ES2546767T5 - Composiciones sólidas - Google Patents

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ES2546767T5 ES11727080.1T ES11727080T ES2546767T5 ES 2546767 T5 ES2546767 T5 ES 2546767T5 ES 11727080 T ES11727080 T ES 11727080T ES 2546767 T5 ES2546767 T5 ES 2546767T5
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Description

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DESCRIPCION
Composiciones solidas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones solidas que comprenden compuestos anti-VHC utiles para el tratamiento de la infeccion por VHC.
Antecedentes
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN que pertenece al genera Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virion del VHC con envoltura contiene un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las protemas espedficas del virus conocidas en un unico marco de lectura abierto ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleotidos y codifica una sola poliprotema grande de aproximadamente 3000 aminoacidos. La poliprotema comprende una protema del nucleo, protemas de la envoltura E1 y E2, una protema unida a membrana p7, y las protemas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5Ay NS5B.
La infeccion por el VHC esta asociada con la patologia hepatica progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C cronica se puede tratar con peginterferon-alfa en combinacion con ribavirina. Persisten limitaciones sustanciales a la eficacia y la tolerabilidad puesto que muchos usuarios sufren de efectos secundarios, y la eliminacion viral del organismo es a menudo insuficiente. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos farmacos para tratar la infeccion por VHC.
Compendio de la invencion
La presente invencion, cuyo alcance se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a composiciones solidas que comprenden un compuesto inhibidor de VHC o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto inhibidor de VHC es:
(25,2'S)-1,r-((2S,2'S)-2,2-(4,4-((2S,5S)-1-(4-terc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1-
fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (
imagen1
Las composiciones solidas de la invencion comprenden (1) un Compuesto IA, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polimero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, en donde el compuesto o sal, y el polimero, estan en una dispersion solida.
En un aspecto, la presente invencion ofrece una composicion solida que comprende una dispersion solida, en donde la dispersion solida comprende (1) un Compuesto IA (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en una forma amorfa, (2) un polimero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El tensioactivo puede ser, sin limitacion, formulado en la dispersion solida o por separado combinado o mezclado con la dispersion solida. Preferiblemente, el polimero hidrofilo tiene una Tg de al menos 50°C. Mas preferiblemente, el polimero hidrofilo tiene una Tg de al menos 80°C. Muy preferiblemente, el polimero hidrofilo tiene una Tg de al menos 100°C. Tambien preferiblemente, el tensioactivo tiene un valor de HLB de al menos 10. Tambien se pueden utilizar polimeros hidrofilos con Tg por debajo de 50°C, tal como un polimero que tiene una Tg de al menos 25°C, y/o tensioactivos que tienen valores de HLB por debajo de 10.
En una realizacion de este aspecto de la invencion, el polimero hidrofilo se selecciona entre homopolimero de N-vinil lactama, copolimero de N-vinil lactama, ester de celulosa, eter de celulosa, oxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vinflico), polimero de acetato de vinilo, oligosacarido o polisacarido. Los ejemplos no limitantes de polimeros hidrofilos adecuados incluyen homopolimero de N-vinilpirrolidona, copolimero de N-vinilpirrolidona, copolimero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolimero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, copolimero de injerto de polietilenglicol/polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo) (porejemplo, Soluplus), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de
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hidroxipropilmetilcelulosa, poli(oxido de etileno), poli(oxido de propileno), copoUmero de oxido de etileno y oxido de propileno, acido metacnlico/acrilato de etilo, acido metacnlico/metacrilato de metilo, copoUmero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copoUmero de acetato de vinilo y acido crotonico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano, o goma xantana, o una combinacion de los mismos. En algunos casos, se pueden utilizar alcoholes de azucar ademas de, o en lugarde, polfmeros hidrofilos.
En otra realizacion de este aspecto de la invencion, el tensioactivo se selecciona entre derivados de aceite de ricino polioxietilenado, monoester de acido graso de polioxietilensorbitan, polioxietilen alquil eter, polioxietilen alquilaril eter, ester de acido graso de polietilenglicol, monoester de acido graso de alquilenglicol, ester de acido graso sacarosa, o monoester de acido graso de sorbitan. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, tambien conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60), monoester de acido graso de polioxietilensorbitan, tal como monoester de acido graso de polioxietilen(20)sorbitan, p. ej., monooleato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 80), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 40) o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 20), polioxietilen(3)lauril eter, polioxietilen(5)cetil eter, polioxietilen(2)estearil eter, polioxietilen(5)estearil eter, polioxietilen(2)nonilfenil eter, polioxietilen(3)nonilfenil eter, polioxietilen(4)nonilfenil eter, polioxietilen(3)octilfenil eter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PeG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol (p. ej., lauroglicol FCC), succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, o estearato de sorbitan, o una combinacion de los mismos. Tambien se pueden utilizar otros tensioactivos ionicos o no ionicos adecuados.
En otra realizacion mas de este aspecto de la invencion, la dispersion solida es una dispersion solida amorfa. En otra realizacion mas, la dispersion solida es una dispersion solida amorfa que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) el polfmero hidrofilo, y (3) el tensioactivo. En una realizacion adicional, la dispersion solida es una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (2) el polfmero hidrofilo. En otra realizacion mas, la dispersion solida es una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) el polfmero hidrofilo, y (3) el tensioactivo.
En otra realizacion mas de este aspecto de la invencion, el polfmero hidrofilo es un homopolfmero o copolfmero de N-vinilpirrolidona. Preferiblemente, el polfmero hidrofilo es copovidona.
En otra realizacion adicional, el tensioactivo es succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS). En una realizacion adicional, el tensioactivo es lauroglicol FCC. En otra realizacion mas, el tensioactivo es una combinacion de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC. En otra realizacion mas, el tensioactivo es un ester de acido graso de sorbitan, tal como monolaurato de sorbitan (Span 20). En otra realizacion, el tensioactivo se selecciona entre Tween 20, Tween 80, vitamina E TPGS, o lauroglicol FCC, o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion mas, una composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa o una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo seleccionado entre la vitamina E TPGS, Span 20, o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa o una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) una combinacion de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC.
