ES2613608T3 - Composiciones sólidas - Google Patents

Abstract

Una composición sólida que comprende una dispersión sólida que incluye (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil) 5 -6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantrid in-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una forma amorfa; y (2) un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable; comprendiendo adicionalmente dicha composición sólida (3) un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones solidas Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones solidas que comprenden compuestos anti-VHC y a los metodos para usar las mismas para tratar la infeccion por VHC.

Antecedentes

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN que pertenece al genero Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El virion del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las protemas espedficas de virus conocidas en una sola fase de lectura abierta, ininterrumpida. La fase de lectura abierta comprende aproximadamente 9500 nucleotidos y codifica una sola poliprotema grande de aproximadamente 3000 aminoacidos. La poliprotema comprende una protema de nucleo, protemas de envoltura E1 y e2, una protema unida a membrana p7, y las protemas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.

La infeccion por VHC esta asociada con una patologfa hepatica progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C cronica puede tratarse con peginterferon-alfa en combinacion con ribavirina. Existen limitaciones sustanciales relativas a los efectos y la tolerabilidad, ya que muchos usuarios padecen efectos secundarios, y la eliminacion del virus del organismo frecuentemente es inadecuada. Por lo tanto, existe necesidad de nuevos farmacos para tratar la infeccion por VHC.

Sumario de la invencion

La presente divulgacion caracteriza composiciones solidas que comprenden (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi) 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-c arboxamida (a partir de ahora en el presente documento el Compuesto I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. El Compuesto I es un potente inhibidor de VHC. Las composiciones solidas de la divulgacion comprenden (1) el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) en una forma amorfa, (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invencion presenta una composicion solida que comprende una dispersion solida, donde la dispersion solida comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) en una forma amorfa y un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y la composicion solida comprende ademas un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El tensioactivo puede, sin limitacion, tanto formularse en la dispersion solida como combinarse o mezclarse por separado con la dispersion solida. Preferentemente, el polfmero hidrofilo tiene una Tg de al menos 50 °C. Mas preferentemente, el polfmero hidrofilo tiene una Tg de al menos 80 °C. Muy preferentemente, el polfmero hidrofilo tiene una Tg de al menos 100 °C. Tambien preferentemente, el tensioactivo tiene un valor de HLB de al menos 10. Se pueden usar tambien polfmeros hidrofilos con Tg de al menos 25 °C.

En una realizacion de este aspecto de la invencion, el polfmero hidrofilo se selecciona entre homopolfmero de N-vinil lactama, copolfmero de N-vinil lactama, ester de celulosa, eter de celulosa, oxido de polialquileno, poliacrilatos, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vimlico), polfmero de acetato de vinilo, oligosacarido, o polisacarido. Los ejemplos no limitantes de polfmeros hidrofilos adecuados incluyen homopolfmeros de N-vinil pirrolidona, copolfmero de N-vinil pirrolidona, copolfmero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo, copolfmero de N-vinil pirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetiletilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, oxido de polietileno, oxido de polipropileno, copolfmero de oxido de etileno y oxido de propileno, copolfmero de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenato, galactomanano, o goma xantana.

En otra realizacion de este aspecto de la invencion, el tensioactivo se selecciona entre derivados de aceite de ricino polioxietilenado, monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado, eter de alquilo polioxietilenado, eter de alquilarilo polioxietilenado, ester de acido graso de polietilenglicol, monoester de acido graso de alquilenglicol, ester de acidos grasos de sacarosa, o monoester de acido graso de sorbitan. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen tricinoleato de glicerol polioxietilenado o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de glicerol polioxietilenado tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40, conocido tambien como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 o hidroxiesterarato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60), monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado, tal como monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado (20), por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietilenado

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(20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 40) o monolaurato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 20), lauril eter polioxietilenado (3), cetil eter polioxietilenado (5), estearil eter polioxietilenado (2), estearil eter polioxietilenado (5), nonilfenil eter polioxietilenado (2), nonilfenil eter polioxietilenado (3), nonilfenil eter polioxietilenado (4), octilfenil eter polioxietilenado (3), monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, o estearato de sorbitan.

En otra realizacion adicional, la dispersion solida es una dispersion solida amorfa. En otra realizacion adicional mas, la dispersion solida es una dispersion solida amorfa que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), el polfmero hidrofilo, y el tensioactivo. En una realizacion adicional, la dispersion solida es una solucion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y el polfmero hidrofilo. En otra realizacion adicional, la dispersion solida es una solucion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), el polfmero hidrofilo y el tensioactivo.

En otra realizacion adicional de este aspecto de la invencion, el polfmero hidrofilo es un homopolfmero o copolfmero de N-vinil pirrolidona. Preferentemente, el polfmero hidrofilo es copovidona.

En otra realizacion adicional mas, el tensioactivo es laurato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC de Gattefosse). La composicion solida puede comprender ademas otro tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como succinato de D-alfa-tocoferilo de polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS).

En otra realizacion mas adicional, el tensioactivo es un polisorbato. Preferentemente, el tensioactivo es polisorbato 80 (Tween 80).

En otra realizacion adicional, la composicion solida de la divulgacion comprende una dispersion solida amorfa o una solucion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), copovidona, y un tensioactivo seleccionado entre polisorbato (preferentemente polisorbato 80), vitamina E TPGS o una combinacion de vitamina E TPGS y laurato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC).

La composicion solida de la presente divulgacion puede incluir ademas ritonavir, preferentemente una dispersion solida de ritonavir. Ritonavir y el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) pueden formularse en la misma dispersion solida o solucion solida; pueden formularse tambien en diferentes dispersiones solidas o soluciones solidas.

En otro aspecto, la presente invencion presenta los procesos de preparacion de una composicion solida de la presente invencion. En una realizacion, el proceso comprende secar un disolvente en una solucion lfquida, donde dicha solucion comprende: (1) el Compuesto I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable; y opcionalmente (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El proceso de secado puede llevarse a cabo utilizando cualesquiera tecnicas de evaporacion de disolventes adecuadas incluyendo, pero no de forma limitativa, tecnicas de secado por pulverizacion.

En otra realizacion, el proceso comprende solidificar un fundido que comprende: (1) el Compuesto I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable; y opcionalmente (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.

Una composicion solida de la invencion puede contener otros aditivos o ingredientes, tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes o conservantes. Una composicion solida de la invencion puede prepararse en cualesquiera formas farmaceuticas adecuadas, tales como capsulas, grageas, granulos, polvo, o un comprimido.

La composicion solida de la invencion puede comprender ademas otro agente anti VHC, por ejemplo, un agente seleccionado entre inhibidores de la helicasa de VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC, inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC, Los inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).

La presente divulgacion presenta ademas metodos de utilizar una composicion solida de la presente invencion para tratar la infeccion por VHC. Los metodos comprenden administrar una composicion solida de la presente divulgacion a un paciente que lo necesita, reduciendo de esta manera el nivel del virus VHC en la sangre o tejido del paciente.

Otras caractensticas, objetos, y ventajas de la presente invencion son evidentes en la descripcion detallada que sigue. Debera entenderse, sin embargo, que la descripcion detallada, aunque indica realizaciones preferidas de la invencion, se proporciona con fines meramente ilustrativos, no de limitacion. Diversos cambios y modificaciones dentro del ambito de la invencion se pondran de manifiesto para los expertos en la tecnica a partir de la descripcion detallada.

