CN104771364A - 固体组合物 - Google Patents

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Abstract

固体组合物。本发明表征包括无定形化合物I的固体组合物。本发明的固体分散体还包含可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。化合物I可以配制在无定形固体分散体中，该分散体包括可药用亲水性聚合物和优选的可药用表面活性剂。

Description

固体组合物
相关申请
本申请是国际申请日为2011年3月8日的发明名称为“固体组合物”的PCT/US2011/027511号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180023346.8并且其要求2010年3月10日提交的美国临时专利申请系列号61/339,964的权益，将其全部内容引入本文作为参考。
共同研究协议
本申请描述的发明是由Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals，Inc.进行的或者由其代表的，其为共同研究协议的参与者，也就是说实际上，在所述日期或之前进行本发明，并且本发明是作为在共同研究协议范围内进行活动的结果而提出的。
发明领域
本发明涉及包括抗-HCV化合物的固体组合物和使用该组合物治疗HCV感染的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是一种RNA病毒，其属于黄病毒科(Flaviviridae family)中的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus genus)。包裹HCV病毒粒子包含正链RNA基因组，其在单个不间断的开放读码框中编码全部已知的病毒-特异性蛋白质。开放读码框包括约9500个核苷酸，并且编码单个约3000个氨基酸的大多聚蛋白。多聚蛋白包括芯蛋白，包裹蛋白E1和E2，膜结合蛋白P7，和非结构性蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
HCV感染与进行性肝病理(包括肝硬化和肝细胞癌)有关。慢性丙型肝炎可以用与利巴韦林组合的聚乙二醇干扰素-α治疗。由于许多使用者遭受副作用，效力和耐受性的显著限制仍然存在，病毒从身体中消除常常是不充分的。因此，需要治疗HCV感染的新药。
发明概述
本发明表征固体组合物，其包括(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺 (下文称为化合物I )或其可药用盐。化合物I是一种有效的HCV抑制剂。本发明的固体组合物包括(1)无定形形式的化合物I (或其可药用盐)，(2)可药用亲水性聚合物，和(3)可药用表面活性剂。
在一个方面，本发明表征一种包括固体分散体的固体组合物，其中所述固体分散体包括无定形形式的化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物，所述固体组合物进一步包括可药用表面活性剂。表面活性剂可以，但不限于配制在固体分散体中，或者分别与固体分散体组合或混合。优选地，亲水性聚合物具有至少50℃的Tg。更优选地，亲水性聚合物具有至少80℃的Tg。高度优选地，亲水性聚合物具有至少100℃的Tg。还优选地，表面活性剂具有至少10的 HLB值。也可以使用具有至少25℃的Tg的亲水性聚合物。
在本发明这个方面的一个实施方案中，亲水性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖或多糖。合适的亲水性聚合物的非限制性实例包括N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素丁二酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖或黄原胶。
在本发明这个方面的另一个实施方案中，表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、脂肪酸蔗糖酯或脱水山梨醇脂肪酸单酯。合适的表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)，或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯比如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40，也称为聚氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH 60)，聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯比如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温® 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温® 40)或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温® 20)、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、单月桂酸丙二醇酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯或脱水山梨醇硬脂酸酯。
在又一个实施方案中，固体分散体为无定形固体分散体。在又一个实施方案中，固体分散体为无定形固体分散体，其包括化合物I (或其可药用盐)、亲水性聚合物和表面活性剂。 在另一个实施方案中，固体分散体为包括化合物I (或其可药用盐)和亲水性聚合物的固溶体。在又一个实施方案中，固体分散体为包括化合物I (或其可药用盐)、亲水性聚合物和表面活性剂的固溶体。
在本发明这一方面的又一个实施方案中，亲水性聚合物为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。优选地，亲水性聚合物为共聚维酮。
在又一个实施方案中，表面活性剂为月桂酸丙二醇酯(例如来自Gattefosse的lauroglycol FCC)。所述固体组合物可以进一步包括另一种可药用表面活性剂，比如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素E TPGS)。
在又一个实施方案中，表面活性剂为聚山梨醇酯。优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80 (吐温80)。
在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散液或固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)、共聚维酮和表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯(优选聚山梨醇酯80)、维生素E TPGS或维生素E TPGS和月桂酸丙二醇酯(例如lauroglycol FCC)的组合。
本发明的固体组合物可进一步包括利托那韦，优选利托那韦的固体分散体。利托那韦和化合物I (或其可药用盐)可以配制在相同固体分散体或固溶体中；它们也可以配制在不同的固体分散体或固溶体中。
在另一个方面，本发明表征制备本发明的固体组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括在液体溶液中干燥溶剂，其中所述溶液包括：（1）化合物I或其可药用盐；（2）可药用亲水性聚合物；和任选地（3）可药用表面活性剂。可以使用任何合适的溶剂蒸发技术进行干燥过程，包括但不限于喷雾-干燥技术。