En otra realizacion adicional, una composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa o una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo seleccionado entre Tween 20 o Tween 80.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a procedimientos de fabricacion de una composicion solida de la presente invencion. En una realizacion, el procedimiento comprende el secado de un disolvente en una solucion ifquida, en donde dicha solucion comprende: (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable; y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El proceso de secado se puede llevar a cabo utilizando cualquier tecnica de evaporacion de disolvente adecuada, incluyendo pero no limitada a tecnicas de secado por pulverizacion.
En otra realizacion, el procedimiento comprende la solidificacion de una masa fundida que comprende: (1) un
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Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; (2) un poUmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable; y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.
Una composicion solida de la invencion tambien puede contener otros aditivos o ingredientes, tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes, lubricantes o conservantes. Una composicion solida de la invencion se puede prepararen cualquier forma de dosificacion adecuada, tal como capsula, gragea, granulo, polvo o comprimido.
Una composicion solida de la invencion puede comprender adicionalmente otro agente anti-VHC, p. ej., un agente seleccionado entre inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa del VHC, inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
Una composicion solida de la presente invencion se puede utilizar en un metodo para el tratamiento de la infeccion por VHC. Los metodos comprenden administrar una composicion solida de la presente invencion a un paciente que lo necesite, reduciendo de ese modo el nivel de virus VHC en sangre o tejido en el paciente.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a composiciones solidas que comprenden (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, en donde el compuesto o sal, y el polfmero, se encuentran en una dispersion solida. La formulacion del Compuesto Ia, en una forma amorfa puede aumentar la solubilidad y la velocidad de disolucion inherentes del farmaco, aumentando de ese modo la biodisponibilidad del compuesto.
Una manera no limitante para formar una forma amorfa del Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismos) es a traves de la formacion de dispersiones solidas con un vehfculo polimerico. La presencia de uno o varios polfmeros hidrofilos y de uno o varios tensioactivos opcionales, asf como de la dispersion del Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable) en una forma amorfa en una matriz que contiene el polfmero o los polfmeros, puede mejorar significativamente la velocidad de disolucion del compuesto. En algunos casos, una formulacion de dispersion solida tambien puede mantener de manera efectiva el Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) en su estado de sobresaturacion para permitir una mejor absorcion.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "dispersion solida" define un sistema en un estado solido (en oposicion a un estado lfquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en donde un componente se dispersa en todo el otro componente o componentes. Por ejemplo, un ingrediente activo o una combinacion de ingredientes activos se pueden dispersar en una matriz que comprende uno o varios polfmeros hidrofilos farmaceuticamente aceptables y uno o varios tensioactivos farmaceuticamente aceptables. El termino "dispersion solida" abarca sistemas que tienen partfculas pequenas de una fase dispersadas en otra fase. Estas partfculas tienen a menudo menos de 400 pm de tamano, tal como menos de 100, 10, o 1 pm de tamano. Cuando una dispersion solida de los componentes es tal que todo el sistema es qmmicamente y ffsicamente uniforme u homogeneo o consiste en una fase (como se define en termodinamica), tal dispersion solida se denomina "solucion solida". Una solucion vftrea es una solucion solida en la que un soluto se disuelve en un disolvente vftreo.
El termino AUC~ o AUCo-inf se refiere al area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo (AUC) extrapolada hasta el infinito.
Los terminos "porcentaje en peso" o "tanto por ciento en peso" o "% en peso" o "% en p." denotan el peso de un componente individual en una composicion o mezcla como un porcentaje del peso de la composicion o mezcla.
En un aspecto, la presente invencion se refiere una composicion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa, (2) un poifmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. El compuesto (o la sal del mismo) y el polfmero se formulan en una dispersion solida. El tensioactivo se puede formular en la misma dispersion solida; o el tensioactivo se puede combinar por o mezclar separado con la dispersion solida.
En una realizacion, una composicion solida de la invencion comprende una dispersion solida amorfa que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion mas, una composicion solida de la invencion comprende una solucion solida que comprende (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, una composicion solida de la invencion comprende una solucion vftrea que incluye (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable.
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Una composicion solida (o una dispersion solida) de la invencion pueden contener, p. ej., al menos 1% en peso del Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), preferiblemente al menos 5%, incluyendo, p. ej., al menos 10%. Por ejemplo, una composicion solida (o una dispersion solida) de la invencion pueden contener de 1 a 50% en peso del compuesto (o la sal del mismo). Para otro ejemplo, una composicion solida (o una dispersion solida) de la invencion pueden contener de 5 a 30% en peso del compuesto (o la sal del mismo). Preferiblemente, una composicion solida (o una dispersion solida) de la invencion contiene de 5 a 15% en peso del compuesto (o la sal del mismo).
Una dispersion solida de la invencion puede contener al menos 30% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros hidrofilos. Preferiblemente, la dispersion solida contiene al menos 40% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros hidrofilos. Mas preferiblemente, la dispersion solida contiene al menos 50% (incluyendo, p. ej., al menos 60%, 70%, 80% o 90%) en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros. Una dispersion solida (o una composicion solida) de la invencion tambien contiene al menos 1% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos. Preferiblemente, la dispersion solida (o composicion solida) contiene al menos 2% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos. Mas preferiblemente, la dispersion solida (o composicion solida) contiene de 4% a 20% en peso de uno o varios tensioactivos, tal como de 5% a 10% en peso del tensioactivo o tensioactivos.