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Descripcion detallada

La presente divulgacion presenta composiciones solidas que comprenden el Compuesto I amorfo (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El Compuesto I tiene una solubilidad en medio acuoso baja, y se espera que su absorcion in vivo este limitada por la velocidad de disolucion. La formulacion del Compuesto I en una forma amorfa puede aumentar la solubilidad inherente del farmaco y la velocidad de disolucion, potenciando por tanto la biodisponibilidad del compuesto. Una composicion solida de la divulgacion puede incluir tambien ritonavir. Ritonavir es un potente inhibidor de la enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y se cree que CYP3A4 esta implicado en el metabolismo del Compuesto I. Por tanto, administrar simultaneamente el Compuesto I con ritonavir puede reducir el metabolismo del Compuesto I, aumentando por tanto la biodisponibilidad del Compuesto I.

Una manera no limitante para conformar una forma amorfa del Compuesto I o una combinacion del Compuesto I y ritonavir es mediante la formacion de dispersiones solidas con un transportador polimerico. La presencia de poftmero(s) y tensioactivos hidrofilos), asf como la dispersion del Compuesto I en una forma amorfa en una matriz que contiene el(los) poftmero(s), puede potenciar significativamente la velocidad de disolucion del Compuesto I poco soluble. En muchos casos, una formulacion de dispersion solida puede mantener tambien eficazmente el Compuesto I en su estado de supersaturacion para permitir una mejor absorcion.

Tal como se usa en el presente documento, el termino "dispersion solida" define un sistema en un estado solido (por oposicion a un estado ftquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa en el otro componente o componentes. Por ejemplo, un principio activo o una combinacion de principios activos puede dispersarse en una matriz comprendida por un(os) poftmero(s) hidrofilo(s) farmaceuticamente aceptable(s) y un(os) tensioactivo(s) farmaceuticamente aceptable(s). El termino "dispersion solida" abarca sistemas que tienen partfculas pequenas de una fase dispersa en otra fase. Estas partfculas tienen frecuentemente un tamano de menos de 400 pm, tal como menos de 100, 10, o 1 pm de tamano. Cuando una dispersion solida de los componentes es tal que el sistema es qmmica y ffsicamente uniforme u homogeneo a su traves o consiste de una fase (como se define en termodinamica), dicha dispersion solida se denomina "solucion solida". Una solucion vftrea es una solucion solida donde el soluto se disuelve en un disolvente vftreo.

El termino "ABCtx," se refiere al area bajo la curva de concentracion-tiempo en plasma (ABC) extrapolada hasta el infinito.

Los terminos porcentaje en peso o peso porcentual o % en peso o % p denotan el peso de un componente individual en una composicion o mezcla como porcentaje del peso de la composicion o mezcla.

En un aspecto, la presente invencion presenta una composicion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) en una forma amorfa, un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El Compuesto I (o una de sus sales) y el poftmero se formulan en una dispersion solida. El tensioactivo puede tambien formularse en la misma dispersion solida; o el tensioactivo puede combinarse o mezclarse por separado con la dispersion solida.

En una realizacion, la composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion solida de la invencion comprende una solucion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion adicional mas, la composicion solida de la invencion comprende una solucion solida que comprende el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion adicional, la composicion solida de la invencion comprende una solucion vftrea que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, la composicion solida de la invencion comprende una solucion vftrea que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.

Una composicion solida de la invencion puede comprender ademas una dispersion solida de ritonavir. Preferentemente, la composicion solida comprende una solucion solida de ritonavir. Mas preferentemente, la composicion solida comprende una solucion vftrea de ritonavir. El Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y ritonavir pueden formularse en la misma dispersion solida o solucion solida. Pueden formularse tambien en dispersiones solidas o soluciones solidas diferentes, que a continuacion se pueden combinar o mezclar para formar una composicion solida de la presente invencion.

En otra realizacion adicional, la composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), ritonavir y un poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion, la composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), ritonavir, un poftmero

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hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion adicional mas, la composicion solida de la invencion comprende una solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), ritonavir y un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion mas adicional, la composicion solida de la invencion comprende una solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), ritonavir, un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.

En otra realizacion adicional, la composicion solida de la invencion comprende una primera dispersion solida amorfa que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y una segunda dispersion solida amorfa que comprende ritonavir. En otra realizacion, la composicion solida de la invencion comprende una primera dispersion solida amorfa que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, y una segunda dispersion solida amorfa que comprende ritonavir. En otra realizacion adicional mas, la composicion solida de la invencion comprende una primera solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y una segunda solucion solida que comprende ritonavir. En otra realizacion, la composicion solida de la invencion comprende una primera solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, y una segunda solucion solida que comprende ritonavir.

Preferentemente, la dispersion solida o solucion solida que contiene ritonavir incluye tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable para mejorar la disolucion y/o la biodisponibilidad de ritonavir.

La relacion en peso del Compuesto I respecto a ritonavir en una composicion solida de la invencion puede variar, sin limitacion, de 1:1 a 5: 1. Preferentemente, la relacion en peso del Compuesto I respecto a ritonavir es 2:1,3:1, o 4:1.

Una composicion solida de la invencion puede contener, por ejemplo, de 1 a 50 % en peso del Compuesto I. Por ejemplo, la composicion solida de la invencion puede contener de 5 a 30 % en peso del Compuesto I. Preferentemente, la composicion solida de la invencion contiene de 10 a 25 % en peso del Compuesto I.

Una dispersion solida de la invencion puede contener al menos un 30 % en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos polfmeros hidrofilos. Preferentemente, la dispersion solida contiene al menos un 40 % en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos polfmeros hidrofilos. Mas preferentemente, la dispersion solida contiene al menos un 50 % (incluyendo, por ejemplo, al menos el 60 %, 70 % o 80 %) en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos polfmeros. La dispersion solida de la invencion puede contener tambien al menos un 1 % en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos. Preferentemente, la dispersion solida contiene al menos un 2 % en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos. Mas preferentemente, la dispersion solida contiene entre un 4 % a un 20 % en peso del(de los) tensioactivo(s), tal como entre un 5 % a un 10 % en peso del(de los) tensioactivo(s).

En una realizacion, una dispersion solida de la invencion comprende al menos un 30 % en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos polfmeros, y al menos 1 % en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos. En otra realizacion, una dispersion solida de la invencion comprende al menos un 50 % en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos polfmeros, y de 2 % a 20 % en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos. En otra realizacion adicional, la dispersion solida de la invencion comprende de 50 % a 90 % en peso de un polfmero hidrofilo o una combinacion de dichos polfmeros farmaceuticamente aceptable, y de 3% a 15% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos. En otra realizacion adicional, la dispersion solida de la invencion comprende de 60 % a 80 % en peso de un polfmero hidrofilo o una combinacion de dichos polfmeros farmaceuticamente aceptable, y de 5 % a 10 % en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de dichos tensioactivos.

Preferentemente, un polfmero hidrofilo empleado en la presente invencion tiene una Tg de al menos 50 °C, mas preferentemente al menos 60 °C, y muy preferentemente al menos 80 °C incluyendo, pero no de forma limitativa de, 80 °C a 180 °C, o de 100 °C a 150 °C. Los metodos para determinar los valores de Tg de los polfmeros organicos se describen en INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2a Edicion de L.H. Sperling, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1992). Se puede calcular el valor de Tg como la suma ponderada de los valores de Tg para homopolfmeros derivados de cada uno de los monomeros individuales, es decir, el polfmero Tg = iWfXi donde Wi es el porcentaje en peso de monomero i en el polfmero organico, y Xi es el valor de Tg para el homopolfmero derivado del monomero i. Los valores de Tg para los homopolfmeros pueden tomarse del POLYMER HANDBOOK (2a Edicion de J. Brandrup y E.H. Immergut, Editores, publicada por John Wiley & Sons, Inc., 1975). Los polfmeros hidrofilos con una Tg como se ha descrito anteriormente pueden permitir la preparacion de dispersiones solidas que son mecanicamente estables y, en intervalos de temperatura ordinarios, con temperaturas suficientemente estables de tal manera que se pueden utilizar dispersiones solidas como formas farmaceuticas sin procesamiento adicional o compactarse en comprimidos con solo de adyuvantes de formacion de comprimidos. Se pueden usar tambien polfmeros hidrofilos que

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tienen una Tg por debajo de 50 °C.