在另一个实施方案中，所述方法包括使熔融物凝固，所述熔融物包括：（1）化合物I或其可药用盐；（2）可药用亲水性聚合物；和任选地（3）可药用表面活性剂。
本发明的固体组合物也可包含其它添加剂或成分，比如着色剂、调味剂、润滑剂或防腐剂。本发明的固体组合物可以制备成任何合适的剂型，比如胶囊、锭剂、颗粒剂、粉剂或片剂。
本发明的固体组合物可以进一步包括另外的抗-HCV剂，例如选自HCV解螺旋酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂或内部核糖体进入位点(IRES)抑制剂的药剂。
本发明进一步表征使用本发明的固体组合物治疗HCV感染的方法。所述方法包括向需要其的患者给药本发明的固体组合物，由此降低患者中HCV病毒的血液或组织水平。
本发明的其它特征、目的和优点在随后的详细说明中将是显而易见的。然而，应当理解，虽然提出了本发明优选的实施方案，但是详细说明仅仅是作为例证，而非限制。对本领域技术人员而言，根据详细说明，在本发明范围内的多种变化和修饰都将变得显而易见。
详细说明
本发明表征包括无定形化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂的固体组合物。化合物I具有低水溶性，预期其体内吸收是溶出-速率限制的。配制无定形形式的化合物I可以增加固有的药物溶解度和溶出速率，从而提高化合物的生物利用度。本发明的固体组合物也可以包括利托那韦。利托那韦是一种细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)的有效抑制剂，CYP3A4被认为参与化合物I的代谢。因此，共同给药化合物I与利托那韦可以减少化合物I的代谢，从而改善化合物I的生物利用度。
一种形成无定形形式的化合物I或化合物I和利托那韦的组合的非限制方法是与聚合载体形成固体分散体。亲水性聚合物和表面活性剂的存在，以及无定形形式的化合物I在包含所述聚合物的基质中的分散，可以显著提高溶解性差的化合物I的溶出速率。在许多情况下，固体分散体制剂也可以有效地使化合物I保持其过饱和状态，以促进更好的吸收。
如本文使用的，术语“固体分散体”定义包含至少两种组分的固态(与液态或气态相对)系统，其中一种组分完全分散在另一种组分或多种组分中。例如，活性成分或活性成分的组合可以分散在由可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂组成的基质中。术语“固体分散体”涵盖具有小颗粒且一个相分散在另一个相中的系统。这些粒子的尺寸通常小于400μm，比如小于100、10或1μm。当组分的固体分散体使得整个系统为化学和物理均一的或同质的或者由单相(如热力学定义的)组成时，这样的固体分散体被称为“固溶体”。玻璃状溶液是其中溶质溶于玻璃状溶剂中的固溶体。
术语“AUC∞”指外推至无限的血浆浓度时间曲线(AUC)下面积。
术语“重量百分比”或“百分比重量”或“重量%”或“wt %”表示以组合物或混合物的重量百分数表示的组合物或混合物中单一组分的重量。
在一个方面，本发明表征包括无定形形式的化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂的固体组合物。化合物I (或其盐)和聚合物配制在固体分散体中。表面活性剂也可以配制在相同的固体分散体中；或者表面活性剂可以分别与固体分散体组合或混合。
在一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体，其包括化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物。在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)，可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。 在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括玻璃状溶液，其包括化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物。在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括玻璃状溶液，其包括化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。
本发明的固体组合物可以进一步包括利托那韦的固体分散体。优选地，所述固体组合物包括利托那韦的固溶体。更优选地，所述固体组合物包括利托那韦的玻璃状溶液。化合物I (或其可药用盐)和利托那韦可以配制在相同固体分散体或固溶体中。它们也可以配制在独立的固体分散体或固溶体中，然后，可以将其组合或混合以形成本发明的固体组合物。
在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体，其包括化合物I (或其可药用盐)、利托那韦和可药用亲水性聚合物。在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体，其包括化合物I (或其可药用盐)、利托那韦、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)、利托那韦和可药用亲水性聚合物。在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)、利托那韦、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。
在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括第一无定形固体分散体和包含利托那韦的第二无定形固体分散体，所述第一无定形固体分散体包括化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物。在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括第一无定形固体分散体和包含利托那韦的第二无定形固体分散体，所述第一无定形固体分散体包括化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括第一固溶体和包含利托那韦的第二固溶体，所述第一固溶体包括化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物。在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括第一固溶体和包含利托那韦的第二固溶体，所述第一固溶体包括化合物I (或其可药用盐)、可药用亲水性聚合物和可药用表面活性剂。
优选地，包含利托那韦的固体分散体或固溶体还包括可药用表面活性剂，以改善利托那韦的溶出和/或生物利用度。
在本发明固体组合物中，化合物I与利托那韦的重量比可以在，但不限于1:1至5∶1之间变化。优选地，化合物I与利托那韦的重量比为2:1、3:1或4:1。
本发明的固体组合物可以包含例如1至50重量%的化合物I。例如，本发明的固体组合物可以包含5至30重量%的化合物I。优选地，本发明的固体组合物包含10至25重量%的化合物I。
本发明的固体分散体可以包含至少30重量%的可药用亲水性聚合物或这类亲水性聚合物的组合。优选地，固体分散体包含至少40重量%的可药用亲水性聚合物或这类亲水性聚合物的组合。更优选地，固体分散体包含至少50重量% (包括，例如，至少60%、70%或80% )的可药用亲水性聚合物或这类聚合物的组合。本发明的固体分散体也可包含至少1重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。优选地，固体分散体包含至少2重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。更优选地，固体分散体包含从4重量%至20重量%的所述表面活性剂，比如5重量%至10重量%的所述表面活性剂。