En una realizacion, una dispersion solida (o una composicion solida) de la invencion comprende al menos 30% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros, y al menos 1% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos. En otra realizacion, una dispersion solida (o una composicion solida) de la invencion comprende al menos 50% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros, y de 2% a 20% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos. En otra realizacion mas, una dispersion solida (o una composicion solida) de la invencion comprende de 50% a 90% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros, y de 3% a 15% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos. En otra realizacion mas, una dispersion solida (o una composicion solida) de la invencion comprende de 70% a 90% en peso de un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales polfmeros, y de 5% a 10% en peso de un tensioactivo farmaceuticamente aceptable o una combinacion de tales agentes tensioactivos.
Preferiblemente, un polfmero hidrofilo empleado en la presente invencion tiene una Tg de al menos 50°C, mas preferiblemente al menos 60°C, y muy preferiblemente al menos 80°C, incluyendo, pero no limitada a, 80°C a 180°C, o de 100°C a 150°C. Los metodos para determinar los valores de Tg de los polfmeros organicos se describen en INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2a edicion de L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992). El valor de Tg puede calcularse como la suma ponderada de los valores de Tg para los homopolfmeros derivados de cada uno de los monomeros individuales, es decir, Tg del polfmero = EWrXi donde Wi es el porcentaje en peso de monomero i en el polfmero organico, y Xi es el valor de Tg para el homopolfmero derivado de monomero i. Los valores de Tg para los homopolfmeros se pueden obtener POLYMER HANDBOOK (2a edicion de J. Brandrup y E.H. Immergut, editores, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975). Los polfmeros hidrofilos con una Tg como se ha descrito anteriormente pueden permitir la preparacion de dispersiones solidas que son mecanicamente estables y, dentro de los intervalos de temperatura normales, suficientemente estables a la temperatura de manera que las dispersiones solidas se puedan utiliza como formas de dosificacion sin un procesamiento adicional o se puedan compactar en comprimidos solo con una pequena cantidad de coadyuvantes de formacion de comprimidos. Tambien se pueden utilizar polfmeros hidrofilos que tienen una Tg inferior a 50°C.
Preferiblemente, un polfmero hidrofilo empleado en la presente invencion es soluble en agua. Una composicion solida de la presente invencion tambien puede comprender un polfmero o varios polfmeros escasamente solubles en agua o insolubles en agua, tales como polfmeros entrecruzados. Un polfmero hidrofilo incluido en una composicion solida de la presente invencion tiene preferiblemente una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solucion acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5.000 mPa ■ s., y mas preferiblemente de 1 a 700 mPa ■ s, y lo mas preferiblemente de 5 a 100 mPa ■ s.
Los polfmeros hidrofilos adecuados para su uso en una composicion solida de la invencion incluyen, pero no se limitan a, homopolfmeros o copolfmeros en N-vinil lactamas, tales como homopolfmeros o copolfmeros en N- vinilpirrolidona (p. ej., polivinilpirrolidona (PVP), o copolfmeros en N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); esteres de celulosa o eteres de celulosa, tales como alquilcelulosas (p. ej., metilcelulosa o etilcelulosa), hidroxialquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosas (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa), y ftalatos o succinatos de celulosa (p. ej., ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa); oxidos de polialquileno de elevado peso molecular, tales como poli(oxido de etileno), poli(oxido de propileno), y copolfmeros en oxido de etileno y oxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos, tales como copolfmeros en acido metacnlico/acrilato de etilo,
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Los ejemplos no limitantes de polfmeros hidrofilos preferidos para la invencion incluyen polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolfmero de metacrilato/acido metacnlico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338, y poloxamero 407.
De estos, los homopolfmeros o copolfmeros en N-vinilpirrolidona, tales como los copolfmeros en N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, son los preferidos. Un ejemplo no limitante de un polfmero preferido es un copolfmero de 60% en peso de N-vinilpirrolidona y 40% en peso de acetato de vinilo. Otros polfmeros preferidos incluyen, sin limitacion, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, tambien conocida como hipromelosa en USP), tal como hidroxipropilmetilcelulosa de grado E5 (HPMC-E5); y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS).
Un agente tensioactivo farmaceuticamente aceptable empleado en la presente invencion es preferiblemente un tensioactivo no ionico. Tambien se pueden usar tensioactivos ionicos. Mas preferiblemente, una composicion solida de la presente invencion comprende un tensioactivo farmaceuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de 220. Una composicion solida de la presente invencion tambien puede incluir una mezcla de tensioactivos farmaceuticamente aceptables, con al menos un tensioactivo que tiene un valor de HLB no inferior a 10 y al menos otro tensioactivo que tiene un valor de HLB de 10 a continuacion. En un ejemplo, cada agente tensioactivo comprendido en una composicion solida de la invencion tiene un valor de HLB de al menos 10. En otro ejemplo, cada agente tensioactivo comprendido en una composicion solida de la invencion tiene un valor de HLB de menos de 10. En otro ejemplo mas, una composicion solida de la presente invencion incluye al menos dos agentes tensioactivos farmaceuticamente aceptables, uno que tienen un valor de HLB de al menos 10 y el otro que tiene un valor de HLB inferior a 10. El sistema HLB (Fiedler, HB, ENCYCLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5 ed., Aulendorf: ECV- Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye valores numericos a los tensioactivos, recibiendo las sustancias lipofilas valores de HLB mas bajos y recibiendo las sustancias hidrofilas valores de HLB mas altos.