Preferentemente, un poKmero hidrofilo empleado en la presente invencion es soluble en agua. La composicion solida de la presente invencion puede comprender tambien un poKmero poco soluble en agua o un polfmero o polfmeros insolubles en agua, tal como polfmeros reticulados. Un poKmero hidrofilo comprendido en una composicion solida de la presente invencion tiene preferentemente una viscosidad aparente, cuando se disuelve a 20 °C en una solucion acuosa al 2 % (p/v), de 1 a 5000 mPas., y mas preferentemente de 1 a 700 mPas, y lo mas preferente de 5 a 100 mPas.

Los polfmeros hidrofilos adecuados para el uso en una composicion solida de la invencion incluyen, pero no de forma limitativa, homopolfmeros o copolfmeros de N-vinil lactamas, tal como homopolfmeros o copolfmeros de N-vinil pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), o copolfmeros de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); eteres de celulosa o eteres de celulosa, tales como alquilcelulosas (por ejemplo, metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), y ftalatos o succinatos de celulosa (por ejemplo, acetato ftalato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetiletilcelulosa, o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa); oxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como oxido de polietileno, oxido de polipropileno, y copolfmeros de oxido de etileno y oxido de propileno; poliacrilatos y polimetacrilatos, tales como copolfmeros de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmeros de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo); poliacrilamidas; polfmeros de acetato de vinilo, tales como copolfmeros de acetato de vinilo y acido crotonico, y acetato de vinilo parcialmente hidrolizado (denominado tambien "alcohol polivimlico" parcialmente saponificado); poli(alcohol vimlico); oligo o polisacaridos, tales como carragenatos, galactomananos, y goma xantana; polihidroxialquilacrilatos; polihidroxialquilmetacrilatos; copolfmeros de metacrilato de metilo y acido acnlico; polietilenglicoles (PEG); o cualquier mezcla de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de polfmeros hidrofilos preferidos para la invencion incluyen polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, Acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolfmero de metacrilato/acido metacnlico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit s100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, Peg 6000, PEG 8000, poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338, y poloxamero 407.

De estos, se prefieren homopolfmeros o copolfmeros de N-vinil pirrolidona, tales como copolfmeros de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo. Un ejemplo no limitante de un polfmero preferido es un copolfmero de 60 % en peso de N-vinil pirrolidona y 40 % en peso de acetato de vinilo. Otros polfmeros preferidos incluyen, sin limitacion, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, conocido tambien como hipromelosa en la USP), tales como hidroxipropil metilcelulosa de calidad E5 (HPMC-E5); y acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS).

Un tensioactivo farmaceuticamente aceptable empleado en la presente invencion es preferentemente un tensioactivo no ionico. Mas preferentemente, una composicion solida de la presente invencion comprende un tensioactivo farmaceuticamente aceptable que tienen un valor HLB de al menos 10. La composicion de la presente invencion puede incluir tambien tensioactivos farmaceuticamente aceptables, teniendo al menos un tensioactivo un valor HLB de no menos de 10 y teniendo al menos otro tensioactivo un valor HLB por debajo de 10. En un ejemplo, cada tensioactivo comprendido en una composicion solida de la invencion tiene un valor hLb de al menos 10. En otro ejemplo, cada tensioactivo comprendido en una composicion solida de la invencion tiene un valor HLB por debajo de 10. En otro ejemplo mas, la composicion solida de la presente invencion incluye al menos dos tensioactivos farmaceuticamente aceptables, teniendo uno un valor HLB de no menos de 10 y teniendo al menos el otro un valor HLB por debajo de 10. El sistema HLB (Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5a ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numericos a los tensioactivo, recibiendo las sustancias lipofilas valores HLB inferiores y recibiendo las sustancias hidrofilas valores HLB superiores.

Los ejemplos no limitantes de tensioactivos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la presente invencion incluyen derivados de aceite de ricino polioxietilenado, por ejemplo, triricinoleato de glicerol polioxietilenado o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de glicerol polioxietilenado tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40, conocido tambien como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 o hidroxiesterarato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60); o un monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado, tal como un monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado (20), por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 40), o monolaurato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 20). Otros ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen alquil eteres polioxietilenados, por ejemplo, lauril eter polioxietilenado (3), cetil eter polioxietilenado (5), estearil eter polioxietilenado (2), estearil eter polioxietilenado (5); alquilaril eteres polioxietilenados, por ejemplo, nonilfenil eter polioxietilenado (2), nonilfenil eter polioxietilenado (3), nonilfenil eter polioxietilenado (4), octilfenil eter

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polioxietilenado (3); esteres de acido graso de polietilenglicol, por ejemplo, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoesteres de acido graso de alquilenglicol, por ejemplo, monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol®); esteres de sacarosa de acido graso, por ejemplo, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monoesteres de acido graso de sorbitan tales como monolaurato de sorbitan (Span® 20), monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan (Span® 40), o estearato de sorbitan. Otros tensioactivos adecuados incluyen, pero no de forma limitativa, copolfmeros en bloque de oxido de etileno y oxido de propileno, conocidos tambien como copolfmeros en bloque de polipropileno polioxietilenado o polipropilenglicol polioxietilenado, tal como Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.). Tal como se ha descrito anteriormente, se puede usar una mezcla de tensioactivos en una composicion solida de la presente invencion.

Los ejemplos no limitantes de tensioactivos preferidos para la invencion incluyen polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, y monolaurato de sorbitan.