在一个实施方案中，本发明的固体分散体包括至少30重量%的可药用亲水性聚合物或这类聚合物的组合，和至少1重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。在另一个实施方案中，本发明的固体分散体包括至少50重量%的可药用亲水性聚合物或这类聚合物的组合，和2重量%至20重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。在又一个实施方案中，本发明的固体分散体包括50重量%至90重量%的可药用亲水性聚合物或这类聚合物的组合，和3重量%到15重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。 在又一个实施方案中，本发明的固体分散体包括60重量%至80重量%的可药用亲水性聚合物或这类聚合物的组合，和5重量%到10重量%的可药用表面活性剂或这类表面活性剂的组合。
优选地，本发明中使用的亲水性聚合物具有至少50℃的Tg，更优选至少60℃，高度优选至少80℃，包括，但不限于80℃至180℃，或100℃至150℃。用于测定有机聚合物的Tg值的方法描述于INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(L.H. Sperling编著的第二版，John Wiley & Sons, Inc. 出版，1992)。Tg值可以作为衍生自每个独立单体的均聚物的Tg值的加权总和来计算，即聚合物Tg =∑Wi·Xi，其中Wi为单体i在有机聚合物中的重量%，Xi为衍生自单体i的均聚物的Tg值。均聚物的Tg值可以根据POLYMER HANDBOOK(J. Brandrup和E.H. Immergut编著的第二版，John Wiley & Sons，Inc.出版，1975)获得。具有如上所述Tg的亲水性聚合物可以考虑制备机械稳定的且在常温范围内充分温度稳定的固体分散体，使得该固体分散体可以作为剂型使用，而无需进一步加工或仅用很少量的压片助剂压制成片剂。也可以使用具有低于50℃的Tg的亲水性聚合物。
优选地，本发明中使用的亲水性聚合物为水溶性的。本发明的固体组合物也可以包括水溶性差或水不溶性聚合物或聚合物，比如交联聚合物。当以2%(w/v)溶解在20℃下的水溶液中时，本发明的固体组合物中包括的亲水性聚合物优选具有1至5000mPa٠s的表观粘度，优选1至700mPa٠s和最优选5至100mPa٠s。
适用于本发明的固体组合物的亲水性聚合物包括，但不限于N-乙烯基内酰胺的均聚物或共聚物，比如N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)；纤维素酯或纤维素醚，比如烷基纤维素(例如甲基纤维素或乙基纤维素)，羟烷基纤维素(例如羟丙基纤维素)，羟烷基烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)，和纤维素邻苯二甲酸酯或丁二酸酯(例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯)；高分子聚环氧烷比如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物； 聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯，比如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/ 甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羟基烷基酯)和聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)；聚丙烯酰胺；乙酸乙烯酯聚合物，比如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，和部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)；聚乙烯醇；寡糖或多糖，比如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶；聚羟基烷基丙烯酸酯；聚羟基烷基-甲基丙烯酸酯；甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；聚乙二醇(PEGs)；或其任意混合物。
用于本发明的优选的亲水性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸丁二酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407。
其中，N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，比如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物是优选的。优选的聚合物的非限制性实例为60重量%的N-乙烯基吡咯烷酮和40重量%的乙酸乙烯酯的共聚物。其它优选的聚合物包括，但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC，在USP中也称为羟丙甲基纤维素(hypromellose))，比如羟丙基甲基纤维素E5级(HPMC-E5)；和羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMC-AS)。
本发明使用的可药用表面活性剂优选为非离子表面活性剂。更优选地，本发明的固体组合物包括具有至少10的HLB值的可药用表面活性剂。本发明的固体组合物也可以包括可药用表面活性剂与至少一种具有不小于10的HLB值的表面活性剂和至少另一种具有低于10的HLB值的表面活性剂的混合物。在一个实例中，本发明的固体组合物中包括的每种表面活性剂具有至少10的HLB值。在另一个实例中，本发明的固体组合物中包括的每种表面活性剂具有低于10的HLB值。在又一个实例中，本发明的固体组合物包括至少两种可药用表面活性剂，一种具有至少10的HLB值，另一种具有低于10的HLB值。HLB系统(Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 第5版，Aulendorf: ECV –Editio-Cantor-Verlag (2002))归纳了表面活性剂的数值，亲油物质具有较低HLB值和亲水物质具有较高HLB值。
适用于本发明的可药用表面活性剂的非限制性实例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯比如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40，也称为聚氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH 60)；或聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯，比如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温® 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温® 40)或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温® 20)。合适的表面活性剂的其它非限制性实例包括聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚；聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚；聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；烷撑二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol®)；脂肪酸蔗糖酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；脱水山梨醇脂肪酸单酯，比如脱水山梨醇单月桂酸酯(Span® 20)、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯(Span® 40)或脱水山梨醇硬脂酸酯。其它合适的表面活性剂包括，但不限于环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，或聚氧乙烯聚丙二醇，比如泊洛沙姆® 124、泊洛沙姆® 188、泊洛沙姆® 237、泊洛沙姆® 388或泊洛沙姆® 407(BASF Wyandotte Corp.)。如上所述，在本发明的固体组合物中可以使用表面活性剂的混合物。
