KR20130048210A - 고체 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 무정형 화합물 I을 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 본 발명의 고체 분산체는 또한 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 함유한다. 화합물 I은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체로 제형화시킬 수 있다.

Description

고체 조성물{SOLID COMPOSITIONS}
관련 출원
본원은 2010년 3월 10일자로 출원된, 미국 가특허 출원 제61/339,964호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 본원에서 이의 전문이 참조로 인용된다.
공동 연구 협약
본 출원에 기재된 발명은 당해 발명이 발명된 날 또는 발명되기 전에 유효한, 공동 연구 협약 당사자인 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)와 에난타 파마슈티컬즈 인코포레이티드(Enanta Pharmaceuticals, Inc.)에 의하여 또는 이들을 대신하여 발명되었고, 당해 발명은 공동 연구 협약의 영역 내에서 착수된 활동의 결과로 발명되었다.
본 발명은 항-HCV 화합물을 포함하는 고체 조성물 및 당해 조성물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 외피보유(enveloped) HCV 비리온은 단일, 연속적, 개방 해독 프레임에 모든 공지된 바이러스 특이 단백질을 인코딩하는 양성 표준 RNA 게놈을 함유한다. 개방 해독 프레임은 약 9500개의 뉴클레오티드를 포함하고, 약 3000개의 아미노산의 단일의 큰 폴리프로테인을 인코딩한다. 폴리프로테인은 코어 단백질, 외피 단백질 E1 및 E2, 막 결합 단백질 p7 및 비구조적 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다.
HCV 감염은 간경변 및 간세포성 암종을 포함하는, 진행성 간 병리와 연관된다. 만성 C형 간염은 리바비린과 병용된 페그인터페론-α로 치료할 수 있다. 효능 및 내약성에 대한 실질적 제한은 다수의 사용자가 부작용으로 고통받는 상태로 남아 있고, 신체로부터의 바이러스 제거가 종종 부적합하다. 그러므로, HCV 감염을 치료하는 신규한 약물이 요구된다.
본 발명은 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드(이하, 화합물 I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 화합물 I은 강력한 HCV 억제제이다. 본 발명의 고체 조성물은 (1) 무정형 형태의 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 고체 분산체를 포함하는 고체 조성물[여기서, 고체 분산체는 무정형 형태의 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하고, 고체 조성물은 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 추가로 포함한다]을 특징으로 한다. 계면활성제는 제한 없이, 고체 분산체에 제형화되거나 고체 분산제와 개별적으로 배합되거나 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 중합체의 Tg는 50℃ 이상이다. 보다 바람직하게는, 친수성 중합체의 Tg는 80℃ 이상이다. 매우 바람직하게는, 친수성 중합체의 Tg는 100℃ 이상이다. 또한 바람직하게는, 계면활성제의 HLB 값은 10 이상이다. Tg가 25℃ 이상인 친수성 중합체가 또한 사용될 수도 있다.
본 발명의 당해 측면의 한 양태에서, 친수성 중합체는 N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고당 또는 다당류로부터 선택된다. 적합한 친수성 중합체의 비제한적 예는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토마난 또는 크산탄 검을 포함한다.
본 발명의 당해 측면의 또 다른 양태에서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 모노 에스테르로부터 선택된다. 적합한 계면활성제의 비제한적 예는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(크레모포르? EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(크레모포르? RH 40, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(크레모포르? RH 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈(Tween)? 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈? 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈? 40) 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈? 20), 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 고체 분산체는 무정형 고체 분산체이다. 또 다른 양태에서, 고체 분산체는 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체이다. 추가의 양태에서, 고체 분산체는 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 친수성 중합체를 포함하는 고용체이다. 또 다른 양태에서, 고체 분산체는 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 친수성 중합체 및 계면활성제를 포함하는 고용체이다.
본 발명의 당해 측면의 또 다른 양태에서, 친수성 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체이다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 코포비돈이다.
또 다른 양태에서, 계면활성제는 프로필렌 글리콜 라우레이트(예: 라우로글리콜 FCC, 제조원: Gattefosse)이다. 고체 조성물은 또 다른 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들면, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS)를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트이다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80(트윈 80)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 코포비돈, 및 폴리소르베이트(바람직하게는 폴리소르베이트 80), 비타민 E TPGS 또는 비타민 E TPGS와 프로필렌 글리콜 라우레이트(예: 라우로글리콜 FCC)의 배합물로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 리토나비르(ritonavir), 바람직하게는 리토나비르의 고체 분산체를 추가로 포함할 수 있다. 리토나비르와 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)은 동일한 고체 분산체 또는 고용체에 제형화시킬 수 있고; 이는 또한 상이한 고체 분산체 또는 고용체에 제형화시킬 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 고체 조성물의 제조방법을 특징으로 한다. 한 양태에서, 당해 방법은 액상 용액 중의 용매를 건조시킴[여기서, 상기 용액은 (1) 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체; 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다]을 포함한다. 건조 공정은 이로 제한되지는 않지만 분무-건조 기술을 포함하는 어떠한 적합한 용매 증발 기술이라도 사용하여 수행할 수 있다.
또 다른 양태에서, 당해 방법은 (1) 화합물 I 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체; 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 용융물을 응고시킴을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 기타 첨가제 또는 성분, 예를 들면, 착색제, 착향제, 윤활제 또는 방부제를 함유할 수도 있다. 본 발명의 고체 조성물은 어떠한 적합한 투여형으로도, 예를 들면, 캡슐제, 당의정, 입제, 산제 또는 정제로 제조할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 또 다른 항-HCV제, 예를 들면, HCV 헬리카제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 내부 리보솜 진입부(IRES) 억제제로부터 선택된 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 고체 조성물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 본 발명의 고체 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 환자의 HCV 바이러스의 혈중 또는 조직중 수준을 감소시킴을 포함한다.
본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 후속하는 상세한 설명에서 명백하다. 그러나, 상세한 설명은, 본 발명의 바람직한 양태를 나타내는 한편, 제한이 아닌 예시로만 제시됨을 이해하여야 한다. 본 발명의 범위 내의 다양한 변화 및 개질은 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
상세한 설명
본 발명은 무정형 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 화합물 I은 낮은 수성 용해도를 갖고, 이의 생체내 흡수는 용해 속도 제한적일 것으로 예측된다. 화합물 I을 무정형 형태로 제형화시키면, 고유한 약물 용해도 및 용해 속도가 증가되어, 화합물의 생체이용률이 향상될 수 있다. 본 발명의 고체 조성물은 리토나비르를 포함할 수도 있다. 리토나비르는 시토크롬 P405 3A4 효소(CYP3A4)의 강력한 억제제이고, CYP3A4는 화합물 I의 대사에 관련되는 것으로 여겨진다. 그러므로, 화합물 I과 리토나비르의 병용투여는 화합물 I의 대사를 감소시켜, 화합물 I의 생체이용률을 개선시킬 수 있다.