En una realizacion, la composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida amorfa que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. La composicion solida incluye tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable que se formula preferentemente en la dispersion solida amorfa o en la solucion solida. El polfmero hidrofilo se puede seleccionar, por ejemplo, entre el grupo que consiste en homopolfmero de N-vinil lactama, copolfmero de N-vinil lactama, ester de celulosa, eter de celulosa, oxido de polialquileno, poliacrilatos, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vimlico), polfmero de acetato de vinilo, oligosacarido, y polisacaridos. Como ejemplo no limitante, el polfmero hidrofilo se selecciona entre el grupo que consiste en homopolfmero de N-vinil pirrolidona, copolfmero de N-vinil pirrolidona, copolfmero de N-vinil pirrolidona y acetato de vinilo, copolfmero de N-vinil pirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetiletilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, oxido de polietileno, oxido de polipropileno, copolfmero de oxido de etileno y oxido de propileno, copolfmero de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenato, galactomanano, y goma xantana. Preferentemente, el polfmero hidrofilo se selecciona entre polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, Acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolfmero de metacrilato/acido metacnlico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, pEg 6000, PEG 8000, poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338, o poloxamero 407. Mas preferentemente, el polfmero hidrofilo se selecciona entre homopolfmero de vinilpirrolidona (por ejemplo, PVP con valores K de Fikentscher de 12 a 100, o PVP con valores K de Fikentscher de 17 a 30), o copoifmeros de 30 a 70 % en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y 70 a 30 % en peso de acetato de vinilo (AV) (por ejemplo, un copolfmero de 60 % en peso de Vp y 40 % en peso de AV). El tensioactivo puede seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo que consiste en tricinoleato de glicerol polioxietilenado o aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de glicerol polioxietilenado, monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado, eter de alquilo polioxietilenado, eter de alquilarilo polioxietilenado, ester de acido graso de polietilenglicol, monoester de acido graso de alquilenglicol, ester de acidos grasos de sacarosa, y mono esteres de acido graso de sorbitan. Como ejemplo no limitante, el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste de aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40, conocido tambien como aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 o hidroxiestearato de macrogolglicerol), aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60), un monoester de acido graso de sorbitan polioxietilenado (20) (por ejemplo, monooleato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 40), o monolaurato de sorbitan polioxietilenado (20) (Tween® 20)), lauril eter polioxietilenado (3), cetil eter polioxietilenado (5), estearil eter polioxietilenado (2), estearil eter polioxietilenado (5), nonilfenil eter polioxietilenado (2), nonilfenil eter polioxietilenado (3), nonilfenil eter polioxietilenado (4), octilfenil eter polioxietilenado (3), monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, y estearato de sorbitan. Preferentemente, el tensioactivo se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, o monolaurato de sorbitan. Mas preferentemente, el tensioactivo se selecciona entre Tween (por ejemplo, Tween 80, 60, 40 o 20) o succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000. La composicion solida puede comprender tambien una dispersion solida amorfa o solucion solida de ritonavir, y preferentemente, ritonavir y el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) se formulan en la misma dispersion solida amorfa o solucion solida.

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En otra realizacion, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida amorfa o solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) y un homopoftmero o copoftmero de N-vinil pirrolidona (por ejemplo, copovidona). La composicion solida comprende tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable (por ejemplo, vitamina E TPGS, o polisorbato tal como polisorbato 80), donde el tensioactivo se formula preferentemente en la dispersion solida amorfa o solucion solida. La composicion solida puede comprender tambien una dispersion solida amorfa o solucion solida de ritonavir, y preferentemente, ritonavir y el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) se formulan en la misma dispersion solida amorfa o solucion solida.

En otra realizacion adicional, la composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida amorfa o solucion solida que incluye el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables), copovidona, y un tensioactivo farmaceuticamente aceptable seleccionado entre vitamina E TPGS o polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80). La dispersion solida amorfa o solucion solida puede incluir tambien otro tensioactivo farmaceuticamente aceptable tal como laurato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC). La composicion solida puede comprender una dispersion solida amorfa o solucion solida de ritonavir, y preferentemente, ritonavir y el Compuesto I (o una de sus sales farmaceuticamente aceptables) se formulan en la misma dispersion solida amorfa o solucion solida.

La dispersion solida empleada en la presente invencion comprende o consiste preferentemente en una monofase (definida en termodinamica) donde el agente terapeutico (por ejemplo, el Compuesto I y/o ritonavir) y el poftmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable estan molecularmente dispersos. En esos casos, el analisis termico de la dispersion solida usando calorimetna de barrido diferencial (DSC) muestra normalmente solo una unica Tg, y la dispersion solida no contienen ningun Compuesto I cristalino detectable o ritonavir tal como se mide mediante espectroscopfa de difraccion de rayos X en polvo.

El Compuesto I puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 2010/030359. La sal de diciclohexilamina del acido Boc-2(S)-amino-non-8-eoico se puede suspender en acetato de isopropilo, lavarse varias veces con una solucion acuosa de acido cftrico y a continuacion una vez con agua. El producto lavado, concentrado y a continuacion vuelto a diluir en acetato de isopropilo, se puede hacer reaccionar con HCl para producir la sal de HCl del acido 2(S)-amino-non-8-eoico. Acido 5-metil-2-pirazinacarboxflico, carbonato de N,N'-disuccinimidilo, y se puede disolver N,N-dimetilaminopiridina en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y agitarse. La sal de HCl del acido 2(S)-amino-non-8-eoico se anade posteriormente, seguido por trietilamina, y agitarse para producir acido (S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)non-8-enoico, que se puede cristalizar anadiendo HCl seguido por agua. Se puede hacer reaccionar (2S,4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina con 6-clorofenantridina en NMP, en presencia de t-butoxido de sodio, para producir acido (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxflico. Se pueden anadir entonces metil terc-butil eter (MTBE) y agua. La capa acuosa se separo, se lavo, y a continuacion se anadio HCl, seguido de extraccion con MTBE. Se puede mezclar el producto extrafdo con diisopropiletilamina (DIPEA) y HATU (n.° CAS 148893-10-1), y hacerlo reaccionar despues con sal de tosilato de (1R,2S)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato en dimetilformamida (DMF) y tolueno. La reaccion produce 2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de

(2S,4R)-terc-butilo, que se puede extraer con MTBE y lavarse con HCl, extraerse adicionalmente, lavarse, secarse, y disolverse en 2-propanol.

Se puede anadir HCl a la solucion de 2-propanol para producir 1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R-2S)-etilo, que se puede cristalizar neutralizando con NaOH.

1-((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R-2S)-etilo, acido (S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoico, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida pueden mezclarse y agitarse en DMF, seguido por la adicion de N,N-dimetiletileno diamina. La reaccion produce

1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-vin ilciclopropanocarboxilato de(1R,2S)-etilo, que se puede disolver en acetato de isopropilo y extraerse con una solucion acuosa de H3PO4, y a continuacion extraerse con una solucion acuosa de K2HPO4. El producto se puede hacer reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de dimetilaminopiridina, seguido de extraccion con una mezcla de una solucion de acido cftrico y una solucion de cloruro de sodio, para producir 1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazino-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin o-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R-2S)-etilo, que se puede someter a metatesis de cierre de anillo en presencia de Catalizador IB de Zhan (Zannan Pharma Ltd., Shanghai, China) en tolueno para producir 14a-etil 6-(5-metIl-pIrazinA-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(Fenantridin-6-IloxI)-2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,16,16a-tetradec ahIdrocIclopropa[e]pIrrolo[1,2-a][1,4]diazacIclopentadecinA-14a,15(1H)-dicarboxilato de

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-terc-butilo. Se puede inactivar el catalizador con imidazol tras la reaccion.

Se puede cambiar el disolvente del producto de anillo cerrado de tolueno a acetonitrilo, seguido por la adicion de cloruro de hidrogeno en dioxano y calentamiento para producir clorhidrato de (2R,6S,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de etilo, que se puede aislar a continuacion, mezclarse con tetrahidrofurano, agua y LOHH2O, y a continuacion calentarse y

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agitarse. La mezcla de reaccion puede enfriarse posteriormente, anadir una solucion acuosa de H3PO4, una solucion acuosa de NaCl y 2-metil tetrahidrofurano, y separar la capa organica, lavarla y filtrarla. Se anade MeCN a la capa organica concentrada, se calento y enfrio, y a continuacion se anadio dietilamina. La suspension se calento y enfrio para formar la sal de dietilamina del

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato, que se puede lavar y secar a continuacion.