用于本发明的优选表面活性剂的非限制性实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单月桂酸酯。
在一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)和可药用亲水性聚合物。所述固体组合物还包括可药用表面活性剂，其优选配制在无定形固体分散体或固溶体中。亲水性聚合物可以选自例如N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、纤维素酯、纤维素醚、聚环氧烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡糖和多糖。作为非限制性实例，亲水性聚合物选自N-乙烯基内酰胺的均聚物、N-乙烯基内酰胺的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素丁二酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素丁二酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/ 甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯共聚物、 聚(丙烯酸羟基烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物、部分水解的聚乙酸乙烯酯、角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶。优选地，亲水性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP) K17、PVP K25、PVP K30、PVP K90、羟丙基甲基纤维素(HPMC) E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸丁二酸酯(AS) LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC邻苯二甲酸酯(P) 50、HPMC P 55、Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14、Ethocel 20、共聚维酮(乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物(Eudragit) L100-55、Eudragit L100、Eudragit S100、聚乙二醇(PEG) 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。更优选地，亲水性聚合物选自乙烯基吡硌烷酮的均聚物(例如，具有12至100的Fikentscher K值的PVP或具有17至30的Fikentscher K值的PVP)、或30至70重量%的N-乙烯基吡咯烷酮(VP)和70到30重量%的乙酸乙烯酯(VA)的共聚物(例如，60重量%VP和40重量%VA的共聚物)。表面活性剂可以选自例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧基35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇的单脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、烷撑二醇脂肪酸单酯、脂肪酸蔗糖酯和脱水山梨醇脂肪酸单酯。作为一个非限制性实例，表面活性剂选自聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor® RH 40，也称为聚氧基40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor® RH 60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇的单脂肪酸酯(例如聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温® 80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温® 60)、 聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温® 40)、或聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温® 20))、聚氧乙烯(3)月桂基醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡基醚、聚氧乙烯(2)硬脂基醚、聚氧乙烯(5)硬脂基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇单月桂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、和脱水山梨醇硬脂酸酯。优选地，表面活性剂选自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、Cremophor RH 40、Cremophor EL、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13、D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(维生素E TPGS)、丙二醇月桂酸酯、十二烷基硫酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯。更优选地，表面活性剂选自吐温(例如吐温80、60、40或20)或D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。所述固体组合物也可包括利托那韦的无定形固体分散体或固溶体，优选地，利托那韦和化合物I(或其可药用盐)配制在同一无定形固体分散体或固溶体中。
在另一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)和N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物(例如共聚维酮)。所述固体组合物也包括可药用表面活性剂(例如，维生素E TPGS、或聚山梨醇酯比如聚山梨醇酯80)，其中表面活性剂优选地配制在无定形固体分散体或固溶体中。固体组合物也可以包括利托那韦的无定形固体分散体或固溶体，优选地，利托那韦和化合物I (或其可药用盐)配制在同一无定形固体分散体或固溶体中。