화합물 I의 무정형 형태 또는 화합물 I과 리토나비르의 배합물을 형성하는 비제한적 방법은 중합체성 담체와의 고체 분산체 형성을 통해서이다. 친수성 중합체(들) 및 계면활성제(들)의 존재 및 상기 중합체(들)를 함유하는 매트릭스 중의 무정형 형태의 화합물 I의 분산체는, 난용성 화합물 I의 용해 속도를 현저히 향상시킬 수 있다. 다수의 경우, 고체 분산체 제형은 또한 화합물 I을 이의 과포화 상태로 유효하게 유지시켜 보다 우수한 흡수를 가능하게 할 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "고체 분산체"는 2개 이상의 성분들을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대조됨)의 시스템(여기서, 한 성분은 다른 성분 또는 성분들 전체에 걸쳐 분산된다)으로 정의된다. 예를 들면, 활성 성분 또는 활성 성분들의 병용물은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 구성된 매트릭스에 분산될 수 있다. 용어 "고체 분산체"는 한 상에 분산된 또 다른 상의 작은 입자를 갖는 시스템을 포함한다. 당해 입자는 종종 크기가 400㎛ 미만, 예를 들면, 100㎛, 10㎛ 또는 1㎛ 미만이다. 성분들의 고체 분산체가 시스템이 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나 (열역학에서 정의된 바와 같이) 한 상으로 이루어지도록 한 경우, 이러한 고체 분산체를 "고용체"라고 한다. 유리상(glassy) 용액은 용질이 유리상 용매에 용해된 고용체이다.
용어 "AUC∞"는 무한대로 외삽된 혈장 농도 시간 곡선(AUC)하의 면적을 말한다.
용어 "중량 퍼센트" 또는 "중량기준 퍼센트" 또는 "중량%" 또는 "wt%"는 조성물 또는 혼합물의 중량의 백분율로서 조성물 또는 혼합물 중의 개별적인 성분의 중량을 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명은 무정형 형태의 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 화합물 I(또는 이의 염) 및 중합체는 고체 분산체에 제형화된다. 계면활성제 또한 동일한 고체 분산체에 제형화될 수 있거나; 계면활성제가 고체 분산체와 개별적으로 배합되거나 혼합될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 고용체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고용체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 유리상 용액을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 유리상 용액을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 리토나비르의 고체 분산체를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 고체 조성물은 리토나비르의 고용체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 고체 조성물은 리토나비르의 유리상 용액을 포함한다. 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 리토나비르는 동일한 고체 분산체 또는 고용체에 제형화될 수 있다. 이는 또한 개별적인 고체 분산체 또는 고용체에 제형화될 수도 있으며, 이는 이어서 배합되거나 혼합되어 본 발명의 고체 조성물을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 리토나비르 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 리토나비르, 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 리토나비르 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 고용체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 리토나비르, 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고용체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 제1 무정형 고체 분산체 및 리토나비르를 포함하는 제2 무정형 고체 분산체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 제1 무정형 고체 분산체 및 리토나비르를 포함하는 제2 무정형 고체 분산체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 제1 고용체 및 리토나비르를 포함하는 제2 고용체를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 제1 고용체 및 리토나비르를 포함하는 제2 고용체를 포함한다.
바람직하게는, 리토나비르를 함유하는 고체 분산체 또는 고용체는 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하여 리토나비르의 용해성 및/또는 생체이용률을 개선시킨다.
본 발명의 고체 조성물 중의 화합물 I 대 리토나비르의 중량비는 제한되지 않고, 1:1 내지 5:1의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 화합물 I 대 리토나비르의 중량비는 2:1, 3:1 또는 4:1이다.
본 발명의 고체 조성물은 예를 들면, 화합물 I을 1 내지 50중량% 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I을 5 내지 30중량% 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I을 10 내지 25중량% 함유한다.
본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체의 배합물을 30중량% 이상 함유할 수 있다. 바람직하게는, 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체의 배합물을 40중량% 이상 함유한다. 보다 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체의 배합물을 50중량% 이상(예를 들면, 60중량%, 70중량% 또는 80중량% 이상 포함) 함유한다. 본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 1중량% 이상 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 2중량% 이상 함유한다. 보다 바람직하게는, 고체 분산체는 계면활성제(들)를 4 내지 20중량%, 예를 들면, 5 내지 10중량% 함유한다.
한 양태에서, 본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체의 배합물 30중량% 이상 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제의 배합물 1중량% 이상을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체의 배합물 50중량% 이상 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물 2 내지 20중량%를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 50 내지 90중량% 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물 3 내지 15중량%를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산체는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 60 내지 80중량% 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물 5 내지 10중량%를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 친수성 중합체의 Tg는 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 60℃ 이상, 매우 바람직하게는 80℃ 이상이며, 이로 제한되지는 않지만, 80 내지 180℃, 또는 100 내지 150℃를 포함한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌[참조: INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE(2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992)]에 기재되어 있다. Tg 값은 개별적인 단량체들 각각으로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값의 가중 합(weighted sum), 즉, 중합체 Tg = ∑Wi·Xi(여기서, Wi는 유기 중합체 중의 단량체 i의 중량%이고, Xi는 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값이다)로서 계산할 수 있다. 단독중합체에 대한 Tg 값은 문헌[참조: POLYMER HANDBOOK(2nd Edition by J. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975)]으로부터 수득할 수 있다. 위에서 기재한 바와 같은 Tg를 갖는 친수성 중합체는 기계적으로 안정하고, 통상적인 온도 범위 내에서 충분히 온도 안정성인 고체 분산체의 제조를 가능케할 수 있어서, 고체 분산체가 추가의 처리 없이 투여형으로서 사용되거나 소량의 정제화 보조제만으로도 정제로 압축시킬 수 있다. Tg가 50℃ 미만인 친수성 중합체가 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 친수성 중합체는 수용성이다. 본 발명의 고체 조성물은 또한 수 난용성 또는 수 불용성 중합체 또는 중합체들, 예를 들면, 가교결합 중합체를 포함할 수도 있다. 본 발명의 고체 조성물에 포함된 친수성 중합체의 겉보기 점도는 20℃에서 수용액에 2%(w/v)로 용해시키는 경우, 1 내지 5000mPa·s, 보다 바람직하게는 1 내지 700mPa·s, 가장 바람직하게는 5 내지 100mPa·s이다.
