояемость соединения I.
Неограничительным путем образования аморфной формы соединения I или комбинации соединения I и ритонавира является путь через образование твердых дисперсий с полимерным носителем. Присутствие гидрофильного полимера (гидрофильных полимеров) и поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ), а также диспергирование соединения I в аморфной форме в матриксе, содержащем полимер (полимеры), может значительно улучшить скорость растворения плохо растворимого соединения I. Во многих случаях рецептура твердой дисперсии может также эффективно сохранить соединение I в его перенасыщенном состоянии, делая возможным более хорошее поглощение.
Термин твердая дисперсия, как он использован здесь, определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент диспергирован в другом компоненте или в других компонентах. Например, активный ингредиент или комбинация активных ингредиентов может быть диспергирована в матриксе, состоящем из фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера (гидрофильных полимеров) и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ). Термин твердая дисперсия охватывает системы, имеющие мелкие частицы одной фазы, диспергированные в другой фазе. Эти частицы часто являются меньшими, чем 400 нм по размеру, такими, как меньшими по размеру чем 100, 10 или 1 нм. Когда твердая дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной или состоит из одной фазы (как определяется в термодинамике), такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Стекловидный раствор является твердым раствором, в котором растворенное вещество растворено в стекловидном растворителе.
Термин АиС„ относится к площади под кривой концентрация в плазме-время (АИС-агеа ипбет сигус). экстраполированной до бесконечности.
Термины массовый процент или процент по массе, или мас.% обозначают массу индивидуального компонента в композиции или смеси, как процент от массы композиции или смеси.
В одном аспекте настоящее изобретение характеризует твердую композицию, содержащую соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) в аморфной форме, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Соединение I (или его соль) и полимер вводят в состав твердой дисперсии. Поверхностно-активное вещество может быть также введено в состав той же твердой дисперсии, или же поверхностно-активное вещество может быть отдельно соединено или смешано с твердой дисперсией.
В одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит аморфную твердую дисперсию, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. В другом осуществлении твердая композиция по изобретению содержит твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит стекловидный раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. В следующем осуществлении твердая композиция по изобретению содержит стекловидный раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
- 3 021570
Твердая композиция по изобретению может дополнительно содержать твердую дисперсию ритонавира. Предпочтительно твердая композиция содержит твердый раствор ритонавира. Более предпочтительно твердая композиция содержит стекловидный раствор ритонавира. Соединение I (или его фармацевтически приемлемая соль) и ритонавир могут быть введены в состав одних и тех же твердой дисперсии или твердого раствора. Они также могут быть введены в отдельные твердые дисперсии или твердые растворы, которые могут быть затем объединены или смешаны, чтобы образовать твердую композицию по настоящему изобретению.
В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит аморфную твердую дисперсию, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), ритонавир и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. В другом осуществлении твердая композиция по изобретению содержит аморфную твердую дисперсию, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), ритонавир, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), ритонавир и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), ритонавир, фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит первую аморфную твердую дисперсию, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, и вторую аморфную твердую дисперсию, содержащую ритонавир. В другом осуществлении твердая композиция по изобретению содержит первую аморфную твердую дисперсию, которая содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и вторую аморфную твердую дисперсию, содержащую ритонавир. В еще одном осуществлении твердая композиция по изобретению содержит первый твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, и второй твердый раствор, содержащий ритонавир. В другом осуществлении твердая композиция по изобретению содержит первый твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, и второй твердый раствор, содержащий ритонавир.
Предпочтительно твердая дисперсия или твердый раствор, которые содержат ритонавир, содержат также фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, чтобы улучшить растворение и/или биоусвояемость ритонавира.
Массовое отношение соединения I к ритонавиру в твердой композиции по изобретению может лежать без ограничения в интервале от 1:1 до 5:1. Предпочтительно массовое отношение соединения I к ритонавиру составляет 2:1, 3:1 или 4:1.
Твердая композиция по изобретению может содержать, например, от 1 до 50 мас.% соединения I. Например, твердая композиция по изобретению может содержать от 5 до 30 мас.% соединения I. Предпочтительно твердая композиция по изобретению содержит от 10 до 25 мас.% соединения I.
Твердая дисперсия по изобретению может содержать по меньшей мере 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Предпочтительно твердая дисперсия содержит по меньшей мере 40 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Более предпочтительно твердая дисперсия по изобретению содержит по меньшей мере 50% (включая, например, по меньшей мере 60, 70 или 80 мас.%) фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких гидрофильных полимеров. Твердая дисперсия по изобретению может содержать по меньшей мере 1 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностноактивных веществ. Предпочтительно твердая дисперсия по изобретению содержит по меньшей мере 2 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. Более предпочтительно твердая дисперсия по изобретению содержит от 4 до 20 мас.% поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ), так, как от 5 до 10 мас.% поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ).
В одном осуществлении твердая дисперсия по изобретению содержит по меньшей мере 30 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких полимеров и по меньшей мере 1 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. В другом осуществлении твердая дисперсия по изобретению содержит по меньшей мере 50 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких полимеров и от 2 до 20 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. В еще одном осуществлении твердая дисперсия по изобретению содержит от 50 до 90 мас.% фармацевтически приемлемого гидрофильного
- 4 021570 полимера или комбинации таких полимеров и от 3 до 15 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ. В еще одном осуществлении твердая дисперсия по изобретению содержит от 60 до 80 мас% фармацевтически приемлемого гидрофильного полимера или комбинации таких полимеров и от 5 до 10 мас.% фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества или комбинации таких поверхностно-активных веществ.
Предпочтительно гидрофильный полимер, применяемый в настоящем изобретении, имеет Тстекл по меньшей мере 50°С, более предпочтительно по меньшей мере 60°С и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80°С, включая, но не будучи ограниченным этим, температуру от 80 до 180°С или от 100 до 150°С. Способы определения Тстекл органических полимеров описаны в 1и1гобисйои Ю РЬу8юа1 Ро1утег 8с1еисе (2иб Εάίΐίοη Ьу Ь.Н. 8рет1тд, риЬПеНеб Ьу ίοΐιη Абеу & 8опе. 1ис., 1992). Значение Тстекл может быть рассчитано как взвешенная сумма величин Тстекл для гомополимеров, происходящих из каждого из индивидуальных мономеров, т.е. температура стеклования полимера Тстекл=ЕА1 х X;, где А1 есть массовый процент мономера ί в органическом полимере и Х1 есть величина Тстекл для гомополимера, полученного из мономера ί. Значения Тстекл для гомополимеров могут быть взяты в Ро1утег НаибЬоок (2иб Ебйюи, Ьу ЕВтаибгир аиб Е.Н. 1ттетди1, Ебйотк, риЬПеНеб Ьу 1о1т Абеу & 8ои§, 1ис., 1975). Гидрофильные полимеры с Тстекл, которая описана выше, могут сделать возможным получение твердых дисперсий, которые являются механически стабильными и в обычных температурных интервалах достаточно теплостойкими, так что твердые дисперсии могут быть использованы в качестве лекарственных форм без дополнительной переработки или быть спрессованы в таблетки лишь с небольшим количеством вспомогательных веществ для таблетирования. Могут быть также использованы гидрофильные полимеры, имеющие Тстекл ниже 50°С.
Предпочтительно гидрофильные полимеры, применяемые в настоящем изобретении, являются водорастворимыми. Твердая композиция по настоящему изобретению может также содержать плохо растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер или полимеры, такие как сшитые полимеры. Гидрофильный полимер, включенный в твердую композицию по настоящему изобретению, предпочтительно имеет кажущуюся вязкость, когда он растворен при 20°С в водном растворе при 2% мас./об., от 1 до 5000 мПа-с, более предпочтительно от 1 до 700 мПа-с и наиболее предпочтительно от 5 до 100 мПа· с.