La sal de dietilamina se puede mezclar con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y solucion acuosa de H3PO4. Se separo la capa organica, se lavo con solucion acuosa de NaCl, y a continuacion se concentro y/o purifico. El producto puede mezclarse posteriormente con NMP, seguido por la adicion de carbonildiimidazol (CDI) y a continuacion 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Se puede anadir despues ciclopropilsulfonamida. Se agita la mezcla de reaccion durante horas. Se puede anadir a continuacion acetato de isopropilo, seguido por una solucion acuosa de KH2PO4 y a continuacion una solucion acuosa de H3PO4. Se puede aislar, lavar y purificar la capa organica, para producir el Compuesto I, que se puede disolver adicionalmente en acetato de isopropilo y a continuacion la solucion se diluye con etanol. Se puede anadir agua a la solucion resultante en porciones con tiempos de espera adecuados despues de cada adicion para asegurar la desobresaturacion. La adicion de agua finaliza justo cuando el sistema solvente ternario se vuelve bifasico debido a la inmiscibilidad parcial del sistema solvente de acetato de isopropilo, etanol y agua. Se puede agitar la suspension durante horas y se afsla luego el solido por filtracion y secado, para producir el hidrato cristalino del Compuesto I.

La composicion solida de la presente invencion puede incluir ademas uno o mas de diferentes agentes anti-VHC. Estos otros agentes anti-VHC pueden ser, por ejemplo, inhibidores de la polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de la polimerasa de tipo nucleosido o no nucleosido), inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la helicasa de VHC, Los inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Los ejemplos espedficos de estos y otros agentes anti-VHC incluyen, pero no de forma limitativa, ribavirina, a-interferon, p-interferon, interferon-a pegilado, interferon lambda pegilado, telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500 (Vertex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191

(Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), PSI-7851 (Pharmasset), MK-3281 (Merck), PF-868554 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BmS), y Albuferon (Novartis).

La composicion solida de la presente invencion es preferentemente una forma farmaceutica oral solida. Las formas farmaceuticas orales solidas comunes adecuadas para la presente invencion incluyen, pero no de forma limitativa, capsulas, grageas, granulos, pfldoras, polvos y comprimidos, prefiriendose capsulas y comprimidos. La forma farmaceutica oral solida de la presente invencion puede incluir tambien otros excipientes o diluyentes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidon. Se pueden incluir tambien lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes o aromatizantes, agentes tamponantes, conservantes, o antioxidantes en una forma farmaceutica oral solida de la presente invencion.

Se puede preparar una composicion solida de la presente invencion mediante una variedad de tecnicas tales como, sin limitacion, extrusion en fundido, secado mediante pulverizacion, precipitacion simultanea, criodesecacion, u otras tecnicas de evaporacion de disolventes, prefiriendose extrusion por fundido y secado mediante pulverizacion. El proceso de extrusion en fundido comprende normalmente las etapas de preparar un fundido que incluye el(los) principio(s) activo(s), el(los) polfmero(s) hidrofilo(s) y preferentemente el(los) tensioactivo(s), y a continuacion enfriar el fundido hasta que solidifica. "Fusion" significa una transicion a un estado lfquido o gomoso donde es posible que un componente quede incluido, preferentemente incluido de forma homogenea, en el otro componente o componentes. En muchos casos, el(los) componente(s) polimerico(s) se fundiran y los otros componentes que incluyen el(los) principio(s) activo(s) y tensioactivo(s) se disolveran en el fundido formando por lo tanto una solucion. La fusion implica normalmente calentar por encima del punto de reblandecimiento del(de los) polfmero(s). La preparacion del fundido puede tener lugar de una variedad de maneras. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o despues de la formacion del fundido. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse en primer lugar y a continuacion fundirse o mezclarse simultaneamente y fundirse. El fundido puede tambien homogeneizarse a fin de dispersar el(los) principio(s) activo(s) eficazmente. Ademas, puede ser conveniente fundir el(los) polfmero(s) en primer lugar y a continuacion mezclar y homogeneizar el(los) principio(s) activo(s). En un ejemplo, todos los materiales excepto el(los) tensioactivo(s) se mezclan y alimentan a una extrusora, mientras que el(los) tensioactivo(s) se funde(n) externamente y se bombea(n) durante la extrusion.

En otro ejemplo, el fundido comprende el Compuesto I y uno o mas polfmeros hidrofilos descritos anteriormente, y la temperatura de fusion esta en el intervalo de 100 a 170 °C, preferentemente de 120 a 150 °C, y muy preferentemente de 135 a 140 °C.

En otro ejemplo mas, el fundido comprende el Compuesto I, ritonavir y uno o mas polfmeros hidrofilos descritos anteriormente. El fundido puede incluir tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente.

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En otro ejemplo mas, el fundido comprende el Compuesto I, ritonavir, al menos otro agente anti-VHC descrito anteriormente, y uno o mas polfmeros hidrofilos descritos anteriormente. El fundido puede incluir tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente.

Para comenzar un proceso de extrusion por fusion, el(los) principio(s) activo(s) (por ejemplo, el Compuesto I, o una combinacion del Compuesto I y ritonavir, o una combinacion del Compuesto I, ritonavir y al menos otro agente anti VHC) se pueden emplear en sus formas solidas, tal como sus respectivas formas cristalinas. El(los) principio(s) activo(s) se puede emplear tambien en forma de solucion o dispersion en un disolvente lfquido adecuado tal como alcoholes, hidrocarburos alifaticos, esteres o, en algunos casos, dioxido de carbono lfquido. El disolvente se puede eliminar, por ejemplo, evaporarse, tras la preparacion del fundido.

Se pueden incluir en el fundido diversos aditivos, por ejemplo, reguladores del caudal (por ejemplo, sflice coloidal), aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, plastificantes, colorantes, o estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes, estabilizantes de la luz, secuestrantes de radicales, y estabilizantes frente al ataque microbiano).

La fusion y/o la mezcla puede tener lugar en un aparato personalizado para este fin. Los especialmente adecuados son las extrusoras o amasadoras. Las extrusoras adecuadas incluyen extrusoras de husillo unico, extrusoras con husillo engranable o extrusoras multihusillo, preferentemente extrusoras de tornillo doble, que pueden rotar en el mismo sentido o ser contrarrotatorias y, opcionalmente, estan provistas de discos de amasado. Se apreciara que las temperaturas de trabajo se determinaran segun el tipo de extrusora o el tipo de configuracion en la extrusora que se usa. Parte de la energfa necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en la extrusora puede estar proporcionada por elementos de calentamiento. Sin embargo, la friccion y la cizalladura del material en la extrusora puede proporcionar tambien una cantidad sustancial de energfa a la mezcla y ayudar a la formacion de un fundido homogeneo de los componentes.

El fundido puede variar de fino a pastoso a viscoso. La conformacion del extrudato puede llevarse a cabo convenientemente mediante un calandrado con dos rodillos contrarrotatorios con depresiones mutuamente correspondientes sobre su superficie. El extrudato puede enfriarse y dejarse solidificar. El extrudado puede tambien cortarse en piezas, tanto antes (corte en caliente) como despues (corte en frio) de la solidificacion.

El producto de extrusion solidificado puede adicionalmente molerse, triturarse o reducirse de otra forma a granulos. El extrudato solidificado, asf como cada granulo producido, comprende una dispersion solida, preferentemente una solucion solida, del(de los) principio(s) activo(s) en una matriz compuesta por el(los) polfmero(s) hidrofilo(s) y opcionalmente los tensioactivos farmaceuticamente aceptables. Cuando los granulos no contienen ningun tensioactivo, se puede anadir un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente y mezclarse con los granulos. El producto de extrusion puede tambien mezclarse con otro(s) principio(s) activo(s) y/o aditivo(s) antes de molerse o triturarse en granulos. Los granulos pueden procesarse adicionalmente en formas farmaceuticas orales solidas adecuadas.