본 발명의 고체 조성물에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는, 이들로 제한되지는 않지만, N-비닐 락탐의 단독중합체 또는 공중합체, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체[예: 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 N-비닐 피롤리돈의 공중합체 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트]; 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 알킬셀룰로스(예: 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 하이드록시알킬셀룰로스(예: 하이드록시프로필셀룰로스), 하이드록시알킬알킬셀룰로스(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스) 및 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트(예: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트); 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, 메타크릴산/에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트); 폴리아크릴아미드; 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들면, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 및 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트(부분 비누화 "폴리비닐 알코올"이라고도 함); 폴리비닐 알코올; 올리고당 또는 다당류, 예를 들면, 카라기난, 갈락토마난 및 크산탄 검; 폴리하이드록시알킬아크릴레이트; 폴리하이드록시알킬-메타크릴레이트; 메틸 메타크릴레이트와 아크릴산의 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 친수성 중합체의 비제한적 예는 폴리비닐피롤리돈(PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC 아세테이트 석시네이트(AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC 프탈레이트(P) 50, HPMC P 55, 에토셀(Ethocel) 4, 에토셀 7, 에토셀 10, 에토셀 14, 에토셀 20, 코포비돈(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 60/40), 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체(유드라짓; Eudragit) L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407을 포함한다.
이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 바람직한 중합체의 비제한적 예는 N-비닐 피롤리돈 60중량%와 비닐 아세테이트 40중량%의 공중합체이다. 기타 바람직한 중합체는, 제한 없이, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, USP에서 하이프로멜로스로도 공지되어 있음), 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등급 E5(HPMC-E5); 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS)를 포함한다.
본 발명에 사용된 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 HLB 값이 10 이상인 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 고체 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 혼합물을 포함할 수도 있으며, 적어도 하나의 계면활성제의 HLB 값은 자그만치 10이고 적어도 또 다른 계면활성제의 HLB 값은 10 미만이다. 한 예에서, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 각각의 계면활성제의 HLB 값은 10 이상이다. 또 다른 예에서, 본 발명의 고체 조성물에 포함된 각각의 계면활성제의 HLB 값은 10 미만이다. 또 다른 예에서, 본 발명의 고체 조성물은 HLB 값이 10 이상인 계면활성제와 HLB 값이 10 미만인 다른 계면활성제의, 2개 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. HLB 시스템[참조: Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002)]은 수치 값이 계면할성제에 기인하며, 친지성 물질은 보다 낮은 HLB 값을 수용하고 친수성 물질은 보다 높은 HLB 값을 수용한다.
본 발명에 적합한 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 비제한적 예는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(크레모포르? EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(크레모포르? RH 40, 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지되어 있음) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(크레모포르? RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈? 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈? 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈? 40), 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈? 20)를 포함한다. 적합한 계면활성제의 기타 비제한적 예는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트; 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜?); 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들면, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트; 소르비탄 지방산 모노 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노 라우레이트(Span? 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트(Span? 40), 또는 소르비탄 스테아레이트를 포함한다. 기타 적합한 계면활성제는, 이들로 제한되지는 않지만, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로도 공지된, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜, 예를 들면, 폴록사머? 124, 폴록사머? 188, 폴록사머? 237, 폴록사머? 388, 또는 폴록사머? 407(BASF Wyandotte Corp.)을 포함한다. 위에서 기재된 바와 같이, 계면활성제의 혼합물은 본 발명의 고체 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 대한 바람직한 계면활성제의 비제한적 예는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 크레모포르 RH 40, 크레모포르 EL, 겔루시어(Gelucire) 44/14, 겔루시어 50/13, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS), 프로필렌 글리콜 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함한다. 고체 조성물은 또한 바람직하게는 무정형 고체 분산체 또는 고용체에 제형화된 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 친수성 중합체는 예를 들면, N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고당 및 다당류로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 비제한적 예로서, 친수성 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈과 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토마난 및 크산탄 검으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC 아세테이트 석시네이트(AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC 프탈레이트(P) 50, HPMC P 55, 에토셀 4, 에토셀 7, 에토셀 10, 에토셀 14, 에토셀 20, 코포비돈(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 60/40), 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체(유드라짓) L100-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 친수성 중합체는 비닐피롤리돈의 단독중합체[예: 피켄쳐(Fikentscher) K 값이 12 내지 100인 PVP, 또는 피켄쳐 K 값이 17 내지 30인 PVP], N-비닐피롤리돈(VP) 30 내지 70중량%와 비닐 아세테이트(VA) 70 내지 30중량%의 공중합체(예: VP 60중량%와 VA 40중량%의 공중합체)로부터 선택된다. 계면활성제는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(크레모포르? EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 모노 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 비제한적 예로서, 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시 스테아레이트로도 공지된, 크레모포르? RH 40), 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(크레모포르? RH 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르[예: 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레에이트(트윈? 80), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노스테아레이트(트윈? 60), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노팔미테이트(트윈? 40) 또는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(트윈? 20)], 폴리옥시에틸렌(3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌(3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 스테아레이트로 이루어진 그룹으부터 선택된다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 크레모포르 RH 40, 크레모포르 EL, 겔루시어 44/14, 겔루시어 50/13, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS), 프로필렌 글리콜 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 소르비탄 모노라우레이트로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 계면활성제는 트윈(예: 트윈 80, 60, 40 또는 20) 또는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트로부터 선택된다. 고체 조성물은 리토나비르의 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함할 수도 있고, 바람직하게는, 리토나비르 및 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)은 동일한 무정형 고체 분산체 또는 고용체에 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 N-비닐 피롤리돈(예: 코포비돈)의 단독중합체 또는 공중합체를 포함하는 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함한다. 고체 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예: 비타민 E TPGS, 또는 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 80)(여기서, 상기 계면활성제는 바람직하게는 무정형 고체 분산체 또는 고용체에 제형화된다)를 포함한다. 고체 조성물은 또한 리토나비르의 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함할 수도 있고, 바람직하게는 리토나비르 및 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)은 동일한 무정형 고체 분산체 또는 고용체에 제형화된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 코포비돈, 및 비타민 E TPGS 또는 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80)로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함한다. 무정형 고체 분산체 또는 고용체는 또한 또 다른 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 라우레이트(예: 라우로글리콜 FCC)를 포함할 수도 있다. 고체 조성물은 리토나비르의 무정형 고체 분산체 또는 고용체를 포함할 수 있고, 바람직하게는, 리토나비르 및 화합물 I(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염)은 동일한 무정형 고체 분산체 또는 고용체에 제형화된다.
본 발명에 사용된 고체 분산체는 바람직하게는 치료제(예: 화합물 I 및/또는 리토나비르) 및 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체가 분자적으로 분산된, 단일 상(열역학에 정의됨)을 포함하거나 단일상으로 이루어진다. 이러한 경우, 시차 주사 열량계(DSC)를 사용하는 고체 분산체의 열 분석은 통상적으로 하나의 단일 Tg만을 나타내고, 고체 분산체는 X-선 분말 회절 분광법에 의하여 측정된 바와 같이 어떠한 검출가능한 결정성 화합물 I 또는 리토나비르라도 함유하지 않는다.