Los ejemplos no limitantes de los tensioactivos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la presente invencion incluyen derivados de aceite de ricino polioxietilenado, p. ej., triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, tambien conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40, o hidroxiestearato de macrogolglicerol) o aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60); monoester de acido graso de polioxietilensorbitan, tal como monoester de acido graso de polioxietilen(20)sorbitan, p. ej., monooleato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 80), monoestearato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 40) o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 20). Otros ejemplos no limitantes de tensioactivos adecuados incluyen polioxietilenalquileteres, p. ej. polioxietilen(3)lauril eter, polioxietilen(5)cetil eter, polioxietilen(2)estearil eter, polioxietilen(5)estearil eter, polioxietilenalquilaril eteres, p. ej. polioxietilen(2)nonilfenil eter, polioxietilen(3)nonilfenil eter, polioxietilen(4)nonilfenil eter, polioxietilen(3)octilfenil eter; esteres de acidos grasos y polietilenglicol, p. ej. monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG- 300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoesteres de acidos grasos y alquilenglicol, p. ej. monolaurato de propilenglicol (lauroglicol, tal como lauroglicol FCC); esteres de acidos grasos y sacarosa, p. ej. monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa; monoesteres de acidos grasos y sorbitan tales como monolaurato de sorbitan (Span 20), monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan (Span 40), o estearato de sorbitan; succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, o una combinacion o mezcla de los mismos. Otros tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolfmeros en bloque de oxido de etileno y oxido de propileno, tambien conocidos como copolfmeros en bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilen polipropilenglicol, tales como Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 388, o Poloxamer 407 (BASF Wyandotte Corp.). Como se describio anteriormente, se puede utilizar una mezcla de tensioactivos en una composicion solida de la presente invencion.
Los ejemplos no limitantes de tensioactivos preferidos para la invencion incluyen polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-
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alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio y monolaurato de sorbitan.
En una realizacion, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida o solucion solida amorfas que incluyen (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable. La composicion solida tambien incluye un tensioactivo farmaceuticamente aceptable que se formula preferiblemente en la dispersion solida o solucion solida amorfas. El polfmero hidrofilo se puede seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en homopolfmero de N-vinil lactama, copolfmero de N-vinil lactama, ester de celulosa, eter de celulosa, poli(oxido de alquileno), poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(alcohol vimlico), polfmero de acetato de vinilo, oligosacarido y polisacarido. Como ejemplo no limitante, el polfmero hidrofilo se selecciona del grupo que consiste en homopolfmero de N- vinilpirrolidona, copolfmero de N-vinilpirrolidona, copolfmero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolfmero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(oxido de etileno), poli(oxido de propileno), copolfmero de oxido de etileno y oxido de propileno, copolfmero de injerto de polietilenglicol/polivinil caprolactama/poli(acetato de vinilo), copolfmero de acido metacnlico/acrilato de etilo, copolfmero de acido metacnlico/metacrilato de metilo, copolfmero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copoUmero de acetato de vinilo y acido crotonico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano y goma xantana. Preferiblemente, el polfmero hidrofilo se selecciona entre polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, acetato succinato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolfmero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli(acetato de vinilo), copolfmero de metacrilato/acido metacnlico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxamero 124, poloxamero 188, poloxamero 237, poloxamero 338, poloxamero 407 o. Mas preferiblemente, el polfmero hidrofilo se selecciona entre homopolfmeros de vinilpirrolidona (p. ej., PVP con valores de K segun Fikentscher de 12 a 100, o PVP con valores de K segun Fikentscher de 17 al 30), o copolfmeros de 30 a 70% en peso de N- vinilpirrolidona (VP) y de 70 a 30% en peso de acetato de vinilo (VA) (p. ej., un copolfmero de 60% en peso de VP y 40% en peso VA). El tensioactivo se puede seleccionar, p. ej., del grupo que consiste en triricinoleato de polioxietilenglicerol o aceite de ricino polioxilado 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, monoester de acido graso de polioxietilensorbitan, polioxietilen alquil eter, polioxietilen alquilaril eter, ester de acido graso y polietilen glicol, monoester de acido graso y alquilen glicol, ester de acido graso y sacarosa, y monoester de acido graso y sorbitan. Como ejemplo no limitante, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 40 (Cremophor RH 40, tambien conocido como aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 o hidroxiestearato de macrogolglicerol), aceite de ricino hidrogenado polietilenglicol 60 (Cremophor RH 60), un monoester de acido graso de polioxietilen(20)sorbitan (p. ej., monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 80), monoestearato polioxietilen(20)sorbitan (Tween 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 40), o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitan (Tween 20)), polioxietilen(3)lauril eter, polioxietilen(5)cetil eter, polioxietilen(2)estearil eter, polioxietilen(5)estearil eter, polioxietilen(2)nonilfenil eter, polioxietilen(3)nonilfenil eter, polioxietilen(4)nonilfenil eter, polioxietilen(3)octilfenil eter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y estearato de sorbitan. Preferiblemente, el tensioactivo se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, lauril sulfato de sodio, o monolaurato de sorbitan. Mas preferiblemente, el tensioactivo se selecciona entre monolaurato de sorbitan, succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000, monolaurato de propilenglicol, o una combinacion de los mismos (p. ej., una combinacion de succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 y lauroglicol FCC).
En otra realizacion, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida o solucion solida amorfas que incluyen (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y (2) un homopolfmero o copolfmero de N-vinilpirrolidona (p. ej., copovidona). La composicion solida comprende tambien un tensioactivo farmaceuticamente aceptable (p. ej., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitan, o una combinacion de vitamina E TPGS y Lauroglicol FCC), en donde el tensioactivo se formula preferiblemente en la dispersion solida o solucion solida amorfas.
En otra realizacion mas, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida o solucion solida amorfas que incluyen (1) un Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (2) copovidona, y (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable (p. ej., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitan, o una combinacion de vitamina E TPGS y lauroglicol FCC). La dispersion solida o solucion solida amorfas tambien
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En otra realizacion adicional, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida o solucion solida amorfas que incluyen (1) 10% en peso del Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) (2) 82% en peso copovidona, y (3) 5% en peso de vitamina E TPGS y 2% en peso lauroglicol FCC. La composicion solida puede incluir tambien 1% en peso de sflice coloidal.