Гидрофильные полимеры, пригодные для использования в твердой композиции по изобретению, содержат, но не ограничиваются этим, гомополимеры или сополимеры Ν-виниллактама, такие как гомополимеры или сополимеры Ν-винилпирролидона (например, поливинилпирролидон (ПВП) или сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата); сложные или простые эфиры целлюлозы, такие как алкилцеллюлозы (например, метилцеллюлоза или этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), и фталаты или сукцинаты целлюлозы (например, ацетатфталат целлюлозы, и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы) ; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид, полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты или полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилаты) и поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты и частично гидролизованный поливинилацетат (называемый также частично омыленным поливиниловым спиртом); поливиниловый спирт; олиго- или полисахариды, такие как каррагенаны, галактоманнаны и ксантановая смола; поли(гидроксиалкилакрилаты); поли(гидроксиалкилметакрилаты); сополимеры метилметакрилата и акриловой кислоты; полиэтиленгликоли (ПЭГ) или любые их смеси.
Неограничительные примеры предпочтительных гидрофильных полимеров для изобретения включают поливинилпирролидон (РУР) К17, РУР К25, РУР К30, РУР К90, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) Е3, НРМС Е5, НРМС Е6, НРМС Е15, НРМС К3, НРМС А4, НРМС А15, ацетатсукцинат НРМС (НРМС-А8) ЬР, НРМС-А8 МР, НРМС-А8 НР, НРМС-А8 ЬО, НРМС-А8 МО, НРМС-А8 НО, фталат НРМС (НРМС-Р) 50, НРМС-Р 55, Ебюсе1 4, Ебюсе1 7, Ебюсе1 10, Ебюсе1 14, Ебюсе1 20, коповидон, (сополимер винилпирролидон-винилацетат 60/40), поливинилацетат, сополимер метакрилат/метакриловая кислота (Еибтадй) Ь100-55, Еибтадй Ь100, Еибтадй 8100, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400, ПЭГ 600, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, полоксамер 124, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 338 и полоксамер 407.
Из них предпочтительными являются гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, такие как сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата. Неограничительным примером предпочтительного полимера является сополимер 60 мас.%. Ν-винилпирролидона и 40% масс. винилацетата. Другие предпочтительные полимеры включают, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС, известную также как гипромеллоза в И8Р), такую как гидроксипропилметилцеллюлоза сорта Е5 (НРМС Е5), и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-А8).
- 5 021570
Фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, применяемое в настоящем изобретении, предпочтительно является неионным поверхностно-активным веществом. Более предпочтительно твердая композиция по настоящему изобретению содержит фармацевтически приемлемое поверхностноактивное вещество, имеющее величину ГЛБ по меньшей мере 10. Твердая композиция по настоящему изобретению также может содержать смесь фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ по меньшей мере с одним поверхностно-активным веществом, имеющим величину ГЛБ не менее 10, и по меньшей мере одним другим поверхностно-активным веществом, имеющим величину ГЛБ ниже 10. В одном примере каждое поверхностно-активное вещество, включенное в твердую композицию по изобретению, имеет величину ГЛБ по меньшей мере 10. В другом примере каждое поверхностноактивное вещество, включенное в твердую композицию по изобретению, имеет величину ГЛБ ниже 10. В еще одном примере твердая композиция по настоящему изобретению содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых поверхностно-активных вещества, одно, имеющее величину ГЛБ по меньшей мере 10, и другое, имеющее величину ГЛБ ниже 10. Система ГЛБ (ИеФег, Н.В., Еисус1ореФа οί Εχοίρίβηΐδ, 51й Εάίίίοη, Ац1еиког£; ЕСУ-Екйю-Саи1ог Уег1ад (2002)) приписывает численные значения поверхностно-активным веществам с липофильными веществами, получающими более низкие значения ГЛБ, и гидрофильными веществами, получающими более высокие значения ГЛБ.
Неограничительные примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ, которые являются пригодными для настоящего изобретения, включают полиоксиэтиленированные производные касторового масла, например, полиоксиэтиленглицерилтририциноолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Сгешорйо® ЕЬ, ВАЗЕ Согр.), или полиоксиэтиленглицерилоксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Сгеторйо®КН 40, известный также как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло или макроголглицерилгидроксистеарат), или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Сгешорйо® КН 60); или моноэфир жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, такой как моноэфир жирной кислоты полиоксиэтилен(20)сорбитана, например, моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Ттеееи®80), моностеарат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Ттеееи®60), монопальмитат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Ттеееи®40), монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбитана (Ттеееи®20). Другие неограничительные примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, лауриловый эфир полиоксиэтилена(3), цетиловый эфир полиоксиэтилена(5), стеариловый эфир полиоксиэтилена(2), стеариловый эфир полиоксиэтилена (5); алкилариловые эфиры полиоксиэтилена, например, нонилфениловый эфир полиоксиэтилена(2), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена(3), нонилфениловый эфир полиоксиэтилена(4), октилфениловый эфир полиоксиэтилена(3); жирнокислотные эфиры полиэтиленгликоля, например, монолаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-200, дилаурат ПЭГ-300, дилаурат ПЭГ-400, дистеарат ПЭГ-300, диолеат ПЭГ300; моноэфиры жирной кислоты и алкиленгликоля, например, монолаурат пропиленгликоля (ЬаигоДусо1®); жирнокислотные эфиры сахарозы, например, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы; моноэфиры жирной кислоты и сорбитана, такие как монолаурат сорбитана (Зраи®20), моноолеат сорбитана, монопальмитат сорбитана (8раи®40), или стеарат сорбитана. Другие подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются этим, блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, известные также как блоксополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен или полиоксиэтиленполипропиленгликоль, такие как Ро1охате® 124, Ро1охате®188, Ро1охате®237, Ро1охате®388 или Ро1охате®407 (ВАЗЕ ХСуанкоПе Согр.). Как описано выше, в твердых композициях по настоящему изобретению могут быть использованы смеси поверхностно-активных веществ.
Неограничительные примеры предпочтительных поверхностно-активных веществ для изобретения включают полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, Сгеторйог КН 40, Сгеторйог ЕЬ, Се1ис1ге 44/14, Се1ис1ге 50/13, Ό -α-токоферилсукцинат полиэтиленгликоля 1000 (витамин Е ТРСЗ), лаурат пропиленгликоля, лаурилсульфат натрия и монолаурат сорбитана.