在又一个实施方案中，本发明的固体组合物包括无定形固体分散体或固溶体，其包括化合物I (或其可药用盐)、共聚维酮和选自维生素E TPGS或聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80)的可药用表面活性剂。所述无定形固体分散体或固溶体也可包括另一种可药用表面活性剂，比如丙二醇月桂酸酯(例如，lauroglycol FCC)。固体组合物可以包括利托那韦的无定形固体分散体或固溶体，并且优选地，利托那韦和化合物I (或其可药用盐)配制在同一无定形固体分散体或固溶体中。
本发明使用的固体分散体优选包括或由治疗剂(例如化合物I和/或利托那韦)和可药用亲水性聚合物以分子性(molecularly)分散在其中的单相(热力学定义的)组成。在此情况下，使用差示扫描量热法(DSC) 热分析固体分散体通常显示仅仅一个单一Tg，当通过X射线粉末衍射光谱测量时，固体分散体不包含任何可检测结晶化合物I或利托那韦。
可以根据2009年9月10日提交的美国专利申请号12/584,716中描述的方法制备化合物I。可以将Boc-2(S)-氨基-壬-8-烯酸二环己胺盐悬浮在醋酸异丙酯中，用柠檬酸水溶液洗涤几次，然后用水洗涤一次。将洗涤产物浓缩，接着再稀释在醋酸异丙酯中，其可以与HC1反应，得到2(S)-氨基-壬-8-烯酸HC1盐。可以将5-甲基-2-吡嗪羧酸、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯和N,N-二甲基氨基吡啶溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并搅拌。接着，加入2(S)-氨基-壬-8-烯酸HC1盐，之后加入三乙胺，并搅拌，得到(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸，可以通过加入HC1接着加入水将其结晶出来。在叔丁醇钠存在下，(2S,4R)-N-Boc-4-羟脯氨酸可以与6-氯菲啶在NMP中反应，得到(2S,4R)-l-(叔-丁氧基羰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-羧酸。然后，可以加入甲基叔丁基醚(MTBE)和水。分离水层，洗涤，接着加入HCl，之后用MTBE萃取。可以将萃取产物与二异丙基乙胺(DIPEA)和HATU(CAS # 148893-10-1)混合，接着与(1R,2S)-乙基-l-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸酯甲苯磺酸盐在二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯中反应。反应得到(2S,4R)-2-((1R,2S)-l-(乙氧羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，可以用MTBE将其萃取出，用HCl洗涤，进一步萃取，洗涤，干燥，并溶于2-丙醇中。
可以将HCl加入到2-丙醇溶液中，得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯，可以用NaOH中和将其结晶出来。可以将(1R,2S)-1-((2S,4R)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯、(S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酸、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺和N-(3-二甲基氨基丙基)-N '-乙基碳二亚胺盐酸盐混合，并在DMF中搅拌，接着加入N,N-二甲基乙二胺。该反应得到(1R,2S)-l-((2S,4R)-l-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯，可以将其溶于醋酸异丙酯中，并用H3PO4水溶液萃取，然后用K2HPO4水溶液萃取。该产物可以在二甲基氨基吡啶的存在下与二叔丁基二碳酸酯反应，接着用柠檬酸溶液和氯化钠溶液的混合物萃取，得到(1R,2S)-乙基-l-((2S,4R)-N-(叔丁氧基羰基)-l-((S)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)壬-8-烯酰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷羧酸酯，其可以在甲苯中在Zhan Catalyst-IB(Zannan Pharma Ltd., Shanghai, China)的存在下进行闭环复分解（ring-closing metathesis），得到(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-叔丁基14a-乙基6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-十四氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a,15(lH)-二羧酸酯。在反应之后，可以用咪唑淬灭催化剂。
可以将在甲苯中的环闭合产物的溶剂转换成乙腈，接着加入在二噁烷中的氯化氢，并加热，得到(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-乙基-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-羧酸酯盐酸盐，然后可以将其分离，与四氢呋喃、水和LiOH٠H20混合，接着加热并搅拌。可以将反应混合物随后冷却，加入H3PO4水溶液、NaCl水溶液和2-甲基四氢呋喃，分离有机层，洗涤，并过滤。将MeCN加入到浓缩的有机层中，加热并冷却，然后加入二乙胺。将浆液加热，并冷却，形成(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-羧酸酯二乙胺盐，可以将其进一步洗涤和干燥。
可以将该二乙胺盐与四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和H3PO4水溶液混合。分离有机层，用NaCl水溶液洗涤，接着浓缩和/或纯化。接着，可以将产物与NMP 混合，之后加入羰基二咪唑(CDI)，然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。然后，加入环丙基磺胺。将反应混合物搅拌数小时。之后，可以加入醋酸异丙酯，接着加入KH2PO4水溶液和H3PO4水溶液。可以分离有机层，洗涤，并纯化，得到化合物I，可以将其进一步溶于醋酸异丙酯中，之后用乙醇稀释该溶液。可以以足够的保存时间（hold-times）向得到的溶液中分批加入水，在每次加入之后确保不会过饱和（de-super-saturation）。在由于醋酸异丙酯、乙醇、水溶剂系统的部分不溶混性引起三元溶剂系统变成二相时，终止水加入。可以将该浆液搅拌数小时，然后经由过滤分离固体，并干燥，得到化合物I的结晶水合物。