화합물 I은 2009년 9월 10일자로 출원된, 미국 특허 출원 제12/584,716호에 기재된 공정에 따라 제조할 수 있다. Boc-2(S)-아미노-논-8-에오산 디사이클로헥실아민 염은 이소프로필 아세테이트에 현탁시키고, 시트르산 수용액으로 수 회, 이어서 물로 1회 세척할 수 있다. 농축시킨 다음, 이소프로필 아세테이트에 재희석시킨 세척된 생성물은 HCl과 반응시켜 2(S)-아미노-논-8-에오산 HCl 염을 생성할 수 있다. 5-메틸-2-피라진카복실산, N,N'-디석신이미딜 카보네이트 및 N,N-디메틸아미노피리딘은 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 용해시키고, 교반시킬 수 있다. 2(S)-아미노-논-8-에오산 HCl 염을 후속적으로 가한 후, 트리에틸아민을 가하고, 교반시켜 (S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에노산을 생성하고, HCl에 이어 물을 가하여 이를 결정화시킬 수 있다. (2S,4R)-N-Boc-4-하이드록시프롤린은 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 NMP 중의 6-클로로페난트리딘과 반응시켜 (2S,4R)-1-(3급 부톡시카보닐)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복실산을 생성할 수 있다. 그 다음, 메틸 3급 부틸 에테르(MTBE) 및 물을 가할 수 있다. 수성 층을 분리하고, 세척한 다음, HCl을 가한 후, MTBE로 추출한다. 추출된 생성물은 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 HATU(CAS # 148893-10-1)와 혼합한 다음, 디메틸포름아미드(DMF) 및 톨루엔 중의 (1R,2S)-에틸-1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실레이트 토실레이트 염과 반응시킬 수 있다. 상기 반응으로부터 (2S,4R)-3급 부틸 2-((1R,2S)-1-(에톡시카보닐)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트를 생성하고, 이어서 이를 MTBE로 추출하고, HCl로 세척하고, 추가로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 2-프로판올에 용해시킬 수 있다.
HCl을 2-프로판올 용액에 가하여 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 제조할 수 있고, 이어서 NaOH로 중화시켜 결정화시킬 수 있다. (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트, (S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에논산, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 혼합하고, DMF 중에서 교반시킨 다음, N,N-디메틸에틸렌 디아민을 가할 수 있다. 상기 반응으로부터 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 생성하고, 이를 이소프로필 아세테이트에 용해시키고, 수성 H3PO4로 추출한 다음, 수성 K2HPO4로 추출할 수 있다. 생성물은 디메틸아미노피리딘의 존재하에 디-3급 부틸디카보네이트와 반응시킨 다음, 시트르산 용액과 염화나트륨 용액의 혼합물로 추출하여 (1R,2S)-에틸-1-((2S,4R)-N-(3급 부톡시카보닐)-1-((S)-2-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)논-8-에노일)-4-(페난트리딘-6-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실레이트를 생성할 수 있고, 이를 톨루엔 중에서 잔 촉매(Zhan Catalyst)-1B(Zannan Pharma Ltd., Shanghai, China)의 존재하에 폐환 복분해시켜 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-3급 부틸 14a-에틸 6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-테트라데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a,15(1H)-디카복실레이트를 생성할 수 있다. 촉매는 반응 후 이미다졸로 켄칭시킬 수 있다.
톨루엔 중의 폐환 생성물은 아세토니트릴로 스위칭된 용매일 수 있고, 이어서 디옥산 중의 염화수소를 가하고, 가열하여 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 하이드로클로라이드를 생성하고, 이어서 이를 분리하고, 테트라하이드로푸란, 물 및 LiOH·H2O와 혼합한 다음, 가열하고 교반시킬 수 있다. 반응 혼합물을 이후 냉각시키고, 수성 H3PO4, 수성 NaCl 및 2-메틸 테트라하이드로푸란을 가하고, 유기 층을 분리하고, 세척하고, 여과할 수 있다. MeCN을 농축 유기 층에 가하고, 가열하고, 냉각시킨 다음, 디에틸아민을 가한다. 슬러리를 가열하고, 냉각시켜 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복실레이트 디에틸아민 염을 형성하고, 이를 추가로 세척하고 건조시킬 수 있다.
디에틸아민 염은 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란 및 수성 H3PO4와 혼합할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 수성 NaCl로 세척한 다음, 농축시키고/시키거나 정제한다. 생성물은 후속적으로 NMP와 혼합한 후, 카보닐디이미다졸(CDI) 및 이어서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU)을 가할 수 있다. 사이클로프로필설폰아미드를 후속적으로 가할 수 있다. 반응 혼합물을 수 시간 동안 교반시킨다. 이소프로필 아세테이트를 이어서 가한 후, 수성 KH2PO4에 이어서 수성 H3PO4를 가할 수 있다. 유기 층을 분리하고, 세척하고, 정제하여 화합물 I을 제조할 수 있고, 이는 추가로 이소프로필 아세테이트에 용해시킨 다음, 용액을 에탄올로 희석할 수 있다. 탈과포화(de-super-saturation)를 보장하는 각각의 첨가 후 적합한 보유 시간으로 수득한 용액에 물을 분획으로 가할 수 있다. 수 첨가를 3원 용매 시스템이 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 수 용매 시스템의 부분 불혼화성으로 인하여 2상이 되면서 종료한다. 슬러리는 수 시간 동안 교반시킨 다음, 고체를 여과를 통하여 분리하고, 건조시켜 화합물 I의 결정성 수화물을 생성할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 하나 이상의 기타 항-HCV제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 기타 항-HCV제는 예를 들면, HCV 폴리머라제 억제제(뉴클레오시드 또는 비뉴클레오시드형 폴리머라제 억제제 포함), HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제, 내부 리보솜 진입부 억제제, 또는 HCV NS5A 억제제일 수 있다. 이러한 기타 항-HCV제의 특정 예는, 이들로 제한되지는 않지만, 리바비린, α-인터페론, β-인터페론, 페길화 인터페론-α, 페길화 인터페론-λ, 텔라프레비르, 보세프레비르, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500(Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813(Vertex), SCH 900518(Schering-Plough), TMC-435(Tibotec), ITMN-191(Intermune, Roche), MK-7009(Merck), IDX-PI(Novartis), BI-201335(Boehringer Ingelheim), R7128(Roche), PSI-7851(Pharmasset), MK-3281(Merck), PF-868554(Pfizer), IDX-184(Novartis), IDX-375(Pharmasset), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), GS-9190(Gilead), BMS-790052(BMS) 및 알부페론(Novartis)을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 바람직하게는 고체 경구 투여형이다. 본 발명에 적합한 통상의 고체 경구 투여형은, 이들로 제한되지는 않지만, 캡슐제, 당의정, 입제, 환제, 산제 및 정제를 포함하며, 캡슐제 및 정제가 바람직하다. 본 발명의 고체 경구 투여형은 또한 기타 부형제 또는 삽입 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분을 포함할 수도 있다. 윤활제, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제 또는 착향제, 완충제, 방부제 또는 산화방지제가 또한 본 발명의 고체 경구 투여형에 포함될 수도 있다.