В одном осуществлении твердая композиция по настоящему изобретению содержит аморфную твердую дисперсию или твердый раствор, который содержит соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер. Твердая композиция также содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, которое предпочтительно вводят в состав аморфной твердой дисперсии или в твердый раствор. Гидрофильный полимер может быть выбран, например, из группы, состоящей из гомополимера Ν-виниллактама, сополимера Νвиниллактама, сложного эфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы, полиалкиленоксида, полиакрилата, полиметакрилата, полиакриламида, поливинилового спирта, полимера винилацетата, олигосахарида и полисахарида. В качестве неограничительного примера гидрофильный полимер выбран из группы, состоящей из гомополимера Ν-винилпирролидона, сополимера Ν-винилпирролидона, сополимера Νвинилпирролидона и винилацетата, сополимера Ν-винилпирролидона и винилпропионата, поливинилпирролидона, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлоз, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата целлюлозы, сукцината целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината гидроксипро- 6 021570 пилметилцеллюлозы, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полипропиленоксида, сополимера этиленоксида и пропиленоксида, сополимера метакриловая кислота/этилакрилат, сополимера метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимера бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилат, поли(гидроксиалкилакрилата), поли(гидроксиалкилметакрилата), сополимера винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованного винилацетата, каррагенана, галактоманнана и ксантановой смолы. Предпочтительно гидрофильный полимер выбирают из поливинилпирролидона (РУР) К17, ΡΥΡ К25, РУР К30, РУР К90, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) Е3, НРМС Е5, НРМС Е6, НРМС Е15, НРМС К3, НРМС А4, НРМС А15, ацетатсукцината НРМС (НРМС-А8) ЬР, НРМС-А8 МР, НРМС-А8 НЕ, НРМС-А8 ЬС, НРМС-А8 МС, НРМС-А8 НС, фталата НРМС (НРМС-Р) 50, НРМС-Р 55, Е(1юсе1 4, Е(1юсе1 7, Е(1юсе1 10, Е(1юсе1 14, Е(1юсе1 20, коповидона (сополимера винилпирролидонвинилацетат 60/40), поливинилацетата, сополимера метакрилат/метакриловая кислота (Еийгадй) Ь100-55, Еийгадй Ь100, ЕисЕауП §100, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400, ПЭГ 600, ПЭГ 1450, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, полоксамера 124, полоксамера 188, полоксамера 237, полоксамера 338 ипи полоксамера 407. Более предпочтительно гидрофильный полимер выбирают из гомополимеров винилпирролидона (например, ПВП с величиной ЕПюШхсНсг К от 12 до 100 или ПВП с величиной ЕПюШхсНсг К от 17 до 30) или сополимеров с 30-70 мас.% Ν-винилпирролидона (ВП) и 70-30 мас.% винилацетата (ВА) (например, сополимера с 60 мас.% ВП и 40 мас.% ВА). Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из группы, состоящей из полиоксиэтиленглицерилтририцинолеата или полиоксил 35 касторового масла (СгеторЬо® ЕЬ, ВА§Е Согр.), или полиоксиэтиленглицерилоксистеарата, моноэфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена, алкилариловых эфиров полиоксиэтилена, жирнокислотных эфиров полиэтиленгликоля, моноэфиров жирной кислоты и алкиленгликоля, жирнокислотных эфиров сахарозы и моноэфиров жирной кислоты и сорбитана. В качестве неограничительного примера поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 40 гидрированного касторового масла (Сгетор1о®РН 40, известного также как полиоксил 40 гидрированное касторовое масло или макроголглицерилгидроксистеарат), полиэтиленгликоля 60 гидрированного касторового масла (Сгеторйо® РН 60), моноэфира жирной кислоты полиоксиэтилен(20)сорбитана (например, моноолеата полиоксиэтилен(20)сорбитана (Ттееи® 80), моностеарата полиоксиэтилен(20)сорбитана (Тетееи® 60), монопальмитата полиоксиэтилен(20)сорбитана (Тетееи® 40), монолаурата полиоксиэтилен(20)сорбитана (Тетееи® 20), лаурилового эфира полиоксиэтилена(3), цетилового эфира полиоксиэтилена(5), стеарилового эфира полиоксиэтилена(2) , стеарилового эфира полиоксиэтилена(5), нонилфенилового эфира полиоксиэтилена(2), нонилфенилового эфира полиоксиэтилена(3), нонилфенилового эфира полиоксиэтилена(4), октилфенилового эфира полиоксиэтилена(3), монолаурата ПЭГ-200, дилаурата ПЭГ-200, дилаурата ПЭГ-300, дилаурата пЭг-400, дистеарата ПЭГ-300, диолеата ПЭГ-300, монолаурата пропиленгликоля, моностеарата сахарозы, дистеарата сахарозы, монолаурата сахарозы, дилаурата сахарозы, монолаурата сорбитана, моноолеата сорбитана, монопальмитата сорбитана или стеарата сорбитана.
Предпочтительно поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 80, Сгегаорйог РН 40, Сгеторйог ЕЬ, Се1ис1ге 44/14, Се1исие 50/13, Ό-αтокоферилсукцината полиэтиленгликоля 1000 (витамин Е ТРС§), лаурата пропиленгликоля, лаурилсульфата натрия или монолаурата сорбитана. Более предпочтительно поверхностно-активное вещество выбирают из группы Тгееи (например, Тгееи 80, 60, 40 или 20) или Ό-α-токоферилсукцината полиэтиленгликоля 1000. Твердая композиция может также содержать аморфную твердую дисперсию или твердый раствор ритонавира, и предпочтительно ритонавир и соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) вводят в состав одних и тех же твердой дисперсии или твердого раствора.
В другом осуществлении твердая композиция по настоящему изобретению содержит аморфную твердую дисперсию или твердый раствор, которые содержат соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) и гомополимер или сополимер Ν-винилпирролидона (например, коповидон). Твердая композиция также содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (например, витамин Е ТРС§ или полисорбат, такой как полисорбат 80), где поверхностно-активное вещество предпочтительно вводят в состав одних и тех же аморфной твердой дисперсии или твердого раствора. Твердая композиция может также содержать аморфную твердую дисперсию или твердый раствор ритонавира, и, предпочтительно, ритонавир и соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) вводят в состав одних и тех же аморфной твердой дисперсии или твердого раствора.
В еще одном осуществлении твердая композиция по настоящему изобретению содержит аморфную твердую дисперсию или твердый раствор, которые содержат соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль), коповидон и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, выбранное из витамина Е ТРС§ или полисорбата (например, полисорбата 80). Аморфная твердая дисперсия или твердый раствор могут также содержать другое фармацевтически приемлемое поверхностноактивное вещество, такое как лаурат пропиленгликоля (например, лаурогликоль ЕСС). Твердая композиция может содержать аморфную твердую дисперсию или твердый раствор ритонавира, и, предпочтительно, ритонавир и соединение I (или его фармацевтически приемлемую соль) вводят в состав одних и
- 7 021570 тех же аморфной, твердой дисперсии или твердого раствора.
Твердая дисперсия, применяемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит одну фазу или состоит из одной фазы (определенной в термодинамике), в которой терапевтический агент (например, соединение I и/или ритонавир) и фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер диспергированы молекулярно. В таких случаях термический анализ твердой дисперсии с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) обычно показывает только одну единственную Тстекл, и твердая дисперсия не содержит никакого обнаруживаемого кристаллического соединения I или ритонавира по измерениям рентгеновской порошковой дифракционной спектроскопией.
Соединение I может быть получено согласно методикам, описанным в патентной заявке США 12/584716, поданной 10 сентября 2009 г. Дициклогексиламиновая соль Вос-2(8)-аминонон-8-оевой кислоты может быть суспендирована в изопропилацетате, несколько раз промыта водным раствором лимонной кислоты и затем один раз водой. Промытый продукт, концентрированный и затем вновь разведенный в изопропилацетате, может быть введен в реакцию с НС1, чтобы получить НС1 соль 2(8)аминонон-8-оевой кислоты. 5-Метил-2-пиразинкарбоновая кислота, Ν,Ν'-дисукцинимидилкарбонат и Ν,Ν-диметиламинопиридин могут быть растворены в ^метил-2-пирролидоне (ΝΜΡ) и перемешаны. Последовательно добавляют НС1 соль 2(8)-аминонон-8-оевой кислоты, затем триэтиламин и перемешивают, чтобы получить (8)-2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еноевую кислоту, которая может быть выкристаллизована добавлением НС1 и затем воды. (28,4К)-Л-Вое-4-гидроксипролин может быть введен в реакцию с 6-хлорфенантридином в ΝΜΡ в присутствии трет-бутоксида натрия, чтобы получить (28,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоновую кислоту. Затем могут быть добавлены метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и вода. Водный слой отделяют, промывают и затем добавляют НС1, после чего проводят экстракцию МТВЕ. Экстрагированный продукт может быть смешан с диизопропилэтиламином (ΌΙΡΕΑ) и НАТИ (СА8 № 148893-10-1) и затем введен в реакцию с тозилатной солью (1К,28)-этил-1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилата в диметилформамиде (ΌΜΡ) и толуоле. Реакция дает (28,4К)-трет-бутил-2-((1К,28)-1-(этоксикарбонил)-2винилциклопропилкарбамоил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-1-карбоксилат, который может быть экстрагирован МТВЕ и промыт НС1, и далее экстрагирован, промыт, высушен и растворен в 2пропаноле.
НС1 может быть добавлена к раствору 2-пропанола, чтобы получить (1К,28)-этил-1-((28,4К)-4(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, который может быть выкристаллизован нейтрализацией №ОН. (1К,28)-этил-1-((28,4К)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, (8)-2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)нон8-еноевая кислота, ^гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид и ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид могут быть смешаны и перемешаны в ΌΜΡ с последующим добавлением Ν,Ν-диметилэтилендиамина. Реакция дает (1К,28)-этил-1-((28,4К)-1-((8)-2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат, который может быть растворен в изопропилацетате и экстрагирован водной Н3РО4 и затем экстрагирован водным К2НРО4. Продукт может быть введен в реакцию с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии диметиламинопиридина с последующей экстракцией смесью раствора лимонной кислоты и раствора хлорида натрия, чтобы получить (1К,28)-этил-1-((28,4К)-Л-(трет-бутоксикарбонил)-1-((8)-2-(5метилпиразин-2-карбоксамидо)нон-8-еноил)-4-(фенантридин-6-илокси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2винилциклопропанкарбоксилат, который может быть подвергнут реакции обмена с закрытием кольца в присутствии 2Ьаи Са1а1у81-1В (Ζαηηαη РЬатгаа Ый., Шанхай, Китай) в толуоле, чтобы получить (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-15-трет-бутил-14а-этил-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2(фенантридин-6-илокси)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,16,16а-тетрадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а,15(1Н)-дикарбоксилат. Катализатор после реакции может быть погашен имидазолом.