本发明的固体组合物可以进一步包括一种或多种其它抗HCV剂。这些其它的抗HCV剂可以是例如HCV聚合酶抑制剂(包括核苷或非核苷类型的聚合酶抑制剂)、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂、内部核糖体进入位点抑制剂或HCV NS5A抑制剂。这些其它的抗HCV剂的具体实例包括，但不限于利巴韦林、α-干扰素、β-干扰素、聚乙二醇化干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-λ、特拉匹韦（telaprevir）、博赛泼维（boceprevir）、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500 (Vertex)、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、VX-813 (Vertex)、SCH 900518 (Schering-Plough)、TMC-435 (Tibotec)、ITMN-191 (Intermune, Roche)、MK-7009 (Merck)、IDX-PI (Novartis)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、R7128 (Roche)、PSI-7851 (Pharmasset)、MK-3281 (Merck)、PF-868554 (Pfizer)、IDX-184 (Novartis)、IDX-375 (Pharmasset)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052 (BMS)和Albuferon (Novartis)。
本发明的固体组合物优选为固体口服剂型。适用于本发明的常用固体口服剂型包括，但不限于胶囊、糖锭剂、颗粒剂、丸剂、粉剂和片剂，胶囊和片剂是优选的。本发明的固体口服剂型也可以包括其它赋形剂或嵌入稀释剂(inset diluents)，比如蔗糖、乳糖或淀粉。润滑剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂或调味剂、缓冲剂、防腐剂或抗氧剂也可以包括在本发明的固体口服剂型中。
本发明的固体组合物可以通过多种技术制备，比如但不限于熔融-挤压、喷雾-干燥、共同沉淀、冷冻干燥或其它溶剂蒸发技术，熔融-挤压和喷雾-干燥是优选的。熔融-挤压方法通常包括制备包括活性成分、亲水性聚合物和优选的表面活性剂的熔融物，然后将熔融物冷却直到其凝固的步骤。“熔融”指转变成液体或橡胶态，其中一种组分有可能埋入，优选均匀埋入另一种组分或多种组分中。在许多情况下，聚合物组分将熔融，包括活性成分和表面活性剂的其它组分将溶于熔融物中，从而形成溶液。熔融通常包括加热至高于聚合物的软化点。熔融物的制备可以采用多种方式进行。组分的混合可以在形成熔融物之前、期间或之后进行。例如，可以首先混合各组分，接着熔融，或者同时混合或熔融。也可以将熔融物匀浆化，以便有效地分散活性成分。另外，首先将聚合物熔融，然后混入活性成分并匀浆化可能是适当的。在一个实例中，将除了表面活性剂之外的所有物质混合，并装入挤压机中，同时在挤压期间将表面活性剂在外部熔融并泵入。
在另一个实例中，熔融物包括化合物I和一种或多种如上所述的亲水性聚合物。熔融温度为100至170℃，优选120至150℃，高度优选135至140℃。
在又一个实例中，熔融物包括化合物I、利托那韦和一种或多种如上所述的亲水性聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可药用表面活性剂。
在又一个实例中，熔融物包括化合物I、利托那韦、至少另一种如上所述的HCV剂、和一种或多种如上所述的亲水性聚合物。熔融物也可以包括如上所述的可药用表面活性剂。
为了启动熔融-挤压过程，可以使用其固体形式的活性成分(例如化合物I、或化合物I和利托那韦的组合、或化合物I、利托那韦和至少另一种抗-HCV剂的组合)，比如它们相应的结晶形式。 也可以使用溶液或在合适的液体溶剂中的分散体形式的活性成分，所述液体溶剂比如醇类、脂肪族烃类、酯类或在某些情况下液态二氧化碳。当制备熔融物时，可以例如蒸发除去溶剂。
各种添加剂也可以包括在熔融物中，例如流量调节剂(例如胶体二氧化硅)、粘合剂、润滑剂、填充剂、崩解剂、增塑剂、着色剂、或稳定剂(例如抗氧剂、光稳定剂、游离基清除剂、和抗微生物攻击的稳定剂)。
熔融和/或混合可以在惯用于该目的的装置中进行。特别合适的一种是挤压机或捏合机。合适的挤压机包括单螺杆挤压机、互相交错(intermeshing)螺杆挤压机或多螺杆挤压机，优选双螺杆挤压机，其可以正转或反转，并且任选地装有捏和盘。应当理解工作温度由使用的挤压机的类型或挤压机内的结构类型来确定。在挤压机中熔融、混合和溶解组分所需要的一部分能量可以由加热元件提供。然而，挤压机中物质的摩擦力和剪切力也可以提供给该混合物基本的能量，并有助于形成均相的组分熔融物。
熔融物可以由稀变成浆状至粘稠。挤出物的成型可以方便地通过具有两个反转滚筒的压延机来进行，所述滚筒在其表面上具有互相匹配的凹槽。 可以将挤出物冷却和使其凝固。也可以在凝固之前(热切)或凝固之后(冷切)，将挤出物切成片。
凝固的挤压制品可以被进一步研磨、碾磨或以其它方式减小为颗粒。凝固的挤出物和产生的每个颗粒都包括活性成分在基质中的固体分散体，优选固溶体，所述基质由亲水性聚合物和任选的可药用表面活性剂组成。当颗粒不包含任何表面活性剂时，可以加入如上所述的可药用表面活性剂或者将其与所述颗粒混合。也可以在将挤压制品研磨或碾磨成颗粒之前，将其与其它活性成分和/或添加剂混合。可以将该颗粒进一步加工成合适的固体口服剂型。
在一个实例中，将共聚维酮和一种或多种表面活性剂混合并制粒，接着加入气相二氧化硅(aerosil)、化合物I和利托那韦。然后，将该混合物研磨。化合物I与利托那韦的重量比可以在例如1∶1至5:1，比如1:1、2:1或4:1变化。例如，该混合物可以包含按重量计，10%的化合物I和5%的利托那韦。作为另一个实例，该混合物可以包含按重量计，15%的化合物I和7.5%的利托那韦。然后，将该混合物进行挤压，由此生成的挤出物可以研磨和过筛进行进一步加工，以制备胶囊或片剂。在该实例中使用的表面活性剂也可以在挤压期间经由液体配料加入。
在另一个实例中，将共聚维酮和一种或多种表面活性剂混合并制粒，接着加入气相二氧化硅(aerosil)和化合物I。然后，将包含例如15重量%的化合物I的该混合物研磨并挤压。可以将如此产生的挤出物进一步研磨和过筛。可以类似地制备利托那韦挤出物。化合物I挤出物可以与利托那韦挤出物混合，接着共同压制以制备片剂。优选地，化合物I与利托那韦在所述混合物中的重量比可以在但不限于1:1至1:5，比如1:1、2:1或4:1变化。
经由喷雾-干燥蒸发溶剂的方法提供了以较低温度（如果需要）获得加工性能和对所述加工进行其它改良以便进一步改善粉末性质的优点。然后，如果需要，将喷雾干燥的粉末进一步制剂，无论对于胶囊、片剂和/或与利托那韦的共同制剂而言，最终药物产品都是柔顺的(flexible)。
示例性的喷雾干燥法和喷雾-干燥设备描述于K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press, New York, 第4版，1985)中。适用于本发明的喷雾-干燥设备的非限制性实例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, 和Spray Drying Systems, Inc.制造的喷雾干燥器。喷雾干燥法通常包括将液体混合物破碎成小的液滴，并在容器(喷雾干燥装置)中从液滴中快速除去溶剂，所述容器中存在从液滴中蒸发溶剂的强驱动力。雾化技术包括例如双流体或压力喷嘴或旋转雾化器。用于溶剂蒸发的强驱动力可以例如通过保持喷雾干燥装置中的溶剂分压恰好低于干燥液滴的温度下溶剂的蒸气压来提供。这可以通过如下方式实现：(1)在局部真空下，保持喷雾干燥装置中的压力；(2)混合液滴与温热的干燥气体(例如加热的氮气)；或(3)上述两者。
可以选择干燥气体的温度和流速、以及喷雾干燥器的设计，以便液滴在其到达装置壁时被充分干燥。这有助于确保干燥的液滴基本上是固体，可以形成细粉末，并且不会粘住装置壁。可以通过人工、气动、机械或其它合适的方法移出所述物质来收集喷雾干燥的产物。获得优选的干燥水平的实际持续时间取决于液滴的尺寸、配方和喷雾干燥器的操作。在凝固之后，固体粉末可以停留在喷雾干燥室中另外一段时间(例如，5-60秒)，以从固体粉末中进一步蒸发溶剂。当其从干燥器中离开时，固体分散体中最终溶剂含量优选为足够低水平，以便提高最终产物的稳定性。例如，喷雾干燥粉末中残留溶剂含量可以为小于2重量%。高度优选地，残留溶剂含量在International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines中规定的限度之内。另外，对喷雾干燥的组合物进行进一步干燥以降低残留溶剂至更低水平可能是有用的。进一步降低溶剂水平的方法包括，但不限于流化床干燥、红外干燥、滚动干燥、真空干燥及这些方法和其它方法的组合。