본 발명의 고체 조성물은 다양한 기술, 예를 들면, 제한 없이, 용융-압출, 분무-건조, 공침, 냉동 건조 또는 기타 용매 증발 기술에 의하여 제조할 수 있으며, 용융-압출 및 분무-건조가 바람직하다. 용융-압출 공정은 통상적으로 활성 성분(들), 친수성 중합체(들) 및 바람직하게는 계면활성제(들)를 포함하는 용융물을 제조한 다음, 응고될 때까지 상기 용융물을 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 한 성분을 기타 성분 또는 성분들에 매봉, 바람직하게는 균질하게 매봉되도록 하는, 액상 또는 고무상 상태로의 전이를 의미한다. 다수의 경우, 중합체 성분(들)은 용융되고, 활성 성분(들) 및 계면활성제(들)를 포함하는 기타 성분은 용융물에 용해되어 용액을 형성한다. 용융은 통상적으로 중합체(들)의 연화점 초과로 가열함을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 성분들의 혼합은 용융물의 형성 전, 형성 동안 또는 형성 후에 수행할 수 있다. 예를 들면, 성분들은 먼저 혼합한 다음, 용융시키거나 동시에 혼합하고 용융시킬 수 있다. 용융물은 또한 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위하여 균질화시킬 수도 있다. 또한, 먼저 중합체(들)를 용융시킨 다음 활성 성분(들)을 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다. 한 예에서는, 계면활성제(들)를 제외한 모든 물질을 블렌딩하고, 압출기로 공급하는 한편, 계면활성제(들)를 외부적으로 용융시키고 압출 동안 펌핑시킨다.
또 다른 예에서, 용융물은 화학식 I 및 위에서 기재된 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하고, 용융물 온도는 100 내지 170℃, 바람직하게는 120 내지 150℃, 매우 바람직하게는 135 내지 140℃의 범위이다.
또 다른 예에서, 용융물은 화합물 I, 리토나비르 및 하나 이상의 위에서 기재된 친수성 중합체를 포함한다. 용융물은 또한 위에서 기재된 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수도 있다.
또 다른 예에서, 용융물은 화합물 I, 리토나비르, 하나 이상의 위에서 기재된 또 다른 HCV제 및 하나 이상의 위에서 기재된 친수성 중합체를 포함한다. 용융물은 또한 위에서 기재된 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수도 있다.
용융-압출 공정을 개시하기 위하여, 활성 성분(들)(예: 화합물 I, 또는 화합물 I과 리토나비르의 병용물, 또는 화합물 I, 리토나비르 및 하나 이상의 또 다른 항-HCV제의 병용물)을 이의 고체 형태, 예를 들면, 이의 각각의 결정형에 사용할 수 있다. 활성 성분(들)은 또한 적합한 액상 용매, 예를 들면, 알코올, 지방족 탄화수소, 에스테르, 일부 경우, 액상 이산화탄소 중의 용액 또는 분산액으로서 사용될 수도 있다. 용매는 용융물의 제조시, 제거, 예를 들면, 증발시킬 수 있다.
다양한 첨가제, 예를 들면, 예를 들면, 유동 조절제(예: 콜로이드성 실리카), 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 착색제 또는 안정제(예: 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 소거제 및 미생물 공격에 대한 안정제) 또한 용융물에 포함시킬 수도 있다.
용융 및/또는 혼합은 당해 목적에 대하여 통상적인 장치에서 수행할 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 혼련기이다. 적합한 압출기는 단축 압출기, 치합형(intermeshing) 스크류 압출기, 동방향 회전 또는 역회전이고, 임의로, 혼련 디스크가 갖춰질 수 있는, 다축 압출기, 바람직하게는 이축 압출기를 포함한다. 작업 온도는 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기 내의 형태의 종류에 의하여 결정된다는 것이 인정된다. 압출기 내에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는데 필요한 에너지의 일부는 가열 부재(heating element)에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 속의 물질의 마찰 및 전단은 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하고, 성분들의 균질한 용융물의 형성에 도움이 될 수 있다.
용융물은 묽음(thin)에서 패스티(pasty) 내지 점성(viscous)의 범위일 수 있다. 압출물의 성형은 이의 표면에 상호 매칭 함몰부를 갖는 2개의 역회전 롤러를 갖는 캘린더에 의하여 편리하게 수행될 수 있다. 압출물은 냉각시키고 응고시킬 수 있다. 압출물은 또한 응고 전(고온-절단물) 또는 응고 후(냉-절단물)에 조각으로 절단시킬 수도 있다
응고된 압출 생성물은 추가로 밀링시키고 분쇄시키거나 과립으로 감소시킬 수 있다. 응고된 압출물 뿐만 아니라, 생성된 각각의 과립은 친수성 중합체(들) 및 임의로 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 구성된 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고체 분산체, 바람직하게는 고용체를 포함한다. 과립이 어떠한 계면활성제라도 함유하지 않는 경우, 위에서 기재된 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 과립에 첨가되거나 과립과 블렌딩될 수 있다. 압출 생성물은 또한 과립으로 밀링 또는 분쇄되기 전에 기타 활성 성분(들) 및/또는 첨가제(들)와 블렌딩할 수도 있다. 과립은 적합한 고체 경구 투여형으로 추가로 가공될 수 있다.
한 예에서, 코포비돈 및 하나 이상의 계면활성제를 혼합하거나 과립화한 다음, 에어로실, 화합물 I 및 리토나비르를 가한다. 이어서, 혼합물을 밀링시킨다. 화합물 I 대 리토나비르의 중량비는 예를 들면, 1:1 내지 5:1, 예를 들면, 1:1, 2:1 또는 4:1의 범위일 수 있다. 예를 들면, 혼합물은 화합물 I 10중량% 및 리토나비르 5중량%를 함유할 수 있다. 또 다른 예에서, 혼합물은 화합물 I 15중량% 및 리토나비르 7.5중량%를 함유할 수 있다. 이어서, 혼합물을 압출시키고, 이렇게 생성된 압출물을 밀링시키고 추가의 가공을 위하여 체질하여 캡슐제 또는 정제를 제조할 수 있다. 당해 예에 사용된 계면활성제(들)는 또한 압출 동안 액체 투여를 통하여 가할 수도 있다.