Продукт с замкнутым кольцом в толуоле может быть подвергнут замене растворителя на ацетонитрил с последующим добавлением хлористого водорода в диоксане и нагреванием для того, чтобы получить (2К,68,13а8,14аК,16а8^)-этил-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилатгидрохлорид, который может быть затем выделен, смешан с тетрагидрофураном, водой и ЬЮН-Н2О и затем нагрет и перемешан. Реакционную смесь можно потом охладить, добавить к ней водную Н3РО4, водный №С1 и 2-метилтетрагидрофуран, и органический слой может быть отделен, промыт и отфильтрован. Затем к концентрированному органическому слою добавляют МеС^ смесь нагревают и охлаждают и затем добавляют диэтиламин. Смесь нагревают и охлаждают, чтобы образовать соль диэтиламина и (2К,68,13а8,14аК,16а8^)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилата, которая может быть далее промыта и высушена.
Соль диэтиламина может быть смешана с тетрагидрофураном, 2-метилтетрагидрофураном и водной Н3РО4. Органический слой отделяют, промывают водным №С1 и затем концентрируют и/или очищают. Продукт может быть последовательно смешан с ΝΜΡ с последующим добавлением карбонилдиимидазо- 8 021570 ла (СО!) и затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ОВЦ). Затем может быть добавлен циклопропилсульфонамид. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов. Затем может быть добавлен изопропилацетат, после чего водный КН2РО4 и затем водная Н3РО4. Органический слой может быть отделен, промыт и очищен, чтобы получить соединение I, которое может быть далее растворено в изопропилацетате, и затем раствор разбавлен этанолом. К полученному раствору может быть порциями добавлена вода с должными временами выдержки после каждого добавления, чтобы гарантировать пересыщение. Добавление воды заканчивают после того, как система тройного растворителя становится двухфазной вследствие частичной несмешиваемости системы растворителей изопропилацетата, этанола и воды. Смесь может перемешиваться в течение нескольких часов, и затем твердое вещество выделяют фильтрацией и сушкой, чтобы получить кристаллический гидрат соединения I.
Твердая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько из других анти-НСУ агентов. Этими другими анти-НСУ агентами могут быть, например, ингибиторы НСУ полимеразы (включающие ингибиторы полимеразы нуклеозидного и ненуклеозидного типа), ингибиторы НСУ протеазы, ингибиторы НСУ геликазы, ингибиторы СЭ81, ингибиторы циклофилина, ингибиторы сайта внутренней посадки рибосомы или ингибиторы Ν85Α НСУ. Конкретные примеры этих других анти-НСУ агентов включают, но не ограничены этим, рибавирин, α-интерферон, βинтерферон, пегилированный интерферон-α, пегилированный интерферон-лямбда, телапривир, боцепревир, ΙΤΜΝ-191, ΒΙ-201335, ТМС-435, МК-7009, УВУ-376, УХ-500 (Уейех), РНХ-В, АСН-1625, ΙΌΧ136, ΙΌΧ316, УХ-813 (Уейех), 8СН 900518 (8сПеппу-Р1оиуП). ТМС-435 (Тйю1ес), ΙΤΜΝ-191 (1п1егтиие, Коейе), МК-7009 (Мегск), ΙΟΧ-ΙΠ (Νονατίίδ), ΒΙ-201335 (ВоеЬтшдет ШдеШеш), К7128 (Косйе), Ρ8Ι-7851 (РЬатта88е1), МК-3281 (Мегск), РР-868554 (Рйгег), ΙΌΧ-184 (\о\аПЮ ΙΌΧ-375 (Рйаттакке!), ВШВ-1941 (ВоеЬтшдет ШдеШеш), 08-9190 (ОПеаб), ВМ8-790052 (ВМ8) и альбуферон (№\'агП5).
Твердая композиция по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой твердую лекарственную форму для перорального приема. Обычные лекарственные формы для перорального приема, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, капсулы, драже, гранулы, пилюли, порошки и таблетки, причем капсулы и таблетки являются предпочтительными. Твердая лекарственная форма для перорального приема по настоящему изобретению может также включать другие вспомогательные вещества или вложенные разбавители, такие как сахароза, лактоза или крахмал.
Лубриканты, красители, высвобождающие агенты, агенты для покрытия, подсластители или вкусовые добавки, буферные агенты, консерванты или антиоксиданты также могут быть включены в твердую лекарственную форму для перорального приема по настоящему изобретению.
Твердая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена множеством различных методов, таких как, без ограничения, экструзия из расплава, распылительная сушка, совместное осаждение, сушка вымораживанием, или другие методы выпаривания растворителя, причем предпочтительными являются экструзия из расплава и распылительная сушка. Процесс экструзии из расплава обычно включает стадии приготовления расплава, который включает активный ингредиент (ингредиенты), гидрофильный полимер (полимеры) и, предпочтительно, поверхностно-активное вещество (поверхностноактивные вещества), и затем охлаждения расплава до тех пор, пока он не затвердеет. Плавление означает перевод в жидкое или резиноподобное состояние, в котором один компонент может стать встроенным, предпочтительно гомогенно встроенным в другой компонент или компоненты. Во многих случаях полимерный компонент (компоненты) будет плавиться, и другие компоненты, включая активный ингредиент (ингредиенты) и поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества) будут растворяться в расплаве, тем самым образуя раствор. Плавление обычно использует нагрев выше температуры размягчения полимера (полимеров). Приготовление расплава может происходить различными путями. Смешение компонентов может проводиться до, во время или после образования расплава. Например, компоненты могут быть сначала смешаны, а затем расплавлены, или быть одновременно смешаны и расплавлены. Расплав может быть также гомогенизирован для того, чтобы эффективно диспергировать активный ингредиент (ингредиенты). Кроме того, может быть удобно вначале расплавить полимер (полимеры), а затем подмешать и гомогенизировать активный ингредиент (ингредиенты). В одном примере все вещества кроме поверхностно-активного вещества, смешивают и подают в экструдер, в то время как поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества) плавят вовне и закачивают во время экструзии.
В другом примере расплав содержит соединение Ι и один или несколько гидрофильных полимеров, описанных выше, и температура расплава находится в интервале от 100 до 170°С, предпочтительно от 120 до 150°С и весьма предпочтительно от 135 до 140°С.
В еще одном примере расплав содержит соединение Ι, ритонавир и еще один или несколько гидрофильных полимеров, описанных выше. Расплав также содержит фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, описанное выше.
В еще одном примере расплав содержит соединение Ι, ритонавир, по меньшей мере один другой анти-НСУ агент, описанный выше, и один или несколько из описанных выше гидрофильных полимеров.
- 9 021570
Расплав может также содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, описанное выше.
Для того чтобы начать процесс экструзии из расплава, активные ингредиенты (например, соединение I или комбинация соединения I и ритонавира, или комбинация соединения I, ритонавира и по меньшей мере одного другого анти-НСУ агента) могут быть применены в своих твердых формах, таких как их соответствующие кристаллические формы. Активный ингредиент (активные ингредиенты) может быть также применен в виде раствора или дисперсии в подходящем жидком растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды, сложные эфиры или в некоторых случаях жидкий диоксид углерода. Растворитель может быть удален, например, выпарен при приготовлении расплава.
В расплав могут быть также включены различные добавки, например, регуляторы текучести (например, коллоидный диоксид кремния), связующие, лубриканты, наполнители, разрыхлители, пластификаторы, красители или стабилизаторы (например, антиоксиданты, светостабилизаторы, ловушки свободных радикалов и стабилизаторы от микробной атаки).