与如上所述的固体挤出物类似，喷雾干燥产物包含活性成分在基质中的固体分散体，优选固溶体，所述基质由亲水性聚合物和任选的可药用表面活性剂组成。当喷雾干燥产物不包含任何表面活性剂时，可以加入如上所述的可药用表面活性剂并且在进一步加工之前将其与所述喷雾干燥产物混合。
在进料到喷雾干燥器之前，可以将活性成分(例如化合物I、或化合物I和利托那韦的组合、或化合物I、利托那韦和至少另一种抗HCV剂的组合)、亲水性聚合物、以及其它任选的活性成分或赋形剂比如可药用表面活性剂，溶于溶剂中。合适的溶剂包括，但不限于链烷醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、链烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)、或其组合。在进料到喷雾干燥器之前，也可以将该溶液预热。
通过熔融-挤压、喷雾-干燥或其它技术制备的固体分散体可以制备成任何合适的固体口服剂型。在一个实施方案中，通过熔融-挤压、喷雾-干燥或其它技术制备的固体分散体(例如挤出物或喷雾干燥的粉末)可以压制成片剂。可以将固体分散体直接压制，或者在压制之前研磨或碾磨成颗粒或粉末。压制可以在压片机中进行，比如在两个移动冲压机之间的钢模中进行。当本发明的固体组合物包括化合物I和利托那韦、或化合物I和另一种抗HCV剂时，可以分别制备每种独立活性成分的固体分散体，然后混合，并在压制之前，任选地研磨或碾磨固体分散体。化合物I及其它活性成分也可以制备在相同的固体分散体中，任选地与其它添加剂研磨和/或混合，然后压制成片剂。
在压制固体分散体中，可以使用至少一种选自流量调节剂、崩解剂、增量剂(填充剂)和润滑剂的添加剂。在压制之前，这些添加剂可以与碾磨或研磨的固体分散体混合。崩解剂促进压制物在胃中快速崩解，并保持释放的颗粒彼此分离。合适的崩解剂的非限制性实例为交联聚合物，比如交联的聚乙烯吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠。合适的增量剂(也称为"填充剂")的非限制性实例为乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(例如Avicell)、硅酸盐特别是二氧化硅、氧化镁、滑石粉、马铃薯或玉米淀粉、异麦芽酮糖醇（isomalt）或聚乙烯醇。合适的流量调节剂的非限制性实例包括高度分散的二氧化硅(例如Aerosil)和动物或植物脂肪或蜡。合适的润滑剂的非限制性实例包括聚乙二醇(例如具有1000至6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠等。
在制备本发明的固体组合物中，也可以使用各种其它添加剂，例如染料比如偶氮染料、有机颜料或无机颜料比如氧化铝或二氧化钛、或天然来源的染料；稳定剂，比如抗氧剂、光稳定剂、游离基清除剂、抗微生物攻击的稳定剂。
根据本发明的某些实施方案的固体组合物可以包含几层，例如层压片剂或多层片剂。它们可以为开放形式或密封形式。“密封剂型”为其中一层被至少另一层完全包围的那些。
为了促进固体剂型的摄入，赋予剂型合适的形状是有利的。因此，可以舒适地吞服的大片剂优选地为细长形而不是圆形。
片剂上的膜包衣进一步有助于其被吞咽时的舒适性。膜包衣还改善了味道，提供了精致的外观。膜包衣通常包括聚合成膜材料，比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了成膜聚合物之外，膜包衣可以进一步包括增塑剂，例如聚乙二醇，表面活性剂例如聚山梨醇酯，和任选的颜料例如二氧化钛或氧化铁。膜包衣也可以包括作为防粘剂的滑石粉。优选地，膜包衣占本发明药物组合物的小于5重量%。
在另一个方面，本发明表征使用本发明的固体组合物治疗HIV感染的方法。所述方法包括向需要其的患者给药本发明的固体组合物。本发明的固体组合物可以单独给药，或者与一种或多种其它抗HCV剂（比如上述那些）组合给药。对于任一个具体患者而言，具体抑制剂量将取决于多种因素，包括HCV感染的严重性；化合物I在具体患者中的活性；施用的具体固体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；给药时间和排泄速率；治疗的持续时间；与化合物I组合或同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。
在一个实施方案中，本发明的方法包括向需要其的患者给药本发明的固体组合物和至少另一种抗HCV剂，其中所述另一种抗HCV剂选自HCV聚合酶抑制剂(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制剂)、HCV蛋白酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、CD81抑制剂、亲环蛋白抑制剂、内部核糖体进入位点抑制剂或HCV NS5A抑制剂。优选地，所述另一种抗HCV剂为HCV聚合酶抑制剂(例如核苷或非核苷HCV聚合酶抑制剂)或HCV NS5A抑制剂。本发明的固体组合物和另一种抗HCV剂的给药可以同时进行或顺序进行。
本发明还表征了本发明的固体组合物在制备用于治疗HCV感染的药物中的用途。
应当理解，上述实施方案及以下实施例作为示例给出，而不是限制。根据本说明书，本发明范围内的各种变化和修饰将对本领域技术人员变得显而易见。
实施例 1
使用WinNonlin 5.2(Pharsight, Mountain View, CA)，使用非室分析评价化合物I和利托那韦的药代动力学(PK)参数。低于定量限度的值用零代替。将漏测值处理成其从来没有被抽取。使用如在实验设计中规定的正常采血时间和剂量进行PK分析。
测定化合物I和利托那韦的下述主要药代动力学(PK)参数：
AUC∞ 从时间0至无限的浓度对时间曲线下面积，计算为AUC∞= AUClast+(Clast/Kei)，其中 Clast 为最后一次可计量的浓度
剂量标准化的AUC∞ 从时间0至无限的浓度对时间曲线下剂量标准化面积(AUC∞或AUC(0-inf):)
Cmax 观察的最大血浆浓度
剂量标准化的Cmax 观察到的剂量标准化的最大血浆浓度;
Tmax 最大血浆浓度的时间。
实施例 2
将结晶一水合物和二水合物形式的化合物I与亲水性聚合物和可药用表面活性剂以各种比例混合，并溶于有机溶剂(丙酮或乙醇/水混合物)中。然后，使用Genevac旋转蒸发仪或Buchi Rotavap，在加热(75℃)和真空下从所述系统中除去溶剂。经由30目筛过筛各种药物负载水平的化合物I和使用不同表面活性剂或聚合物的固体分散体，以减小粒径。使用得到的固体分散体样品进行X射线粉末衍射(PXRD)的无定形表征、化学稳定性、体外溶出试验和犬生物利用度研究。
对于犬生物利用度研究，将固体分散体粉末填充到硬明胶胶囊中，得到50 mg的靶剂量。共同服药该胶囊与50 mg的利托那韦。对于体外溶出研究，评价化合物I的释放。
测试的亲水性聚合物包括共聚维酮、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(HPMC-AS)和羟丙基甲基纤维素E5级(HPMC-E5)。测试的表面活性剂包括维生素E TPGS、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、丙二醇月桂酸酯和司盘20。测试的每种固体分散体中表面活性剂的量为不超过10重量%，每种固体分散体中化合物I的量为10至40重量%。