En una realizacion adicional, una composicion solida de la presente invencion comprende una dispersion solida o solucion solida amorfas que incluyen (1) 10% en peso Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) (2) 82% en peso de copovidona, y (3) 7% en peso monocaprilato de propilenglicol (Capryol 90). La composicion solida puede incluir tambien 1% en peso de sflice coloidal.
Una dispersion solida empleada en la presente invencion preferiblemente comprende o consiste en una sola fase (definida en termodinamica) en la que el agente o los agentes terapeuticos (p. ej., el Compuesto Ia, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, con o sin otro agente anti-VHC) esta dispersado molecularmente en una matriz que contiene el polfmero o los polfmeros hidrofilos farmaceuticamente aceptables. En tales casos, el analisis termico de la dispersion solida utilizando calorimetna de barrido diferencial (DSC) tipicamente muestra solo una unica Tg, y la dispersion solida no contiene ningun Compuesto Ia cristalino detectable medido mediante espectroscopia de difraccion de polvo de rayos X.
El Compuesto Ia, se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 37, respectivamente, de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Num. de Serie 12/813.301, presentada el 10 de Junio de 2010, actualmente Publicacion de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Num. 2010/0317568.
Una composicion solida de la presente invencion puede incluir adicionalmente uno o mas de otros agentes anti-VHC. Estos otros agentes anti-VHC pueden ser, p. ej., inhibidores de la polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de polimerasa de tipo nucleosido o no nucleosido), inhibidores de la proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de la ciclofilina, inhibidores de sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Los ejemplos espedficos de estos otros agentes anti-VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferon, p-interferon, interferon a pegilado, interferon lambda pegilado, PSI-7851 (Pharmasset) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido), PSI-938 (Pharmasset) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido), IDX102, IDX375 (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido), GS-9190 (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inhibidor de NS5A), BMS-791325 (inhibidor de proteasa), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inhibidor de proteasa), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de la polimerasa), AZD2836 , telaprevir (inhibidor de proteasa), boceprevir (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inhibidor de proteasa), VBY-376, VX-500 (Vertex) (inhibidor de proteasa), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inhibidor de proteasa), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inhibidor de proteasa), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inhibidor de proteasa), MK-7009 (Merck) (inhibidor de proteasa), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido), Pf-868554 (Pfizer) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido), Pf-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inhibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido), y ABT-072 (Abbott) (inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido).
En una realizacion, una composicion solida de la invencion comprende el Compuesto Ia (o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y un inhibidor de la proteasa del VHC. En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y un inhibidor de la polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido, o, preferiblemente, un inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido). En otra realizacion mas, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) un inhibidor de la proteasa de VHC, y (3) un inhibidor de la polimerasa de VHC (p. ej., un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido, o, preferiblemente, un inhibidor de polimerasa de tipo nucleosido). Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de proteasa y polimerasa se han descrito anteriormente. Por ejemplo, el inhibidor de la proteasa se puede seleccionar entre ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BmS), boceprevir, danoprevir, Gs-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), o una combinacion de los mismos. Y el inhibidor de la polimerasa de VHC se puede seleccionar entre, sin limitacion, ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189
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(Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), bCx-4678 (BioCryst), o una combination de los mismos. El inhibidorde la polimerasa puede ser un inhibidorde la polimerasa de tipo nucleotido, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), o una combinacion, de los mismos. El inhibidor de la polimerasa tambien puede ser un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido, tal como ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex y ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex y ViraChem), VX-759 (Vertex), o una combinacion de los mismos. La presente invention tambien contempla la inclusion tanto de un inhibidor polimerasa de tipo nucleotido y un inhibidor de polimerasa de tipo no nucleosido en una composition solida de la invencion.
En otra realization mas, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y (2) INX-189 (Inhibitex;
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). En otra realizacion adicional, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y (2) RG7128, PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En una realizacion adicional, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) MK-5172, y opcionalmente (3) RG7128. En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) BMS-650032, y opcionalmente (3) PSI-7977, PSI-938 o pSi-7851. En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto IA (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) danoprevir, y opcionalmente (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 o PSI-7851. En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto IA (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) TMC-435, y opcionalmente (3) RG7128, PSi-7977, PSI-938 o PSI-7851. En otra realizacion, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto IA (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), (2) BMS-650032, y opcionalmente (3) BMS- 790052. El Compuesto IA (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y BmS-790052, pueden ser co- formulados en una forma amorfa, p. ej., co-formulado en una dispersion solida o una solution solida descritas en el presente documento. En otra realizacion adicional, una composicion solida de la invencion comprende (1) el Compuesto IA; IB; IC o ID (una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos), y (2) GS-9256, GS-9190, GS-9132, GS-9451, GS-9669, o GS-6620.
El Compuesto IA (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y uno o mas de otros agentes anti-VHC descritos en este documento (p. ej., MX-5172 o danoprevir), se puede co-formular en formas amorfas, p. ej., co- formulador en una dispersion solida o una solucion solida descritas en la presente memoria. Alternativamente, el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) se puede co-administrar con uno o mas de otros agentes anti-VHC descritos en la presente memoria, ya sea simultanea o secuencialmente, a un paciente que lo necesite para el tratamiento de la infection por VHC.
Una composicion solida de la presente invencion es preferiblemente una forma de dosificacion oral solida. Las formas de dosificacion oral solidas comunes adecuadas para la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, capsulas, grageas, granulos, pfldoras, polvos y comprimidos, prefiriendose capsulas y comprimidos. Una forma de dosificacion oral solida de la presente invencion tambien puede incluir otros excipientes o diluyentes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidon. Asimismo se pueden incluir en una forma de dosificacion oral solida de la presente invencion lubricantes, agentes colorantes, agentes de liberation, agentes de recubrimiento, edulcorantes o agentes aromatizantes, agentes tamponadores, conservantes, o antioxidantes.