Плавление и/или смешение могут происходить в аппарате, обычно применяемом для этой цели. Особо подходящими аппаратами являются экструдеры и месильные машины. Подходящие экструдеры включают экструдеры с одним шнеком, двухшнековые экструдеры вытесняющего действия или многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, которые могут быть с однонаправленным вращением или с противовращением и, необязательно, могут быть оборудованы перемешивающими дисками. Должно быть принято во внимание, что рабочая температура должна быть определена видом экструдера и видом конфигурации внутри используемого экструдера. Часть энергии, необходимой для того, чтобы расплавить, смешать и растворить компоненты в экструдере, может быть обеспечена нагревающими элементами. Однако трение и сдвиг материала в экструдере также может придать существенное количество энергии смеси и помочь образованию гомогенного расплава компонентов.
Расплав может быть в интервале от низковязкого до пастообразного вязкого. Формование экструдата может быть удобно проведено каландром с двумя противовращающимися валками с взаимосовпадающими углублениями на их поверхности. Экструдат может быть охлажден и ему должна быть дана возможность затвердеть. Экструдат также может быть нарезан на куски или перед отверждением (горячая нарезка), или после отверждения (холодная нарезка).
Отвержденный продукт экструзии может быть далее размолот или растерт, или иным образом измельчен до гранул. Отвержденный экструдат, а также каждая полученная гранула, содержит твердую дисперсию, предпочтительно твердый раствор активных ингредиентов в матриксе, включающем гидрофильный полимер (полимеры) и, необязательно, фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества). Когда гранулы не содержат никакого поверхностноактивного вещества, описанное выше фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество может быть добавлено и смешано с гранулами. Продукт экструзии может быть также смешан с другим активным ингредиентом (ингредиентами) и/или добавкой (добавками) перед тем, как быть размолотым и или растертым до гранул. Гранулы могут быть далее переработаны в подходящие лекарственные формы для перорального приема.
В одном примере коповидон и один или несколько поверхностно-активных веществ смешивали и гранулировали с последующим добавлением аэросила, соединения I и ритонавира. Смесь затем мололи. Массовое отношение соединения I к ритонавиру было в интервале, например, от 1:1 до 5:1, таким как 1:1, 2:1 или 4:1. Например, смесь может содержать 10% соединения I и 5% ритонавира по массе. Например, смесь может содержать 15% соединения I и 7,5% ритонавира по массе. Смесь затем подвергали экструзии и полученный таким образом экструдат может быть размолот и просеян для дальнейшей переработки для изготовления капсул или таблеток. Поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества), применяемые в этом примере, также могут быть добавлены дозированием в жидком виде во время экструзии.
В другом примере коповидон и один или несколько поверхностно-активных веществ смешивали и гранулировали с последующим добавлением аэросила и соединения I. Смесь, которая может содержать, например, 15 мас.% соединения I, затем мололи и экструдировали. Полученный таким образом экструдат может быть дополнительно размолот и просеян. Экструдат ритонавира может быть приготовлен подобным образом. Экструдат соединения I может быть смешан с экструдатом ритонавира и затем совместно спрессован для изготовления таблеток. Предпочтительно массовое отношение соединения I к ритонавиру в смеси может лежать в интервале, без ограничения, от 1:1 до 1:5 и быть таким как 1:1, 2:1 или 4:1.
Метод выпаривания растворителя путем распылительной сушки обеспечивает преимущество предоставления возможности переработки при более низких температурах, если требуется, и делая возможным другие модификации процесса для того, чтобы дополнительно улучшить свойства порошка. Высушенный распылительной сушкой порошок может быть затем дополнительно переработан в лекарственную форму, если требуется, и конечный лекарственный продукт является гибким в отношении того, желательно ли получить капсулу, таблетку и/или введен в лекарственную композицию совместно с ритонавиром.
Типичные процессы распылительной сушки и оборудование для распылительной сушки описаны в
- 10 021570
К.Ма81ег8, §ргау Эгушд НапйЬоок (На181еай Рге88, Ыс\у Уогк, 4ΐ1ι Εάίίίοη, 1985).
Неограничительные примеры устройств для распылительной сушки, которые подходят для настоящего изобретения, включают распылительные сушилки, производимые №го 1пс. или СЕЛ Ргосе88 Εη§ίпеегшд 1пс., ВисЫ ЬаЬопесЬшк АС и §ргау Эгушд §у81ет8, 1пс. Процесс распылительной сушки обычно включает разбиение жидкой смеси на мелкие капельки и быстрое удаление растворителя из капелек в контейнере (аппарате распылительной сушки), где имеется сильная движущая сила для испарения растворителя из капель. Методы тонкого измельчения включают, например, двухжидкостные форсунки или форсунки под давлением или центробежный распылитель. Сильная движущая сила для испарения растворителя может быть обеспечена, например, поддержанием парциального давления растворителя в аппарате распылительной сушки намного ниже упругости пара растворителя при температуре высушиваемых капель. Это может быть осуществлено или (1) поддержанием давления в аппарате распылительной сушки при парциальном вакууме, или (2) смешением капелек жидкости с горячим высушивающим газом (например, горячим азотом), или (3) и тем, и другим.
Температура и расход сушащего газа, а также конструкция распылительной сушилки, могут быть выбраны так, чтобы капли достаточно высыхали за то время, за которое они достигают стенки аппарата. Это помогает гарантировать, что высушенные капли являются практически твердым веществом и образуют мелкий порошок и не прилипают к стенке аппарата. Высушенный распылительной сушкой продукт может быть собран путем удаления материала вручную, пневматически, механически или другим подходящим способом. Фактическая длительность времени для достижения предпочтительного уровня сухости зависит от размера капель, рецептуры и работы распылительной сушилки. После отверждения твердый порошок может оставаться в камере распылительной сушки в течение дополнительного времени (например, 5-60 с), чтобы дополнительно испарить растворитель из твердого порошка. Конечное содержание растворителя в твердой дисперсии, когда она покидает сушилку, предпочтительно находится на достаточно низком уровне так, чтобы улучшить стабильность конечного продукта. Например, остаточное содержание растворителя в высушенном распылительной сушкой порошке может быть ниже, чем 2 мас.%. Крайне предпочтительно, чтобы содержание остаточного растворителя было в пределах, представленных в 1п!егпайопа1 СопГегепсе оп Нагтош/аОоп (1СН) Сшйе1ше8. Кроме того, может быть полезно подвергнуть высушенную распылительной сушкой композицию дополнительной сушке, чтобы понизить содержание остаточного растворителя до еще более низких уровней. Методы дополнительного снижения концентраций растворителя включают, но не ограничиваются этим, сушку в псевдоожиженном слое, сушку инфракрасным облучением, сушку в барабане, вакуумную сушку и комбинации этих и других способов.
Подобно описанному выше экструдату высушенный распылительной сушкой продукт содержит твердую дисперсию, предпочтительно твердый раствор активных ингредиентов в матриксе, состоящем из гидрофильного полимера (полимеров) и, необязательно, фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (поверхностно-активных веществ). Когда высушенный распылительной сушкой продукт не содержит никакого поверхностно-активного вещества, описанное выше фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество может быть добавлено и смешано с продуктом распылительной сушки перед дальнейшей переработкой.
Перед загрузкой в распылительную сушилку активный ингредиент (ингредиенты) (например, соединение I или комбинация соединения I и ритонавира, или комбинация соединения I, ритонавира и по меньшей мере одного другого анти-НСУ агента), гидрофильный полимер (полимеры), а также другие необязательные активные ингредиенты или вспомогательные вещества, такие как фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (поверхностно-активные вещества) могут быть растворены в растворителе. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются этим, алканолы (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или их смеси), ацетон, ацетон/вода, смеси алканол/вода (например, смеси этанол/вода) или их комбинации. Раствор может быть предварительно нагрет перед тем, как подается в распылительную сушилку.