测试的所有固体分散体都显示出化合物I为无定形形式，如通过其PXRD图指示的。测试包含共聚维酮或HPMC-AS 的固体分散体的稳定性，在开口平皿研究中，其显示出在40℃和75%相对湿度下4周的化学稳定性。这些固体分散体也显示出快速的溶出速率。
实施例 3
使用喷雾-干燥制备两种片剂制剂，得到无定形化合物I在聚合物基质之内的固体分散体粉末。对于第一种片剂制剂，所述喷雾干燥粉末包含17.5重量%的化合物I、72.5重量%的共聚维酮和10重量%的聚山梨醇酯80。对于第二种片剂制剂，所述喷雾干燥粉末包含17.5重量%的化合物I、72.5重量%的共聚维酮、7重量%的丙二醇单月桂酸酯、和3重量%的维生素E TPGS。对于两种制剂，使用丙酮作为喷雾干燥的溶剂。
将喷雾干燥粉末在真空下进一步干燥，以除去残留溶剂。将真空干燥粉末与微晶纤维素、无水磷酸二氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅和十八烷基富马酸钠混合。将该混合物任选地经由滚筒压缩进行干法制粒，然后研磨得到颗粒。接着，将得到的颗粒与额外的十八烷基富马酸钠混合，之后压制成最终片剂剂型。
实施例 4
使用熔融-挤压共同挤压化合物I和利托那韦。制备四种挤出物，然后研磨，并填充到胶囊中。第一种挤出物包含重量比例为10:5:77:5:3 的化合物I、利托那韦、共聚维酮、lauroglycol FCC和维生素E TPGS (下文中称为配方1)。第二种挤出物包含重量比例为15:7.5:67.5:10的化合物I、利托那韦、共聚维酮和聚山梨醇酯80 (下文中称为配方2)。第3种挤出物包含重量比例为10:5:79:4:2的化合物I、利托那韦、共聚维酮、lauroglycol FCC和维生素E TPGS (下文中称为配方3)。第四种挤出物包含重量比例为15:7.5:69.5:5:3的化合物I、利托那韦、共聚维酮、lauroglycol FCC和维生素E TPGS(下文中称为配方4)。每种这些挤出物胶囊都包含50 mg的化合物I和25 mg的利托那韦。
也使用熔融-挤压分别挤压化合物I和利托那韦。所述化合物I挤出物包含重量比15:76:5:3:1的化合物I、共聚维酮、Lauroglycol FCC、维生素E TPGS和气溶胶。所述利托那韦挤出物包含重量比15:74:10:1的利托那韦，共聚维酮，司盘20和气溶胶。将两种挤出物研磨，混合在一起，然后共同压制成片剂。每片包含100 mg的化合物I和50 mg的利托那韦(下文中称为配方5)。
在单次口服给药之后，评价挤出物胶囊和共同压制片在比格犬中的生物利用度。给药剂量为每只动物100 mg的化合物I和50 mg的利托那韦。研究中使用四只犬(两只雄性犬和两只雌性犬)。在给药前30分钟，每只犬接受皮下给药组胺(100μg/ kg 0.05 mL/kg的水溶液)。参见，Kahlson等人，J PHYSIOL 174:400-416 (1964)和Akimoto等人，EUR J PHARM BIOPHARM 49:99-102 (2000)。在不同的周，每只犬进行单次口服剂量配方1-5，每周给予一次单剂量给药。在服药后0.33、1、2、4、6、8、12和24小时，采集血浆样品，并通过LC-MS/MS分析化合物I和利托那韦。
在10 mg/kg剂量下，对于配方1-5，化合物I的平均剂量-标准化的AUC∞值分别为183.6、131.6、188.9、190.3和299.1μg٠h/ml。在10 mg/kg剂量下，对于配方1-5，化合物I的平均剂量-标准化的Cmax值分别为28.5、24.5、23.6、26.8和43.31μg/ml。
在5 mg/kg剂量下，对于配方1-5，利托那韦的平均剂量-标准化的AUC∞值分别为3.9、2.8、2.4、1.3和3.4μg٠h/ml。在5 mg/kg剂量下，对于配方1-5，利托那韦的平均剂量-标准化的Cmax值分别为1.1、0.8、0.7、0.5和1.1μg/ml。
本发明的前述说明提供了示例和说明，但不意味着是详尽的或者将本发明限制到所公开的精确内容。修饰和变化，根据上述教导是可能的或者可以由本发明的实施来获得。因此，应当注意到本发明的范围由权利要求书和其等同方案来限定。
综上所述，本发明提供了下述技术方案：
1. 固体组合物，包括：
(1) 无定形形式的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 可药用亲水性聚合物；和
(3) 可药用表面活性剂。
2. 技术方案1的组合物，包括固体分散体，其包括：
(1) 所述(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或所述其可药用盐，和
(2) 所述聚合物。
3. 技术方案2的组合物，其中所述聚合物具有至少50℃的Tg。
4. 技术方案3的组合物，其中所述表面活性剂具有至少10的 HLB值。
5. 技术方案4的组合物，进一步包括具有低于10的 HLB值的另一种表面活性剂。
6. 技术方案3的组合物，其中所述固体分散体为进一步包括所述表面活性剂的无定形固体分散体。
7. 技术方案3的组合物，其中所述聚合物为N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物。
8. 技术方案2的组合物，其中所述聚合物为共聚维酮。
9. 技术方案8的组合物，其中所述表面活性剂为丙二醇月桂酸酯。
10. 技术方案9的组合物，进一步包括D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。
11. 技术方案8的组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯。
12. 技术方案8的组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。
13. 技术方案8的组合物，其中所述固体分散体为无定形固体分散体。
14. 技术方案8的组合物，其中所述固体分散体为包括所述表面活性剂的固溶体。
15. 技术方案1的组合物，进一步包括利托那韦。
16. 技术方案2的组合物，其中所述固体分散体进一步包括利托那韦。
17. 技术方案6的组合物，其中所述固体分散体进一步包括利托那韦。
18. 技术方案14的组合物，其中所述固溶体进一步包括利托那韦。
19. 制备技术方案1的组合物的方法，包括干燥在液体溶液中的溶剂，其中所述溶液包括：
(1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 所述聚合物；和
(3)所述表面活性剂。
20. 制备技术方案1的组合物的方法，包括使熔融物凝固，其中所述熔融物包括:
(1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 所述聚合物；和
(3) 所述表面活性剂。

Claims (3)

1.固体组合物，包括：
(1) 无定形形式的(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 可药用亲水性聚合物；和
(3) 可药用表面活性剂。
2.制备权利要求1的组合物的方法，包括干燥在液体溶液中的溶剂，其中所述溶液包括：
(1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 所述聚合物；和
(3) 所述表面活性剂。
3.制备权利要求1的组合物的方法，包括使熔融物凝固，其中所述熔融物包括:
(1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[l,2-a][l,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，或其可药用盐；
(2) 所述聚合物；和
(3) 所述表面活性剂。
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