또 다른 예에서, 코포비돈 및 하나 이상의 계면활성제를 혼합하고 과립화한 후, 에어로실 및 화합물 I을 가한다. 예를 들면, 화합물 I 15중량%를 함유할 수 있는 혼합물은, 이어서, 밀링시키고 압출시킨다. 이렇게 생성된 압출물은 추가로 밀링시키고 체질할 수 있다. 리토나비르 압출물은 유사하게 제조할 수 있다. 화합물 I 압출물은 리토나비르 압출물과 블렌딩한 다음, 공압축시켜 정제를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 블렌드 중의 화합물 I 대 리토나비르의 중량비는 제한 없이, 1:1 내지 1:5, 예를 들면, 1:1, 2:1 또는 4:1의 범위일 수 있다.
분무-건조를 통한, 용매 증발의 접근은 필요한 경우, 보다 저온에서의 가공을 가능케하는 이점을 제공하고, 분말 특성을 추가로 개선시키기 위하여 공정에 기타 개질을 가능케한다. 분무 건조된 분말은 이어서 필요한 경우, 추가로 제형화시킬 수 있고, 최종 약물 생성물은 리토나비르와의 캡슐, 정제 및/또는 공제형화가 필요한 지에 대하여 융통성있다.
예시적인 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치는 문헌[참조: K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press, New York, 4th ed., 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 분무-건조 장치의 비제한적 예는 니로 인코포레이티드(Niro Inc.) 또는 GEA 프로세스 엔지니어링 인코포레이티드(GEA Process Engineering Inc.), 부히 라보르테흐니크(Buchi Labortechnik) AG, 및 스프레이 드라잉 시스템즈, 인코포레이티드(Spray Drying Systems, Inc)에 의하여 제조된 분무 건조기를 포함한다. 분무-건조 공정은 일반적으로 액체 혼합물을 작은 액적으로 파괴시키고, 용기(분무 건조 장치) 속의 액적으로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함하며, 여기서 액적으로부터의 용매의 증발에 대한 강한 구동력이 존재한다. 애토마이제이션 기술(atomization technique)은 예를 들면, 2-유체 또는 압력 노즐 또는 회전 애토마이저(atomizer)를 포함한다. 용매 증발에 대한 강한 구동력은 예를 들면, 분무 건조 장치에서의 용매의 부분압을 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압보다 훨씬 낮게 유지시킴으로써 제공할 수 있다. 이는 (1) 부분 진공에서 분무 건조 장치의 압력을 유지시키거나; (2) 액체 액적을 온난한 건조 기체(예: 가열된 질소)와 혼합하거나; (3) 둘 다를 수행하여 달성할 수 있다.
건조 기체의 온도 및 유속 뿐만 아니라, 분무 건조기 디자인은, 액적이 장치의 벽에 이를 때까지 충분히 건조시키도록 선택될 수 있다. 이는 건조된 액적이 본질적으로 고체이고, 미세한 분말을 형성할 수 있고, 장치 벽에 점착하지 않음을 보장하는 데 도움이 된다. 분무 건조된 생성물은 물질을 수동으로, 압축 공기에 의해, 기계적으로 또는 기타 적합한 수단에 의하여 제거함으로써 회수할 수 있다. 바람직한 건조 수준을 달성하는 실제 시간 길이는 액적의 크기, 제형 및 분무 건조기 작동에 좌우된다. 응고 후, 고체 분말은 추가의 시간(예: 5-60초) 동안 분무 건조 챔버에 체류시켜 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시킬 수 있다. 건조기에서 방출시 고체 분산체 중의 최종 용매 함량은 바람직하게는 최종 생성물의 안정성을 개선시키도록 충분히 낮은 수준이다. 예를 들면, 분무 건조된 분말의 잔여 용매 함량은 2중량% 미만일 수 있다. 매우 바람직하게는, 잔여 용매 함량은 국제 의약규제 조화 협회(International Conference on Harmonization, ICH) 지침에 기술된 제한 내에 있다. 또한, 분무 건조된 조성물을 추가로 건조시켜 잔여 용매를 보다 더 낮은 수준으로 낮추는 것이 유용할 수 있다. 용매 수준을 추가로 낮추는 방법은, 이들로 제한되지는 않지만, 유동상 건조, 적외선 건조, 텀블 건조, 진공 건조 및 당해 공정과 기타 공정의 조합을 포함한다.
위에서 기재된 고체 압출물과 유사하게, 분무 건조된 생성물은 친수성 중합체(들) 및 임의로 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 구성된 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고체 분산체, 바람직하게는 고용체를 함유한다. 분무 건조 생성물이 어떠한 계면활성제라도 함유하지 않는 경우, 위에서 기재된 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 추가의 가공 전에 분무 건조 생성물에 가하거나 상기 생성물과 블렌딩할 수 있다.
분무 건조기로 공급하기 전에, 활성 성분(들)(예: 화합물 I, 또는 화합물 I과 리토나비르의 병용물, 또는 화합물 I, 리토나비르 및 적어도 또 다른 항-HCV제의 병용물), 친수성 중합체(들), 뿐만 아니라 기타 임의 활성 성분들 또는 부형제들, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)를 용매에 용해시킬 수 있다. 적합한 용매는, 이들로 제한되지는 않지만, 알칸올(예: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물), 아세톤, 아세톤/물, 알칸올/물 혼합물(예: 에탄올/물 혼합물) 또는 이들의 배합물을 포함한다. 용액은 또한 분무 건조기로 공급하기 전에 예열시킬 수도 있다.
용융-압출, 분무-건조 또는 기타 기술에 의하여 생성된 고체 분산체는 어떠한 적합한 고체 경구 투여형으로도 제조할 수 있다. 한 양태에서, 용융-압출, 분무-건조 또는 기타 기술에 의하여 제조된 고체 분산체(예: 압출물 또는 분무 건조 분말)는 정제로 압축시킬 수 있다. 고체 분산체는 직접 압축, 또는 압축 전에 과립 또는 분말로 밀링 또는 분쇄시킬 수 있다. 압축은 정제 프레스, 예를 들면, 2개의 이동 펀치들 사이의 강 다이(steel die)에서 수행할 수 있다. 본 발명의 고체 조성물이 화합물 I 및 리토나비르, 또는 화합물 I 및 또 다른 항-HCV제를 포함하는 경우, 각각의 개별적인 활성 성분의 고체 분산체를 개별적으로 제조한 다음, 임의로 밀링 또는 분쇄된 고체 분산체를 압축 전에 블렌딩하는 것이 가능하다. 화합물 I 및 기타 활성 성분(들)을 또한 동일한 고체 분산체로 제조하고, 임의로 밀링시키고/시키거나 기타 첨가제와 블렌딩한 다음, 정제로 압축시킬 수도 있다.