Твердые дисперсии, полученные экструзией из расплава, распылительной сушкой или другими методами, могут быть приготовлены в любой подходящей твердой лекарственной форме для перорального приема. В одном осуществлении твердая дисперсия, полученная экструзией из расплава, распылительной сушкой или другими методами (например, экструдат или порошок, полученный распылительной сушкой), может быть спрессована в таблетку. Твердая дисперсия может быть или непосредственно спрессована, или размолота или растерта до гранул или порошка перед прессованием. Прессование может быть выполнено или в таблеточном прессе, так как в стальной пресс-форме между двумя движущимися пуансонами. Когда твердая композиция по настоящему изобретению содержит соединение I и ритонавир или соединение I и другой анти-НСУ агент, можно по отдельности приготовить твердые дисперсии каждого индивидуального активного ингредиента и затем смешать, необязательно, размолотые или растертые твердые дисперсии перед прессованием. Соединение I и другой активный ингредиент (ингредиенты) могут быть также приготовлены в одной и той же твердой дисперсии, необязательно, размолоты и/или смешаны с другими добавками и затем спрессованы в таблетку.
По меньшей мере одна добавка, выбранная из регуляторов текучести, разрыхлителей, увеличиваю- 11 021570 щих объем агентов (наполнителей) и лубрикантов может быть использована при прессовании твердой дисперсии. Эти добавки могут быть смешаны с растертой или размолотой твердой дисперсией перед уплотнением. Разрыхлители способствуют быстрой дезинтеграции плотной лекарственной формы в желудке и удерживают высвободившиеся гранулы отделенными друг от друга. Неограничительными примерами подходящих разрыхлителей являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Неограничительными примерами подходящих увеличивающих объем агентов (называемых также наполнителями) являются лактоза, кислый фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза (например, Ау1се11), силикаты, в частности диоксид кремния, оксид магния, тальк, картофельный или кукурузный крахмал, изомальт или поливиниловый спирт. Неограничительные примеры подходящих регуляторов текучести включают высокодисперсный диоксид кремния (например, Аегокй) и животные или растительные жиры или воски. Неограничительные примеры подходящих лубрикантов включают полиэтиленгликоль (например, имеющий молекулярный вес от 1000 до 6000), стеараты магния и кальция, стеарилфумарат натрия и т.п.
При приготовлении твердой композиции по настоящему изобретению могут быть также использованы различные другие добавки, например, красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или диоксид титана, или красители натурального происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, ловушки свободных радикалов, стабилизаторы против нападения микробов.
Твердые композиции согласно некоторым осуществлениям настоящего изобретения могут содержать несколько слоев, как, например, ламинированные или многослойные таблетки. Они могут быть в открытой или закрытой форме. Закрытыми лекарственными формами являются те, в которых один слой полностью окружен по меньшей мере одним другим слоем.
Для того чтобы облегчить прием твердой лекарственной формы, выгодно придать лекарству подходящую форму. Поэтому большие таблетки, которые удобно глотать, предпочтительно являются продолговатыми, а не круглыми.
Пленочное покрытие на таблетке дополнительно способствует легкости, с которой она может быть проглочена. Пленочное покрытие также улучшает вкус и обеспечивает превосходный внешний вид. Пленочное покрытие обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и акрилатные или метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера, пленочное покрытие может включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, полисорбаты, и, необязательно, пигмент, например, диоксид титана или оксиды железа. Пленочное покрытие может также содержать тальк в качестве антиадгезива. Предпочтительно пленочное покрытие составляет менее 5 мас.% от фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение характеризует способы применения твердых композиций по настоящему изобретению для лечения НСУ-инфекции. Способы включают введение твердой композиции по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту. Твердая композиция по настоящему изобретению может быть введена или одна, или в комбинации с одним или несколькими другими антиНСУ агентами, такими как те, которые описаны здесь выше. Специфическая ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих тяжесть НСУинфекции; активность соединения I для данного пациента; конкретно применяемую твердую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; время приема и скорость экскреции; продолжительность лечения; лекарства, применяемые в комбинации или одновременно с соединением I; и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике.
В одном осуществлении способ по изобретению включает введение нуждающемуся в этом пациенту твердой композиции по настоящему изобретению и по меньшей мере другого анти-НСУ агента, где указанный другой анти-НСУ агент выбран из ингибиторов полимеразы НСУ (например, нуклеозидных или ненуклеозидных ингибиторов полимеразы НСУ), ингибиторов протеазы НСУ, ингибиторов геликазы НСУ, ингибиторов СЭ81, ингибиторов циклофилина, ингибиторов сайта внутренней посадки рибосомы (ΙΚΕδ) или ингибиторов Νδ5Α НСУ. Предпочтительно указанным другим анти-НСУ агентом является ингибитор полимеразы НСУ (например, нуклеозидный или ненуклеозидный ингибитор полимеразы НСУ) или ингибитор Νδ5Α НСУ. Введение твердой композиции по настоящему изобретению и другого анти-НСУ агента (других агентов) может быть одновременным или последовательным.
Настоящее изобретение также характеризует использование твердой композиции по настоящему изобретению для изготовления лекарств для лечения инфекции НСУ.
Должно быть понятно, что вышеописанные осуществления и следующие примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения. Различные изменения и модификации в пределах сферы настоящего изобретения должны быть очевидны для специалистов из настоящего описания.
Пример 1.
Фармакокинетические (ФК) параметры соединения I и ритонавира были определены с использованием \νίηΝοη1ίη 5.2 (РЬаг81§Ы, Моийаш У1е\у. СА), используя анализ без компартментализации. Величины ниже предела количественного определения были заменены нулем. Отсутствующие значения были
- 12 021570 лиСсо
Приведенная дозе АиС~ обработаны, как если бы они никогда и не требовались. Для ФК-анализа использовали номинальные времена отбора проб крови и дозы, определенные протоколом.
Для соединения I и ритонавира были определены следующие основные фармакокинетические (ФК) параметры:
Площадь под кривой концентрация-время от момента 0 до бесконечности, рассчитанная как АиС«,=АиС1аЗЬ+(С1аЗЬ/ке1) , где Схазе является последней определяемой количественно концентрацией
Приведенная к дозе площадь под кривой концентрация-время от момента 0 до бесконечности (АиСЕ или Αυθ(0-ΐη£) , т Γζ_ . т , нормированная доза
Аис(0_1п/)погт = лис(0_1п/} * 5 --— действительная доза
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме
Приведенная к дозе максимальная наблюдаемая концентрация в плазме нормированная доза шах погт ~ тах 7 3 3 действительная доза
Время максимальной концентрации в плазме
Приведенная дозе Стах
Пример 2.
Соединение I в кристаллических формах моногидрата и дигидрата смешивали с гидрофильными полимерами и фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами в различных соотношениях и растворяли в органическом растворителе (ацетоне или смесях этанол/вода). Растворитель затем удаляли из системы при нагревании (75°С) и под вакуумом, используя роторный испаритель Оепеуае или ВисЫ Ко1а\лр. Твердые дисперсии соединения I при различных уровнях загрузки лекарственным соединением и использовании разных поверхностно-активных веществ или полимеров просеивали через сито 30 меш, чтобы снизить размер частиц. Полученные в результате образцы твердой дисперсии использовали для характеристики аморфности по порошковой рентгеновской дифракции (ΡΧΚΏ), химической стабильности, испытания на растворение ΐη νΐίΓΟ и изучения биоусвояемости на собаках.
Для изучения биоусвояемости на собаках порошком твердой дисперсии заполняли жесткие желатиновые капсулы до достижения целевой дозы 50 мг. Капсулу давали вместе с 50 мг ритонавира. Для изучения растворения ΐη νΐίΓΟ оценивали высвобождение соединения I.
Испытывавшиеся гидрофильные полимеры включали коповидон, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС-АБ) и гидроксипропилметилцеллюлозу сорта Е5 (НРМС-Е5). Испытывавшиеся поверхностно-активные вещества включали витамин Е-ТРОБ, полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер, лаурат пропиленгликоля и спан 20. Количество поверхностно-активного вещества (поверхностноактивных веществ) в каждой испытанной твердой дисперсии было не более 10 мас.% и количество соединения I в каждой твердой дисперсии находилось в интервале от 10 до 40 мас.%.
Все испытанные твердые дисперсии показали, что соединение I находилось в аморфной форме, на что указывали их рентгенодифрактограммы. Твердые дисперсии, содержащие коповидон или НРМС-АБ, были испытаны на стабильность и показали химическую стабильность после 4 недель при 40°С и относительной влажности 75% в опытах с открытой кюветой. Эти твердые дисперсии также показали быструю скорость растворения.