En un ejemplo, copovidona y uno o mas tensioactivos se mezclan y se granulan, seguido por la adicion de aerosol, Compuesto I y ritonavir. A continuacion la mezcla se muele. La relacion en peso del Compuesto I respecto a ritonavir puede variar, por ejemplo, de 1:1 a 5:1, tal como 1:1, 2:1 o 4:1. Por ejemplo, la mezcla puede contener un 10 % de Compuesto I y un 5 % de ritonavir en peso. Para otro caso, la mezcla puede contener un 15 % de Compuesto I y un 7,5 % de ritonavir en peso. La mezcla se somete a continuacion a extrusion, y el extrudato producido de esta manera puede molerse y tamizarse para procesamiento adicional para fabricar capsulas o comprimidos. El(los) tensioactivo(s) empleado(s) de este ejemplo puede(n) anadirse tambien mediante dosificacion lfquida durante la extrusion.

En otro ejemplo, copovidona y uno o mas tensioactivos se mezclan y se granulan, seguido por la adicion de aerosol y Compuesto I. La mezcla, que puede contener por ejemplo un 15 % en peso de Compuesto I, se muele y extrude a continuacion. El extrudado producido de esta manera puede molerse y tamizarse adicionalmente. Puede prepararse de forma similar un extrudado de ritonavir. Se puede mezclar el extrudato del Compuesto I con el extrudato de ritonavir y a continuacion comprimirse simultaneamente para fabricar comprimidos. Preferentemente, la relacion en peso de Compuesto I respecto a ritonavir en la mezcla puede variar, sin limitacion, de 1:1 a 1:5, tal como 1:1,2:1 o 4:1.

El enfoque de evaporacion del disolvente, mediante secado por pulverizado, proporciona la ventaja de permitir la procesabilidad a temperaturas bajas, si es necesario, y permite otras modificaciones del proceso para mejorar adicionalmente las propiedades del polvo. El polvo secado mediante pulverizacion puede a continuacion formularse adicionalmente, si es necesario, y se desea, el producto farmaceutico final es flexible con respecto a cualquier capsula, comprimido y/o coformulacion con ritonavir.

Los procesos de secado mediante pulverizacion ilustrativos y el equipo de secado mediante pulverizacion se describen en K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, Nueva York, 4a ed., 1985). Los ejemplos no limitantes de dispositivos de secado mediante pulverizacion que son adecuados para la presente invencion incluyen secadores por pulverizacion fabricados por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, y Spray Drying Systems, Inc. Un proceso de secado mediante pulverizacion generalmente implica romper una mezcla lfquida en gotfculas pequenas y eliminar rapidamente el disolvente de las gotfculas en un recipiente (aparato de secado mediante

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pulverizacion) donde existe una fuerza de impulsion fuerte para la evaporacion del disolvente a partir de las gortculas. Las tecnicas de atomizacion incluyen, por ejemplo, dos boquillas de fluido o presion, o atomizadores rotatorios. se puede proporcionar una fuerza de impulsion fuerte para la evaporacion del disolvente, por ejemplo, manteniendo la presion parcial del disolvente en el aparato de secado mediante pulverizacion tambien por debajo de la presion del disolvente a la temperature de las gortculas de secado. Esto puede llevarse a cabo tanto (1) manteniendo la presion en el aparato de secado mediante pulverizacion a un vado parcial; (2) mezclando las gortculas lfquidas con un gas de secado caliente (por ejemplo, nitrogeno calentado); o (3) ambos.

La temperatura y el caudal del gas de secado, asf como el diseno del secador por pulverizacion, se pueden seleccionar de tal manera que las gortculas esten suficientemente secas para el momento en el alcanzan la pared del aparato. Esto ayuda a garantizar que las gortculas secas sean esencialmente solidas y puedan formar un polvo fino y no se adhieran a la pared del aparato. El producto secado mediante pulverizacion puede recogerse extrayendo el material manualmente, neumaticamente, mecanicamente o mediante otros medios adecuados. La longitud o tiempo real para conseguir el nivel preferido de sequedad depende del tamano de las gortculas, la formulacion, y el funcionamiento del secador por pulverizacion. Tras la solidificacion, el polvo solido puede permanecer en la camara de secado mediante pulverizacion durante un tiempo adicional (por ejemplo, 5-60 segundos) para evaporar adicionalmente el disolvente a partir del polvo solido. El contenido final del disolvente en la dispersion solida a medida que sale del secador esta preferentemente a un nivel suficientemente bajo para aumentar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de disolvente residual en el polvo secado mediante pulverizacion puede ser menor del 2 % en peso. Muy preferentemente, el contenido de disolvente residual esta comprendido en los lfmites que se muestran en las directrices de la Conferencia Internacional sobre Armonizacion (ICH). Ademas, puede ser util someter la composicion secada mediante pulverizacion a secado adicional para disminuir el disolvente residual incluso a niveles inferiores. Los metodos para disminuir adicionalmente los niveles de disolvente incluyen, pero no de forma limitativa, secado en lecho fluidizado, secado mediante infrarrojos, secado por volteo, secado al vado, y las combinaciones de estos y otros procesos.

De la misma forma que el extrudado solido descrito anteriormente, el producto secado mediante pulverizacion contiene una dispersion solida, preferentemente una solucion solida, del(de los) principio(s) activo(s) en una matriz comprendida por el(los) polfmero(s) hidrofilo(s) y opcionalmente el(los) tensioactivo(s) farmaceuticamente aceptable(s). Cuando el producto secado mediante pulverizacion no contiene ningun tensioactivo, se puede anadir un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente y mezclarse con el producto secado mediante pulverizacion antes del procesamiento adicional.

Antes de alimentarlo al secador por pulverizacion, el(los) principio(s) activo(s) (por ejemplo, el Compuesto I, o una combinacion del Compuesto I y ritonavir, o una combinacion del Compuesto I, ritonavir y al menos otro agente anti VHC), el(los) polfmero(s) hidrofilo(s), asf como otros principios o excipientes activos opcionales tales como el(los) tensioactivo(s) farmaceuticamente aceptables, se pueden disolver en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen, pero no de forma limitativa, alcanoles (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o sus mezclas), acetona, acetona/agua, mezclas de alcanol/agua (por ejemplo, mezclas de etanol/agua), o combinaciones de los mismos. La solucion tambien puede precalentarse antes de alimentarse al secador por pulverizacion.

La dispersion solida producida mediante fundido-extrusion, secado mediante pulverizacion u otras tecnicas se puede preparar en cualesquiera formas farmaceuticas orales solidas adecuadas. En una realizacion, la dispersion solida preparada mediante fundido-extrusion, secado mediante pulverizacion u otras tecnicas (por ejemplo, el extrudato o el polvo secado mediante pulverizacion) puede comprimirse en comprimidos. La dispersion solida puede comprimirse tanto directamente, como molerse o triturarse en granulos o polvos antes de la compresion. La compresion puede llevarse a cabo en una maquina de fabricacion de comprimidos por compresion, tal como en un troquel de acero entre dos punzones en movimiento. Cuando la composicion solida de la presente invencion comprende el Compuesto I y ritonavir, o el Compuesto I y otro agente anti VHC, es posible preparar por separado dispersiones solidas de cada principio activo individual y a continuacion mezclar las dispersiones solidas opcionalmente molidas o trituradas antes de compactar. El Compuesto I y otro(s) principio(s) activo(s) pueden prepararse tambien en la misma dispersion solida, molerse y/o mezclarse opcionalmente con otros aditivos, y a continuacion comprimirse en comprimidos.