Una composicion solida de la presente invencion se puede preparar por una variedad de tecnicas tales como, sin limitation, extrusion de masas fundidas, secado por pulverization, co-precipitation, secado por congelation, u otras tecnicas de evaporation del disolvente, siendo preferidas la extrusion de masas fundidas y el secado por pulverizacion. El proceso de extrusion de masas fundidas tipicamente comprende las etapas de preparar de una masa fundida que incluye el ingrediente o los ingredientes activos, el polimero o los polimeros hidrofilos y, preferiblemente, el tensioactivo o los tensioactivos y, a continuation, enfriar la masa fundida hasta que se solidifica. La fusion a menudo implica una transition a un estado Kquido en el que es posible que uno de los componentes se disuelva o se incorpore, preferiblemente se disuelva o incorpore homogeneamente, en el otro componente o
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componentes. En muchos casos, el componente o los componentes polimericos se fundiran y los demas componentes, incluyendo el ingrediente o los ingredientes activos y el tensioactivo o los tensioactivos se disolveran en la masa fundida formando de esta manera una solucion. En tal caso, el polfmero funciona como un disolvente. La fusion implica por lo general el calentamiento por encima del punto de reblandecimiento del polfmero o los polfmeros. La preparacion de la masa fundida puede tener lugar en una variedad de formas. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o despues de la formacion de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes se pueden mezclar primero y a continuacion fundir o se pueden mezclar y fundir simultaneamente. La masa fundida tambien se puede homogeneizar con el fin de dispersar el ingrediente o los ingredientes activos eficazmente. Ademas, puede ser conveniente fundir primero el polfmero o los polfmeros y a continuacion mezclar y homogeneizar el ingrediente o los ingredientes activos. En un ejemplo, todos los materiales excepto el tensioactivo o los tensioactivos se combinan y se alimentan al extrusor, mientras que el tensioactivo o los tensioactivos se reblandecen externamente y se bombean durante la extrusion.
En otro ejemplo, la masa fundida comprende el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), y uno o mas polfmeros hidrofilos descritos anteriormente; y la temperatura de fusion esta en el intervalo de 100 a 170°C, preferiblemente de 120 a 150°C, y muy preferiblemente 135 a 140°C. La masa fundida incluye un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente.
En todavfa ejemplo adicional, la masa fundida comprende el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), al menos otro agente anti-VHC descrito anteriormente, y uno o mas polfmeros hidrofilos descritos anteriormente. La masa fundida tambien puede incluir un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente.
Para iniciar un proceso de fusion-extrusion, el ingrediente o los ingredientes activos (p. ej., el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismos), o una combinacion de Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) con al menos otro agente anti-VHC) se pueden emplear en sus formas solidas, tales como sus respectivas formas cristalinas. El ingrediente o los ingredientes activos se pueden emplear tambien como una solucion o dispersion en un disolvente lfquido adecuado, tal como alcoholes, hidrocarburos alifaticos, esteres o, en algunos casos, dioxido de carbono lfquido. El disolvente se puede eliminar, p. ej., evaporar, tras la preparacion de la masa fundida.
Tambien se pueden incluir en la masa fundida diversos aditivos, p. ej., reguladores de flujo (p. ej., sflice coloidal), aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores (p. ej., antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales y estabilizadores contra ataque microbiano).
La fusion y/o mezcla pueden tener lugar en un aparato habitual para este fin. Son particularmente adecuados los extrusores o las amasadoras. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de un solo tornillo, extrusores de tornillos engranados o extrusores multitornillo, preferiblemente extrusores de doble tornillo, que pueden ser de co- rotacion o contrarrotantes y, opcionalmente, estar equipados con discos de amasado. Se apreciara que las temperaturas de trabajo estaran determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de configuracion dentro del extrusor que se utiliza. Parte de la energfa necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser proporcionada por los elementos de calentamiento. Sin embargo, la friccion y el cizallamiento del material en el extrusor pueden proporcionar tambien una cantidad sustancial de energfa a la mezcla y ayudar a la formacion de una masa fundida homogenea de los componentes.
La masa fundida puede variar de fina a pastosa a viscosa. La conformacion del material extruido se puede llevar a cabo convenientemente por medio de una calandria con dos rodillos que giran en sentido contrario con depresiones que emparejan mutuamente en su superficie. El material extruido se puede enfriar y dejar solidificar. El material extruido tambien se puede cortar en trozos, ya sea antes (corte en caliente) o despues de la solidificacion (corte en frio).
Adicionalmente el producto de extrusion solidificado se puede moler, triturar o reducir de otra manera a granulos. El material extruido solidificado, asf como cada granulo producido, comprenden una dispersion solida, preferiblemente una solucion solida, del ingrediente o los ingredientes activos en una matriz compuesta por el polfmero o los polfmeros hidrofilos y opcionalmente el tensioactivo o los tensioactivos farmaceuticamente aceptables. Cuando los granulos no contienen ningun agente tensioactivo, se anade un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente y combinar con los granulos. El producto de extrusion tambien se puede combinar con otro u otros ingredientes activos y/o aditivo o aditivos antes de ser molido o triturado a granulos. Los granulos se pueden procesar adicionalmente a formas de dosificacion orales solidas adecuadas.
En algunos casos, las tecnicas de conformacion directa, tales como moldeo por inyeccion se pueden utilizar combinadas con extrusion de la masa fundida para preparar formas de dosificacion solidas adecuadas.
En un ejemplo, se mezclan y se granulan copovidona y uno o mas tensioactivos, seguido de la adicion de aerosil y el
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Compuesto Ia (una una sal farmaceuticamente aceptable del mismo). La mezcla, que puede contener por ejemplo al menos 5% en peso del Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) se muele a continuacion. La mezcla se somete despues a extrusion, y el material extruido producido de este modo se puede moler y tamizar para su posterior procesamiento para elaborar capsulas o comprimidos. El tensioactivo o los tensioactivos empleados en este ejemplo tambien se pueden anadir por medio de una dosificacion de lfquido durante la extrusion.