Пример 3. Были приготовлены две таблетированных формы с использованием распылительной сушки для получения твердой дисперсии порошка аморфного соединения I внутри полимерного матрикса. Для 1-ой таблетированной формы полученный распылительной сушкой порошок содержал 17,5 мас.% соединения I, 72,5 мас.% коповидона и 10 мас.% полисорбата 80. Для 2-ой таблетированной формы полученный распылительной сушкой порошок содержал 17,5 мас.% соединения I, 72,5 мас.% коповидона, 7 мас.% монолаурата пропиленгликоля и 3 мас.% витамина Е ТРОБ. Для обеих форм в качестве растворителя для распылительной сушки использовали ацетон.
Полученный распылительной сушкой порошок дополнительно сушили под вакуумом для удаления остаточного растворителя. Высушенный под вакуумом порошок смешивали с микрокристаллической целлюлозой, безводным двухосновным фосфатом кальция, предварительно желатинизированным крахмалом, натрийкросскармелозой, коллоидным диоксидом кремния и стеарилфумаратом натрия. Эту смесь, необязательно, подвергали сухому гранулированию путем прессования на вальцах и затем мололи для получения гранул. Полученные гранулы затем смешивали с дополнительным количеством стеарилфумарата натрия перед тем, как прессовать их в конечную лекарственную форму таблетки.
- 13 021570
Пример 4.
Соединение I и ритонавир совместно экструдировали, используя экструзию из расплава. Четыре экструдата были приготовлены и затем размолоты и загружены в капсулы. 1-ый экструдат содержал соединение I, ритонавир, коповидон, лаурогликоль РСС и витамин Е ТРС8 в массовом соотношении 10:5:77:5:3 (называемый здесь далее форма 1). 2-ой экструдат содержал соединение I, ритонавир, коповидон и полисорбат 80 в массовом соотношении 15:7,5:67,5:10 (называемый здесь далее форма 2). 3-ий экструдат содержал соединение I, ритонавир, коповидон, лаурогликоль РСС и витамин Е ТРС8 в массовом соотношении 10:5:79:4:2 (называемый здесь далее форма 3). 4-ый экструдат содержал соединение I, ритонавир, коповидон, лаурогликоль РСС и витамин Е ТРС8 в массовом соотношении 15:7,5:69,5:5:3 (называемый здесь далее форма 4). Каждая из этих капсул с экструдатом содержала 50 мг соединения I и 25 мг ритонавира.
Соединение 1 и ритонавир были также экструдированы по отдельности с использованием экструзии из расплава. Экструдат соединения I содержал соединение I, коповидон, лаурогликоль РСС, витамин Е ТРС8 и аэрозоль в массовом соотношении 15:76:5:3:1. Экструдат ритонавира содержал ритонавир, коповидон, спан 20 и аэрозоль в массовом соотношении 15:74:10:1. Оба экструдата размалывали, смешивали и затем совместно прессовали в таблетки. Каждая таблетка содержала 100 мг соединения I и 50 мг ритонавира (называемая здесь далее форма 5).
Биоусвояемость капсул экструдата и совместно прессованной таблетки оценивали на собаках породы бигль после единичного перорального введения. Введенные дозы составляли 100 мг соединения I и 50 мг ритонавира на одно животное. В опыте использовали четырех собак (два самца и две самки). За тридцать минут до приема каждая собака получала подкожно дозу гистамина (100 мкг/кг 0,05 мл/кг в воде), см. КаЫвои е! а1., 1. РЬу8ю1. 174:400-416 (1964) и ЛкйпоЮ е! а1., Еиг. 1. РЬагш. ВюрЬагш. 49:99-102 (2000). Каждой из собак давали перорально единичные лекарственные формы 1-5 в разные недели с введением единичной дозы каждую неделю. Пробы плазмы отбирали в 0,33, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы и анализировали на содержание соединения I и ритонавира методом жидкостной хроматографиимасс-спектроскопии.
Средние приведенные к дозе величины ЛиС„ для соединения I для форм 1-5 составляли 183,6, 131,6, 188,9, 190,3 и 299,1 мкг-ч/мл, соответственно, при дозе 10 мг/кг. Средние приведенные к дозе величины Стах для соединения I для форм 1-5 составляли 28,5, 24,5, 23,6, 26,8 и 43,3 мкг/мл, соответственно, при дозе 10 мг/кг.
Средние приведенные к дозе величины ЛИС для ритонавира для форм 1-5 составляли 3,9, 2,8, 2,4, 1,3 и 3,4 мкг-ч/мл, соответственно, при дозе 5 мг/кг. Средние приведенные к дозе величины Стах для ритонавира для форм 1-5 составляли 1,1, 0,8, 0,7, 0,5 и 1,1 мкг/мл, соответственно, при дозе 5 мг/кг.
Предшествующее описание настоящего изобретения предоставляет иллюстрацию и описание, но оно не предназначено для того, чтобы быть исчерпывающим или свести изобретение к точно одному описанному. Модификации и вариации возможны в свете вышеприведенных указаний или могут быть извлечены из практики осуществления изобретения. Таким образом отмечено, что объем изобретения определен пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (5)

1. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая:
(1) (2К,6§,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гомополимер Ν-виниллактама, сополимер Ν-виниллактама, сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы, полиалкиленоксид, полиакрилат, полиметакрилат, полиакриламид, поливиниловый спирт, полимер винилацетата, олигосахарид или полисахарид; и (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ритонавир.
3. Композиция по п.1, в которой (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16, 16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль и полимер присутствуют в форме твердой дисперсии.
4. Композиция по п.3, в которой твердая дисперсия дополнительно содержит ритонавир.
5. Композиция по п.3, в которой полимер имеет Тстекл по меньшей мере 50°С.
6. Композиция по п.5, в которой поверхностно-активное вещество имеет значение ГЛБ по меньшей мере 10.
7. Композиция по п.6, дополнительно содержащая другое поверхностно-активное вещество, имею- 14 021570 щее значение ГЛБ ниже 10.
8. Композиция по п.5, где твердая дисперсия является аморфной твердой дисперсией, которая дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
9. Композиция по п.8, в которой твердая дисперсия дополнительно содержит ритонавир.
10. Композиция по п.5, в которой полимер является гомополимером или сополимером Ν-винилпирролидона.
11. Композиция по п.3, в которой полимером является коповидон.
12. Композиция по п.11, в которой поверхностно-активным веществом является полисорбат.
13. Композиция по п.11, в которой поверхностно-активным веществом является полисорбат-80.
14. Композиция по п.11, в которой поверхностно-активное вещество является лауратом пропиленгликоля.
15. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, представляющее собой лаурат пропиленгликоля;
(4) сукцинат Ό-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000.
16. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; где твердая дисперсия является аморфной твердой дисперсией.
17. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; где твердая дисперсия является твердым раствором.
18. Композиция по п.17, в которой твердый раствор дополнительно содержит ритонавир.
19. Способ получения композиции по п.1, включающий высушивание растворителя в жидком растворе, где раствор содержит:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль;
(2) полимер и (3) поверхностно-активное вещество.
20. Способ получения композиции по п.1, включающий отверждение расплава, где расплав содержит:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль;
(2) полимер и (3) поверхностно-активное вещество.
21. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая аморфную твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,68,13а8,14аК,16а8,2)-Ы-(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
- 15 021570 (2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гомополимер Ν-виниллактама, сополимер Ν-виниллактама, сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы, полиалкиленоксид, полиакрилат, полиметакрилат, полиакриламид, поливиниловый спирт, полимер винилацетата, олигосахарид или полисахарид; и (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
22. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая аморфную твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,6§,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гомополимер Ν-виниллактама, сополимер Ν-виниллактама, сложный эфир целлюлозы, простой эфир целлюлозы, полиалкиленоксид, полиакрилат, полиметакрилат, полиакриламид, поливиниловый спирт, полимер винилацетата, олигосахарид или полисахарид; и (3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; где композиция также содержит ритонавир.
23. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая аморфную твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,6§,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; где композиция также содержит ритонавир.
24. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая аморфную твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,6§,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, представляющее собой лаурат пропиленгликоля;
(4) сукцинат Ό-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000; где композиция также содержит ритонавир.