Se puede usar al menos un aditivo seleccionado entre reguladores del flujo, disgregantes, agentes de volumen (cargas) y lubricantes en la compresion de la dispersion solida. Se pueden mezclar estos aditivos en una dispersion solida triturada o molida antes de la compactacion. Los disgregantes promueven una rapida desintegracion del compacto en el estomago y mantienen los granulos liberados separados entre sf. Los Ejemplos no limitantes de los disgregantes adecuados son polfmeros reticulados tales como polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa de sodio. Los ejemplos no limitantes de agentes de volumen adecuados (denominados tambien "cargas") son lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicell), silicatos, en particular dioxido de silicio, oxido de magnesio, talco, almidon de patata o de mafz, isomalt, o alcohol polivimlico. Los Ejemplos no limitantes de reguladores del flujo adecuado incluyen sflice muy dispersa (por ejemplo, Aerosil), y grasas o ceras animales o vegetales. Los Ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen polietilenglicol (por ejemplo, que tienen un peso molecular de entre 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearil fumarato de sodio, y similares.

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Se pueden usar tambien otros aditivos diferentes en la preparacion de una composicion solida de la presente invencion, por ejemplo tintes tales como tintes azo, pigmentos organicos o inorganicos tales como oxido de aluminio o dioxido de titanio, o tintes de origen natural; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizantes de la luz, secuestrantes de radicales, estabilizantes contra el ataque microbiano.

Las composiciones solidas de acuerdo con determinadas realizaciones de la presente invencion pueden contener varias capas, por ejemplo, comprimidos estratificados o multicapa. Pueden estar en forma abierta o cerrada. "Formas farmaceuticas cerradas" son aquellas donde una capa esta completamente rodeada por al menos otra capa.

A fin de facilitar la ingesta de la forma farmaceutica solida, es ventajoso dar a la forma farmaceutica una conformacion adecuada. Los comprimidos grandes que se pueden tragar facilmente tienen por tanto una forma preferentemente alargada mas bien que redondeada.

Un revestimiento de tipo pelfcula sobre el comprimido contribuye ademas a facilitar que se pueda tragar. Un revestimiento de tipo pelfcula mejora el sabor y proporciona un aspecto elegante. El revestimiento de tipo pelfcula incluye normalmente un material polimerico formador de pelfcula tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolfmeros de acrilato o metacrilato. Ademas de un polfmero formador de pelfcula, el revestimiento de pelfcula puede comprender ademas un plastificante, por ejemplo, polietilenglicol, un tensioactivo, por ejemplo, polisorbatos, y opcionalmente un pigmento, por ejemplo, dioxido de titanio u oxidos de hierro. El revestimiento de tipo pelfcula puede comprender talco como antiadherente. Preferentemente, el revestimiento de tipo pelfcula representa menos del 5 % en peso de la composicion farmaceutica de la presente invencion.

En otro aspecto, la presente divulgacion presenta metodos de utilizacion de las composiciones solidas de la presente invencion para tratar la infeccion por VIH. Los metodos comprenden administrar una composicion solida de la presente invencion a un paciente que lo necesita. La composicion solida de la presente invencion puede administrarse tanto sola, o junto con uno o mas agentes dirigidos contra VHC adicionales, tales como los descritos anteriormente en el presente documento. La dosis inhibidora espedfica para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la gravedad de la infeccion por VHC; la actividad del Compuesto I en el paciente concreto; la composicion solida espedfica empleada; la edad, peso corporal, el estado de salud general, el sexo y alimentacion del paciente; el tiempo de administracion y la velocidad de excrecion; la duracion del tratamiento; los farmacos utilizados en combinacion o coincidentes con el Compuesto I; y factores similares bien conocidos en las practicas medicas.

En una realizacion, un metodo de la presente divulgacion comprende administrar a un paciente que lo necesita una composicion solida de la presente invencion y al menos otro agente anti-VHC, donde dicho otro agente anti-VHC se selecciona entre inhibidores de la polimerasa de VHC (por ejemplo, inhibidores de la polimerasa de VHC nucleosidos o no nucleosidos), inhibidores de la proteasa del VHC, inhibidores de la helicasa de VHC, Los inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Preferentemente, dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de la polimerasa de VHC (por ejemplo, un inhibidor de la polimerasa de VHC nucleosido o no nucleosido) o un inhibidor de VHC NS5A. La administracion de la composicion solida de la presente invencion y otro(s) agente(s) anti VHC puede ser concurrente o secuencial.

La presente divulgacion presenta tambien el uso de una composicion solida de la presente invencion para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de la infeccion por VHC.

Debe entenderse que las realizaciones anteriormente descritas asf como los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustracion, no de limitacion. Diversos cambios y modificaciones dentro del ambito de la presente invencion se pondran de manifiesto para los expertos en la tecnica a partir de la presente descripcion.

Ejemplo 1

Los parametros farmacocineticos (PK) del Compuesto I y ritonavir se estimaron usando WinNonlin 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA), utilizando un analisis no compartimental. Los valores por debajo del lfmite de cuantificacion se sustituyeron por cero. Los valores desaparecidos se trataron como si nunca se hubieran obtenido. Los tiempos y dosis de muestreo de sangre nominales como se especifica en el protocolo se utilizaron para el analisis PK.

Los siguientes parametros farmacocineticos primarios(PK) se determinaron para el Compuesto I y ritonavir:

Se calculo el area de la curva de concentracion frente al tiempo desde el ABC~ tiempo 0 hasta infinito como ABC = ABCfinal + (Cfina/KeO, donde Cfinal es la

ultima concentracion cuantificable

Ari„ , i i ■ Area normalizada por la dosis bajo la curva de concentracion frente al

ABC normalizada por la dosis .. n u *■*■■*,ad/-' N

r tiempo 0 hasta infinito (ABC o ABC(o-Inf))

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AB C (g_ | j.n orm ^ (0-1 nf j * "

dosis normalizada dosis real

Cmax Concentracion maxima observada en plasma

Cmax normalizada por la dosis Concentracion maxima normalizada por la dosis observada en plasma:

r . — r .

^max norm ^ niL\

dosis normalizada dosis real

T

max

Tiempo de concentracion maxima en plasma

Ejemplo 2

El Compuesto I en las formas cristalinas de monohidrato y dihidrato se mezclo con poKmeros hidrofilos y tensioactivos farmaceuticamente aceptables a diversas relaciones, y se disolvio en un disolvente organico (mezclas de acetona o etanol/agua). A continuacion, el disolvente se elimino del sistema con calor (75 °C) y vado, usando un evaporador rotatorio Genevac o un Buchi Rotavap. Las dispersiones solidas del Compuesto I a varios niveles de carga de farmaco y usando diferentes tensioactivos o polfmeros se tamizaron a traves de un tamiz de malla 30 para reducir el tamano de pardcula. Las muestras de dispersion solida resultantes se utilizaron para la caracterizacion del material amorfo mediante difraccion de rayos X en polvo (PXRD), estabilidad qmmica, ensayos de disolucion in vitro y estudios de biodisponibilidad en perros.

Para los estudios de biodisponibilidad en perros, el polvo de dispersion solida se introdujo en capsulas de gelatina dura para conseguir una dosis objetivo de 50 mg. La capsula se dosifico simultaneamente con 50 mg de ritonavir. Para los estudios de disolucion in vitro, se evaluo la liberacion del Compuesto I.