El enfoque de la evaporacion del disolvente, a traves de secado por pulverizacion, proporciona la ventaja de permitir la procesabilidad a temperaturas mas bajas, si fuera necesario, y permite otras modificaciones en el proceso con el fin de mejorar adicionalmente las propiedades del polvo. El polvo secado por pulverizacion puede ser formulado a continuacion adicionalmente, si fuera necesario, y el producto farmacologico final es flexible con respecto a si se desea capsula, un comprimido o cualquier otra forma de dosificacion solida.
Los procedimientos de secado por pulverizacion ilustrativos y el equipo de secado por pulverizacion son descritos por K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, Nueva York, 4a ed., 1985). Los ejemplos no limitantes de dispositivos de secado por pulverizacion que son adecuados para la presente invencion incluyen secadores de pulverizacion fabricados por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik aG, y Spray Drying Systems, Inc. Un procedimiento de secado por pulverizacion implica generalmente romper una mezcla lfquida en pequenas gotas y retirar rapidamente el disolvente de las gotitas en un recipiente (aparato de secado por pulverizacion) donde hay una fuerte fuerza motriz para la evaporacion del disolvente de las gotitas. Las tecnicas de atomizacion incluyen, p. ej., boquillas de dos fluidos o de presion, o atomizadores giratorios. La fuerte fuerza motriz para la evaporacion del disolvente puede ser proporcionada, por ejemplo, mediante el mantenimiento de la presion parcial del disolvente en el aparato de secado por pulverizacion muy por debajo de la presion de vapor del disolvente a las temperaturas de las gotitas de secado. Esto se puede lograr por cualquiera de (1) manteniendo la presion en el aparato de secado por pulverizacion a un vacfo parcial; (2) mezclando las gotitas de lfquido con un gas de secado caliente (p. ej., nitrogeno caliente); o (3) ambos.
La temperatura y el caudal del gas de secado, asf como el diseno de secador por pulverizacion, se pueden seleccionar de modo que las gotitas esten lo suficientemente secas en el momento en que alcanzan la pared del aparato. Esto ayuda a asegurar que las gotas secas son esencialmente solidas y pueden formar un polvo fino y no se adhieren a la pared del aparato. El producto secado por pulverizacion puede ser recogido retirando el material de forma manual, neumatica, mecanica o por otros medios adecuados. La longitud real de tiempo para lograr el nivel preferido de sequedad depende del tamano de las gotitas, de la formulacion, y del funcionamiento de la secadora por pulverizacion. Despues de la solidificacion, el polvo solido puede permanecer en la camara de secado por pulverizacion durante un tiempo adicional (p. ej., 5-60 segundos) para evaporar adicionalmente el disolvente del polvo solido. El contenido final de disolvente en la dispersion solida cuando sale de la secadora esta preferiblemente a un nivel suficientemente bajo con el fin de mejorar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de disolvente residual del polvo secado por pulverizacion puede ser menor de 2% en peso. Muy preferiblemente, el contenido de disolvente residual se encuentra dentro de los lfmites establecidos en la International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines. Ademas, puede ser util someter la composicion secada por pulverizacion a un secado adicional para reducir el disolvente residual a niveles aun mas bajos. Los metodos para disminuir adicionalmente los niveles de disolvente incluyen, pero no se limitan a, secado en lecho fluido, secado por infrarrojos, secado en tambor, secado al vacfo, y combinaciones de estos y otros procedimientos.
Al igual que el material extruido solido descrito anteriormente, el producto secado por pulverizacion contiene una dispersion solida, preferiblemente una solucion solida, del ingrediente o los ingredientes activos en una matriz compuesta por el polfmero o los polfmeros hidrofilos y el tensioactivo o los tensioactivos farmaceuticamente aceptables. Cuando el producto secado por pulverizacion no contiene ningun tensioactivo, se anade un tensioactivo farmaceuticamente aceptable descrito anteriormente y se combina con el producto secado por pulverizacion antes de su procesamiento adicional.
Antes de la alimentacion a la secadora por pulverizacion, el ingrediente o los ingredientes activos (p. ej., el Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo), o una combinacion de Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) con al menos otro agente anti-VHC), el polfmero o los polfmeros hidrofilos, asf como otros ingredientes activos o excipientes opcionales tales como el tensioactivo o los tensioactivos farmaceuticamente aceptables, se pueden disolver en un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, alcanoles (p. ej., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol o mezclas de los mismos), acetona, acetona/agua, mezclas de alcanol/agua (p. ej., mezclas de etanol/agua), o combinaciones de los mismos. La solucion tambien se puede precalentar antes de ser alimentada a la secadora por pulverizacion.
La dispersion solida producida por fusion-extrusion, secado por pulverizacion u otras tecnicas se puede preparar en cualquier forma de dosificacion oral solidas adecuada. En una realizacion, la dispersion solida preparada mediante fusion-extrusion, secado por pulverizacion u otras tecnicas (p. ej., el material extruido o el polvo secado por pulverizacion) se puede comprimir en comprimidos. La dispersion solida se puede comprimir directamente, o se puede moler o triturar a granulos o polvos antes de la compresion. La compresion se puede realizar en una prensa
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de comprimidos, tal como en un troquel de acero entre dos punzones moviles. Cuando una composicion solida de la presente invencion comprende Compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) y otro agente anti- VHC, es posible preparar por separado dispersiones solidas de cada ingrediente activo individual y a continuacion combinar las dispersiones solidas opcionalmente molidas o trituradas antes de la compactacion. El compuesto Ia (una sal farmaceuticamente aceptable del mismo) y otro ingrediente o ingredientes activos tambien se pueden preparar en la misma dispersion solida, opcionalmente moler y/o combinar con otros aditivos, y a continuacion comprimir en comprimidos.