유동 조절제, 붕해제, 벌킹제(충전제) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제는 고체 분산체를 압축시키는 데 사용할 수 있다. 당해 첨가제는 압축 전에 분쇄된 또는 밀링된 고체 분산체와 혼합할 수 있다. 붕해제는 위에서 압축물의 신속한 붕해를 촉진시키고, 유리된 과립을 서로 분리된 상태로 유지시킨다. 적합한 붕해제의 비제한적 예는 가교결합 중합체, 예를 들면, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합 나트륨 카복시메틸셀룰로스이다. 적합한 벌킹제("충전제"라고도 함)의 비제한적 예는 락토스, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로스(예: 아비셀), 실리케이트, 특히 이산화실리슘, 산화망간, 활석, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트 또는 폴리비닐 알코올이다. 적합한 유동 조절제의 비제한적 예는 매우 분산된 실리카(예: 에오로실) 및 동물 또는 식물성 지방 또는 왁스를 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜(예: 분자량 1000 내지 6000), 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
다양한 기타 첨가제, 예를 들면, 염료, 예를 들면, 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예를 들면, 산화알루미늄 또는 이산화티탄 또는 천연 기원의 염료; 안정제, 예를 들면, 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 소거제, 미생물 공격에 대한 안정제 또한 본 발명의 고체 조성물의 제조에 사용될 수도 있다.
본 발명의 특정 양태에 따르는 고체 조성물은 몇 개의 층, 예를 들면, 적층되거나 다층 정제를 함유할 수 있다. 이는 개방 또는 폐쇄 형태일 수 있다. "폐쇄 투여형"은 한 층이 적어도 하나의 다른 층에 의하여 완전히 둘러싸인 것이다.
고체 투여형의 흡수를 용이하게 하기 위하여, 적합한 형상의 투여형을 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편히 삼켜질 수 있는 큰 정제는 바람직하게는 형상이 둥글기보다는 길게 되어 있다.
정제 위의 필름 피막은 용이하게 삼켜질 수 있는 데 추가로 기여한다. 필름 피막은 또한 맛을 개선시키고, 우수한 외관을 제공한다. 필름-피막은 통상적으로는 중합체성 필름 형성 물질, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름 형성 중합체 외에, 필름-피막은 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 및 임의로 안료, 예를 들면, 이산화티탄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 필름 피복은 또한 접착방지제로서 활석을 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 필름 피막은 본 발명의 약제학적 조성물의 5중량% 미만을 차지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하는 데 본 발명의 고체 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 본 발명의 고체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 고체 조성물은 단독으로, 또는 하나 이상의 기타 항-HCV제, 예를 들면, 위에서 기재된 것과 함께 투여할 수 있다. 어떠한 특정 환자에 대한 특정 억제 용량은 HCV 감염의 중증도; 특정 환자의 화합물 I의 활성; 사용된 특정한 고체 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 배설율; 치료 기간; 화합물 I과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 익히 공지된 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 고체 조성물과 하나 이상의 또 다른 항-HCV제[여기서, 상기 또 다른 항-HCV제는 HCV 폴리머라제 억제제(예: 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제), HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제, 내부 리보솜 진입부 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택된다]를 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 상기 또 다른 항-HCV제는 HCV 폴리머라제 억제제(예: 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제) 또는 HCV NS5A 억제제이다. 본 발명의 고체 조성물 및 또 다른 항-HCV제(들)의 투여는 동시적 또는 순차적일 수 있다.
본 발명은 또한 HCV 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 고체 조성물의 용도를 특징으로 한다.
위에서 기재된 양태 및 다음 실시예는 제한이 아닌, 예시를 위하여 제시된 것임을 이해하여야 한다. 본 발명의 영역 내의 다양한 변화 및 변경은 본 명세서로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1
화합물 I 및 리토나비르의 약동학(PK) 파라미터를 비-구획 분석을 사용하는, 윈논린(WinNonlin) 5.2(Pharsight, Mountain View, CA)을 사용하여 측정하였다. 정량화의 한계 미만의 값은 0으로 대체시켰다. 빠진 값은 수득한 적이 없는 것으로 처리하였다. 프로토콜에 명시된 바와 같은 공칭 혈액 샘플링 시간 및 용량은 PK 분석을 위해 사용하였다.
다음 주요 약동학(PK) 파라미터를 화합물 I 및 리토나비르에 대하여 측정하였다:
AUC∞ 시간 0으로부터 AUC∞ = AUC최종 + (C최종/Kel)로서 계산된 무한대까지의 시간 곡선에 대한 농도하의 면적(여기서, C최종은 최종 정량가능한 농도이다)
용량 정규화 AUC∞ 시간 0으로부터 무한대까지의 시간 곡선에 대한 농도하의 용량 정규화 면적(AUC∞ 또는 AUC(0-Inf))
Figure pct00001
Cmax 최대 관찰된 혈장 농도
용량 정규화 Cmax 용량 정규화된 최대 관찰된 혈장 농도:
Figure pct00002
Tmax 최대 혈장 농도의 시간
실시예 2
결정성 일수화물 및 이수화물 형태의 화합물 I을 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제와 다양한 비율로 혼합하고, 유기 용매(아세톤 또는 에탄올/물 혼합물)에 용해시켰다. 이어서, 용매를 제네박(Genevac) 회전 증발 또는 부히 로타뱁(Buchi Rotavap)을 사용하여, 가열(75℃) 및 진공하에 시스템으로부터 제거하였다. 상이한 계면활성제 또는 중합체를 사용하는 다양한 약물 부하 수준의 화합물 I의 고체 분산체를 30 메쉬 스크린을 통하여 체질하여 입자 크기를 감소시켰다. 수득한 고체 분산체 샘플을 X-선 분말 회절(PXRD), 화학 안정성, 시험관내 용해 시험 및 개 생체이용률 연구에 의한 무정형 확인을 위해 사용하였다.
개 생체이용률 연구에 대하여, 고체 분산체 분말을 경질 젤라틴 캡슐로 충전시켜 50mg의 표적 용량을 달성하였다. 캡슐제를 리토나비르 50mg과 병용투여하였다. 시험관내 용해 연구에 대해서, 화합물 I의 방출을 평가하였다.
시험된 친수성 중합체는 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등급 E5(HPMC-E5)를 포함하였다. 시험된 계면활성제는 비타민 E TPGS, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 프로필렌 글리콜 라우레이트 및 스팬 20을 포함하였다. 시험된 각각의 고체 분산체의 계면활성제(들)의 양은 10중량% 이하였고, 각각의 고체 분산체 중의 화합물 I의 양은 10 내지 40중량%의 범위였다.
시험된 모든 고체 분산체는 화합물 I이 이의 PXRD 패턴에 의하여 나타나는 바와 같이, 무정형 형태임을 나타내었다. 코포비돈 또는 HPMC-AS를 함유하는 고체 분산체를 안정성에 대하여 시험하고, 개방 디쉬 연구에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 후 화학적 안정성을 나타내었다. 상기 고체 분산체는 또한 신속한 용해 속도를 나타내었다.