25. Твердая композиция для лечения инфекции НСУ, содержащая аморфную твердую дисперсию, включающую:
(1) (2К,6§,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-6-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)-5,16диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло-[1,2-а][1,4]-диазациклопентадецин-14а-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль в аморфной форме;
(2) фармацевтически приемлемый гидрофильный полимер, представляющий собой коповидон;
(3) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, представляющее собой лаурат пропиленгликоля;
(4) сукцинат Ό-альфа-токоферилполиэтиленгликоля 1000;
(5) ритонавир.
EA201290892A 2010-03-10 2011-03-08 Твердые композиции для лечения инфекции hcv (варианты) EA021570B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33996410P 2010-03-10 2010-03-10
PCT/US2011/027511 WO2011112558A2 (en) 2010-03-10 2011-03-08 Solid compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290892A1 EA201290892A1 (ru) 2013-03-29
EA021570B1 true EA021570B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=44564075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290892A EA021570B1 (ru) 2010-03-10 2011-03-08 Твердые композиции для лечения инфекции hcv (варианты)

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20110312973A1 (ru)
EP (1) EP2544689B1 (ru)
JP (2) JP5717768B2 (ru)
KR (1) KR101579079B1 (ru)
CN (2) CN104771364B (ru)
AR (1) AR081736A1 (ru)
AU (1) AU2011224558B2 (ru)
BR (1) BR112012022774A2 (ru)
CA (1) CA2792601C (ru)
CL (1) CL2012002500A1 (ru)
CO (1) CO6640208A2 (ru)
DO (1) DOP2012000245A (ru)
EA (1) EA021570B1 (ru)
EC (1) ECSP12012148A (ru)
ES (1) ES2613608T3 (ru)
GT (1) GT201200257A (ru)
IL (1) IL221833A (ru)
MX (1) MX2012010478A (ru)
MY (1) MY156888A (ru)
NZ (1) NZ602288A (ru)
PE (1) PE20130198A1 (ru)
SG (1) SG183985A1 (ru)
TW (1) TWI490218B (ru)
UA (1) UA104517C2 (ru)
UY (1) UY33265A (ru)
WO (1) WO2011112558A2 (ru)
ZA (1) ZA201207093B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20227342B (en) * 2010-07-12 2022-01-25 Salix Pharmaceuticals Ltd Us Formulations of rifaximin and uses thereof
KR20140003521A (ko) * 2010-12-30 2014-01-09 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 페난트리딘 매크로사이클릭 ｃ형 간염 세린 프로테아제 억제제
US9044480B1 (en) 2011-03-03 2015-06-02 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CA2847355A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2015100275B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-11 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
ES2572330B1 (es) * 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (aad) para su uso en el tratamiento del vhc
ES2572329B1 (es) 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa y ribavirina pero no interferón, para uso en el tratamientodel vhc
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
BR112014005617A2 (pt) * 2011-10-21 2017-06-13 Abbvie Inc tratamento de combinação (por exemplo, com abt-072 ou abt -333) de daas para uso no tratamento de hcv
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2866807A2 (en) * 2012-06-27 2015-05-06 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
MX2015000535A (es) * 2012-07-12 2015-05-11 Abbvie Inc Formas cristalinas de un inhibidor de vhc.
PL3725778T3 (pl) * 2012-09-11 2021-12-20 Medivation Prostate Therapeutics Llc Preparaty enzalutamidu
JP6154474B2 (ja) 2012-10-19 2017-06-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2902569A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
CA2916912A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
PL3043803T3 (pl) 2013-09-11 2022-11-07 Emory University Kompozycje nukleotydowe i nukleozydowe oraz ich zastosowanie
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
US20150175612A1 (en) * 2013-12-04 2015-06-25 Abbvie Inc. Crystal forms
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015116594A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Abbvie Inc. Dose adjustment in combination therapy of hepatitis c
JP6831704B2 (ja) * 2014-06-18 2021-02-17 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物
WO2016040588A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Treatment of hcv by administering four different anti-hcv compounds with food
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
TWI604859B (zh) * 2015-08-28 2017-11-11 康霈生技股份有限公司 用於減少局部脂肪的醫藥組成物及其用途
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
EP3518924B1 (en) 2016-09-30 2022-08-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Solid dispersion forms of rifaximin
AU2018236349B2 (en) * 2017-03-15 2021-03-11 Cerecin Inc. Pharmaceutical compositions having high drug loadings of medium chain triglycerides and methods related thereto
US10004719B1 (en) 2017-05-30 2018-06-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Solid dispersion formulation
SG11202105572UA (en) 2018-11-30 2021-06-29 Chemocentryx Inc Capsule formulations
WO2023154171A1 (en) * 2022-02-14 2023-08-17 Purdue Research Foundation Polymer salts for improved drug delivery from amorphous solid dispersions

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030195228A1 (en) * 2002-02-07 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20040229776A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20090269305A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-29 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US20100144608A1 (en) * 2008-09-11 2010-06-10 Yiyin Ku Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20100168384A1 (en) * 2009-06-30 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
CN1274300C (zh) * 2003-12-11 2006-09-13 中国科学院生物物理研究所 用于改善姜黄素溶出度和生物利用度的药物组合物及其制备方法
WO2006036614A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. A new class of surfactant-like materials comprising vitamin e tpgs and a water soluble polymer
TW200716631A (en) * 2005-05-12 2007-05-01 Tibotec Pharm Ltd Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof
TWI383980B (zh) * 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
WO2009080542A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
US20110207660A1 (en) * 2008-08-07 2011-08-25 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
TWI480272B (zh) * 2008-10-09 2015-04-11 Anadys Pharmaceuticals Inc 藉由５，６－二氫－１ｈ－吡啶－２－酮與一或多種其他抗病毒化合物的組合物抑制ｃ型肝炎病毒的方法
US8476225B2 (en) * 2009-12-04 2013-07-02 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030195228A1 (en) * 2002-02-07 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20040229776A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20090269305A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-29 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US20100144608A1 (en) * 2008-09-11 2010-06-10 Yiyin Ku Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20100168384A1 (en) * 2009-06-30 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20110312973A1 (en) 2011-12-22
NZ602288A (en) 2014-02-28
DOP2012000245A (es) 2013-02-15
CN104771364A (zh) 2015-07-15
EP2544689A2 (en) 2013-01-16
KR101579079B1 (ko) 2015-12-21
JP5890553B2 (ja) 2016-03-22
EP2544689B1 (en) 2017-01-11
CN103118681B (zh) 2015-02-18
MX2012010478A (es) 2013-02-01
AR081736A1 (es) 2012-10-17
MY156888A (en) 2016-04-15
JP5717768B2 (ja) 2015-05-13
CO6640208A2 (es) 2013-03-22
ECSP12012148A (es) 2012-10-30
EA201290892A1 (ru) 2013-03-29
TWI490218B (zh) 2015-07-01
AU2011224558B2 (en) 2014-02-27
UY33265A (es) 2011-10-31
PE20130198A1 (es) 2013-03-24
JP2015145387A (ja) 2015-08-13
ES2613608T3 (es) 2017-05-24
ZA201207093B (en) 2013-05-29
TW201202239A (en) 2012-01-16
CA2792601C (en) 2015-09-29
IL221833A (en) 2017-01-31
BR112012022774A2 (pt) 2017-09-12
CL2012002500A1 (es) 2012-12-07
CN103118681A (zh) 2013-05-22
EP2544689A4 (en) 2014-04-02
WO2011112558A2 (en) 2011-09-15
AU2011224558A1 (en) 2012-09-27
CN104771364B (zh) 2018-05-25
GT201200257A (es) 2014-09-26
CA2792601A1 (en) 2011-09-15
JP2013522208A (ja) 2013-06-13
SG183985A1 (en) 2012-10-30
WO2011112558A3 (en) 2012-01-05
UA104517C2 (ru) 2014-02-10
KR20130048210A (ko) 2013-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5890553B2 (ja) 固体組成物
US8686026B2 (en) Solid compositions
AU2020239679A1 (en) Crystal forms
US9469673B2 (en) Crystaline forms of HCV inhibitor
AU2020203494B2 (en) Crystal forms
TW201311245A (zh) 醫藥組成物
WO2015084953A1 (en) Crystal forms

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