Los polfmeros hidrofilos analizados incluyeron copovidona, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC-AS), y como hidroxipropil metilcelulosa de calidad E5 (HPMC-E5). Los tensioactivos analizados incluyeron Vitamina E TPGS, polisorbato 20, polisorbato 80, poloxamero, laurato de propilenglicol, y span 20. La cantidad de tensioactivo(s) en cada dispersion solida analizada no fue superior al 10 % en peso, y la cantidad de Compuesto I en cada dispersion solida vario de 10 al 40 % en peso.

Todas las dispersiones solidas analizadas mostraron que el Compuesto I estaba en forma amorfa, como se indica por sus modelos PXRD. Las dispersiones solidas que contienen copovidona o HPMC-AS se analizaron para determinar su estabilidad, y mostraron estabilidad qmmica despues de 4 semanas a 40 °C y un 75 % de humedad relativa en estudios en placas abiertas. Estas dispersiones solidas tambien mostraron una velocidad de disolucion rapida.

Ejemplo 3

Se prepararon dos formulaciones en comprimido usando secado mediante pulverizacion para producir un polvo de dispersion solida de Compuesto I dentro de una matriz de polfmero. Para la 1a formulacion en comprimido, el polvo seco mediante pulverizacion contema un 17,5 % en peso de Compuesto I, 72,5 % en peso de copovidona, y un 10 % en peso de polisorbato 80. Para la 2a formulacion en comprimido, el polvo seco mediante pulverizacion contema un 17,5 % en peso de Compuesto I, 72,5 % en peso de copovidona, 7 % en peso de monolaurato de propilenglicol, y un 3 % en peso de Vitamina E TPGS. Para ambas formulaciones, se uso acetona como disolvente para el secado por pulverizacion.

El polvo secado por pulverizacion se seco adicionalmente al vado para eliminar disolvente residual. El polvo secado al vado se mezclo con celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibasico anhidro, almidon pregelatinizado, croscarmelosa sodica, dioxido de silicio coloidal, y estearil fumarato de sodio. Esta mezcla se granulo opcionalmente por via seca mediante compactacion con rodillos y despues se molturo para producir granulos. Los granulos resultantes se mezclaron a continuacion con estearil fumarato de sodio adicional antes de comprimirse en la forma farmaceutica final en comprimido.

Ejemplo 4

El Compuesto I y ritonavir se coextrudieron usando fusion-extrusion. Se prepararon cuatro extrudatos, que se molturaron a continuacion y se introdujeron en capsulas. El 1° extrudato contema Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una relacion en peso de 10:5:77:5:3 (a partir de ahora en el presente documento, Formulacion 1). El 2° extrudato contema Compuesto I, ritonavir, copovidona, y polisorbato 80 en una relacion en peso de 15:7,5:67,5:10 (a partir de ahora en el presente documento, Formulacion 2). El 3° extrudato

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contema Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una relacion en peso de 10:5:79:4:2 (a partir de ahora en el presente documento, Formulacion 3). El 4° extrudato contema Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una relacion en peso de 15:7,5:69,5:5:3 (a partir de ahora en el presente documento, Formulacion 4). Cada una de estas capsulas de extrudato contema 50 mg de Compuesto I y 25 mg de ritonavir.

El Compuesto I y el ritonavir tambien se extrudieron por separado usando fusion-extrusion. El extrudato de Compuesto I contema Compuesto I, copovidona, lauroglicol FCC, Vitamina E TPGS y aerosol en una relacion en peso de 15:76:5:3:1. El extrudato de ritonavir contema ritonavir, copovidona, span 20 y aerosol en una relacion en peso de 15:74:10:1. Ambos extrudatos se molturaron, se mezclaron entre sf, y a continuacion se comprimieron simultaneamente para dar comprimidos. Cada comprimido contema 100 mg de Compuesto I y 50 mg de ritonavir (a partir de ahora en el presente documento, Formulacion 5).

La biodisponibilidad de las capsulas de extrudato y del comprimido sometido a compresion simultaneamente se evaluo en perros Beagle despues de una unica administracion por via oral. Las dosis administradas fueron 100 mg de Compuesto I y 50 mg de ritonavir por animal. Se usaron en este estudio cuatro perros (dos perros macho y dos hembras). Treinta minutos antes de la dosis, cada perro recibio una dosis subcutanea de histamina (100 pg/kg 0,05 ml/kg en agua). Vease Kahlson et al. J PHYSIOL 174:400-416 (1964); y Akimoto et al. EUR J PHARM BIOPHARM 49:99-102 (2000). Cada perro se sometio a una unica dosis por via oral de las Formulaciones 1-5 en diferentes semanas, cada semana con una sola administracion unica. Se recogieron muestras de plasma a las 0,33,

1.2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas despues de la administracion de la dosis, y se analizaron para determinar el Compuesto I y ritonavir mediante CL-EM/EM.

Los valores de la ABC promedio normalizada de Compuesto I segun la dosis para las Formulaciones fueron 183,6, 131,6, 188,9, 190,3, y 299,1 pgh/ml, respectivamente, a una dosis de 10 mg/kg. Los valores de la Cmax promedio normalizada de Compuesto I segun la dosis para las Formulaciones fueron 28,5, 24,5, 23,6, 26,8, y 43,3 pg/ml, respectivamente, a una dosis de 10 mg/kg.

Los valores de la ABC promedio normalizada de ritonavir segun la dosis para las Formulaciones fueron 3,9, 2,8, 2,4,

1.3, y 3,4 pgh/ml, respectivamente, a una dosis de 5 mg/kg. Los valores de la Cmax promedio normalizada de ritonavir segun la dosis para las Formulaciones fueron 1,1, 0,8, 0,7, 0,5, y 1,1 pg/ml, respectivamente, a una dosis de 5 mg/kg.

Claims (14)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion solida que comprende una dispersion solida que incluye

   (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantrid in-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en una forma amorfa; y

   (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable;

   comprendiendo adicionalmente dicha composicion solida

   (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.
2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, donde dicho polfmero tiene una Tg de al menos 50 °C.
3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, donde dicho tensioactivo tiene un valor de HLB de al menos 10.
4. 4. La composicion de la reivindicacion 3, que comprende ademas otro tensioactivo que tiene un valor HLB de menos de 10.
5. 5. La composicion de la reivindicacion 2, donde dicha dispersion solida es una dispersion solida amorfa que comprende ademas dicho tensioactivo.
6. 6. La composicion de la reivindicacion 2, donde dicho polfmero es un homopolfmero o copolfmero de N-vinil pirrolidona.
7. 7. La composicion de la reivindicacion 1, donde dicho polfmero es copovidona.
8. 8. La composicion de la reivindicacion 7, donde dicho tensioactivo es laurato de propilenglicol.
9. 9. La composicion de la reivindicacion 8, que comprende ademas succinato de D-alfa-tocoferilo polietilenglicol 1000.
10. 10. La composicion de la reivindicacion 7, donde dicha dispersion solida es una dispersion solida amorfa.
11. 11. La composicion de la reivindicacion 7, donde dicha dispersion solida es una solucion solida que comprende dicho tensioactivo.
12. 12. La composicion de acuerdo con una de las Reivindicaciones 1, 5 u 11, que comprende ademas ritonavir.
13. 13. Un proceso para fabricar la composicion de la reivindicacion 1, que comprende secar un disolvente en una solucion lfquida, donde dicha solucion comprende:

    (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantrid in-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;

    (2) dicho polfmero; y

    (3) dicho tensioactivo.
14. 14. Un proceso para fabricar la composicion de la reivindicacion 1, que comprende solidificar un fundido, donde dicho fundido comprende:

    (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantrid in-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopent adecino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables;

    (2) dicho polfmero; y

    (3) dicho tensioactivo.