실시예 3
분무-건조를 사용하여 2개의 정제 제형을 제조하여 중합체 매트릭스 내에 무정형 화합물 I의 고체 분산체 분말을 생성하였다. 제1 정제 제형에 대하여, 분무 건조 분말은 화합물 I 17.5중량%, 코포비돈 72.5중량% 및 폴리소르베이트 80 10중량%를 함유하였다. 제2 정제 제형에 대하여, 분무 건조 분말은 화합물 I 17.5중량%, 코포비돈 72.5중량%, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 7중량% 및 비타민 E TPGS 3중량%를 함유하였다. 두 제형 모두에 대하여, 아세톤을 분무 건조용 용매로서 사용하였다.
분무 건조 분말을 진공하에 추가로 건조시켜 잔여 용매를 제거하였다. 진공 건조된 분말을 미세결정성 셀룰로스, 무수 이염기성 인산칼슘, 예비젤라틴화 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩하였다. 상기 블렌드를 롤러 압축을 통하여 임의로 건조 과립화시킨 다음, 밀링하여 과립을 생성하였다. 이어서, 수득한 과립을 추가의 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩한 후, 최종 정제 투여형으로 압축시켰다.
실시예 4
화합물 I과 리토나비르를 용융-압출을 사용하여 동시압출시켰다. 4개의 압출물을 제조한 다음, 밀링시키고 캡슐로 충전시켰다. 제1 압출물은 화합물 I, 리토나비르, 코포비돈, 라우로글리콜 FCC 및 비타민 E TPGS를 10:5:77:5:3의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 1). 제2 압출물은 화합물 I, 리토나비르, 코포비돈, 및 폴리소르베이트 80을 15:7.5:67.5:10의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 2). 제3 압출물은 화합물 I, 리토나비르, 코포비돈, 라우로글리콜 FCC 및 비타민 E TPGS를 10:5:79:4:2의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 3). 제4 압출물은 화합물 I, 리토나비르, 코포비돈, 라우로글리콜 FCC 및 비타민 E TPGS를 15:7.5:69.5:5:3의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 4). 상기 압출 캡슐제 각각은 화합물 I 50mg과 리토나비르 25mg을 함유하였다.
화합물 I 및 리토나비르는 또한 용융-압출을 사용하여 개별적으로 압출시켰다. 화합물 I 압출물은 화합물 I, 코포비돈, 라우로글리콜 FCC, 비타민 E TPGS 및 에어로졸을 15:76:5:3:1의 중량비로 함유하였다. 리토나비르 압출물은 리토나비르, 코포비돈, 스팬 20 및 에어로졸을 15:74:10:1의 중량비로 함유하였다. 두 압출물 모두를 밀링시키고, 함께 혼합한 다음, 정제로 공압축시켰다. 각각의 정제는 화합물 I 100mg과 리토나비르 50mg을 함유하였다(이하, 제형 5).
압출 캡슐제 및 공압축 정제의 생체이용율은 단일 경구 투여 후 비글 개에서 검정하였다. 투여된 용량은 동물당 화합물 I 100mg과 리토나비르 50mg이었다. 4마리의 동물(수컷 개 2마리, 암컷 개 2마리)을 연구에 사용하였다. 투여전 30분에 각각의 개에 히스타민을 피하 투여하였다(수중 100㎍/kg 0.05㎖/kg). 문헌[참조: Kahlson et al. J PHYSIOL 174:400-416(1964); and Akimoto et al. EUR J PHARM BIOPHARM 49:99-102(2000)]을 참조한다. 각각의 개에게 상이한 주에 제형 1-5를 단일 경구 투여하고, 각 주에 하나의 단일 용량 투여를 실시하였다. 혈장 샘플을 용량 투여후 0.33, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간에 회수하고, LC-MS/MS에 의하여 화합물 I 및 리토나비르에 대하여 분석하였다.
제형 1-5에 대하여 화합물 I의 평균 용량 정규화 AUC∞ 값은 10mg/kg 용량에서, 각각 183.6, 131.6, 188.9, 190.3 및 299.1㎍·h/㎖이었다. 제형 1-5에 대한 화합물 I의 평균 용량 정규화 Cmax 값은 10mg/kg 용량에서, 각각 28.5, 24.5, 23.6, 26.8 및 43.3㎍/㎖이었다.
제형 1-5에 대한 리토나비르의 평균 용량 정규화 AUC∞ 값은 5mg/kg 용량에서, 각각 3.9, 2.8, 2.4, 1.3 및 3.4㎍·h/㎖이었다. 제형 1-5에 대한 리토나비르의 평균 용량 정규화 Cmax 값은 5mg/kg 용량에서, 각각 1.1, 0.8, 0.7, 0.5 및 1.1㎍/㎖이었다.
본 발명의 상기 설명은 예시 및 설명을 제공하지만, 포괄적이거나 발명을 개시된 정확한 것으로 제한하려는 것은 아니다. 변경 및 변화가 위의 교시의 견지에서 가능하거나, 본 발명의 실시로부터 획득될 수 있다. 따라서, 본 발명의 영역은 특허청구범위 및 이의 상당물에 의하여 정의됨이 주목된다.

Claims (20)

  1. (1) 무정형 형태의 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
    (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및
    (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제
    를 포함하는, 고체 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (1) 상기 (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및
    (2) 상기 중합체
    를 포함하는 고체 분산체를 포함하는, 고체 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 중합체의 Tg가 50℃ 이상인, 고체 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계면활성제의 HLB 값이 10 이상인, 고체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, HLB 값이 10 미만인 또 다른 계면활성제를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 고체 분산체가 상기 계면활성제를 추가로 포함하는 무정형 고체 분산체인, 고체 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 중합체가 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체인, 고체 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 상기 중합체가 코포비돈인, 고체 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제가 프로필렌 글리콜 라우레이트인, 고체 조성물.
  10. 제9항에 있어서, D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트인, 고체 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인, 고체 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 고체 분산체가 무정형 고체 분산체인, 고체 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 고체 분산체가 상기 계면활성제를 포함하는 고용체인, 고체 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 리토나비르(ritonavir)를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  16. 제2항에 있어서, 상기 고체 분산체가 리토나비르를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  17. 제6항에 있어서, 상기 고체 분산체가 리토나비르를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 고용체가 리토나비르를 추가로 포함하는, 고체 조성물.
  19. 액상 용액 중의 용매를 건조시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 고체 조성물의 제조방법으로서, 상기 용액은
    (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
    (2) 상기 중합체 및
    (3) 상기 계면활성제
    를 포함하는, 제1항에 따르는 고체 조성물의 제조방법.
  20. 용융물을 응고시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 고체 조성물의 제조방법으로서, 상기 용융물은
    (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(사이클로프로필설포닐)-6-(5-메틸피라진-2-카복스아미도)-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-14a-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염,
    (2) 상기 중합체 및
    (3) 상기 계면활성제
    를 포함하는, 제1항에 따르는 고체 조성물의 제조방법.
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