Se puede utilizar al menos un aditivo seleccionado entre reguladores de flujo, aglutinantes, lubricantes, cargas, disgregantes, o plastificantes en la compresion de la dispersion solida. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersion solida triturada o molida antes de la compactacion. Los disgregantes promueven una rapida disgregacion del compacto en el estomago y mantiene los granulos liberados separados entre st Los ejemplos no limitantes de los disgregantes adecuados son polfmeros entrecruzados tales como polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa sodica entrecruzada o croscarmelosa sodica. Los ejemplos no limitantes de las cargas adecuadas (tambien denominadas agentes para conferir volumen) son monohidrato de lactosa, hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (p. ej., Avicell), silicatos, en particular, dioxido de silicio, oxido de magnesio, talco, almidon de patata o mafz, Isomalt, o poli(alcohol vimlico). Los ejemplos no limitantes de los reguladores de flujo adecuados incluyen sflice altamente dispersa (p. ej., sflice coloidal tal como Aerosil), y grasas o ceras animales o vegetales. Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen polietilenglicol (p. ej., que tiene un peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnesio y calcio, estearilfumarato de sodio, y similares.
Tambien se pueden utilizar otros varios aditivos en la preparacion de una composicion solida de la presente invencion, por ejemplo colorantes tales como colorantes azoicos, pigmentos organicos o inorganicos tales como oxido de aluminio o dioxido de titanio, o colorantes de origen natural; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, captadores de radicales, estabilizadores contra el ataque microbiano.
Las composiciones solidas de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invencion pueden contener varias capas, por ejemplo comprimidos laminados o multicapa. Pueden estar en forma abierta o cerrada. Las "formas de dosificacion cerradas" son aquellos en las que una capa esta completamente rodeada por al menos otra capa.
Con el fin de facilitar la ingesta de una forma de dosificacion solida, es ventajoso conferir a la forma de dosificacion una forma apropiada. Los comprimidos grandes que pueden ser tragados comodamente, por lo tanto preferiblemente alargados en lugar de tener forma redonda.
Un recubrimiento de pelfcula sobre el comprimido contribuye adicionalmente a la facilidad con que este se puede tragar. Un recubrimiento de pelfcula tambien mejora el gusto y ofrece un aspecto elegante. El recubrimiento de pelfcula por lo general incluye un material formador de pelfcula polimerico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolfmeros de acrilato o metacrilato. Ademas de un polfmero formador de pelfcula, el recubrimiento de pelfcula puede comprender adicionalmente un plastificante, p. ej., polietilenglicol, un tensioactivo, p. ej., polisorbatos, y opcionalmente un pigmento, p. ej., dioxido de titanio u oxidos de hierro. El recubrimiento de pelfcula puede comprender tambien talco como anti-adherente. Preferiblemente, el recubrimiento de pelfcula representa menos del 5% en peso de una composicion farmaceutica de la presente invencion.
Las composiciones solidas de la presente invencion se pueden utilizar en un metodo para tratar la infeccion por VHC. Los metodos comprenden administrar una composicion solida de la presente invencion a un paciente que lo necesite. Una composicion solida de la presente invencion se puede administrar sola, o combinada con uno o mas de otros agentes anti-VHC, tales como los descritos anteriormente en la presente memoria. La dosis inhibidora espedfica para cualquier paciente concreto dependera de una variedad de factores que incluyen la gravedad de la infeccion por VHC; la actividad del ingrediente o los ingredientes activos en el paciente concreto; la composicion solida espedfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administracion y velocidad de excrecion; la duracion del tratamiento; los farmacos utilizados de manera combinada o coincidente con el Compuesto Ia; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
El metodo para el tratamiento de la infeccion por VHC puede comprender administrar a un paciente que lo necesite una composicion solida de la presente invencion y al menos otro agente anti-VHC, en donde dicho otro agente anti- VHC se selecciona entre inhibidores de polimerasa de VHC (p. ej., inhibidores de polimerasa del VHC de tipo nucleosido o no nucleosido), inhibidores de proteasa del VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores del sitio interno de entrada al ribosoma, o inhibidores de NS5A de VHC. Preferiblemente, dicho otro agente anti-VHC es un inhibidorde polimerasa de VHC (p. ej., inhibidor de polimerasa de VHC de tipo nucleosido o no nucleosido) o un inhibidor de proteasa de VHC. Tambien preferiblemente, dicho otro agente anti-VHC es el interferon o ribavirina, o preferiblemente una combinacion de los mismos. El interferon es preferiblemente a-interferon, y mas preferiblemente, interferon a pegilado tal como PEGASYS (peginterferon alfa- 2a). La administracion de una composicion solida de la presente invencion y otro agente u agentes anti-VHC puede ser concurrente o sucesiva.
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La presente invencion tambien incluye el uso de una composicion solida de la presente invencion para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de la infeccion por VHC.
Ejemplo 1
El Compuesto Ia se extruyo utilizando extrusion de masa fundida. Se prepararon dos materiales extruidos, y a continuacion se molieron y se introdujeron en capsulas. El primer producto extruido contema Compuesto Ia, copovidona, y Vitamina E-TPGS en una razon en peso de 5:88:7 (en adelante Formulacion 1). El segundo producto extruido contema Compuesto Ia, copovidona y monolaurato de sorbitan en una razon en peso de 5:90:5 (en adelante Formulacion 2). Las mezclas de extrusion se prepararon mediante el uso de un mortero y una mano de mortero. Ambas formulaciones se extruyeron a 140°C. Las hebras extruidas obtenidas se molieron y las fracciones de mas de 0,2 mm se combinaron con 100 mg de manitol/sflice coloidal (99:1) y a continuacion se introdujo en capsulas. Cada una de estas capsulas de producto extruido contema 5 mg de Compuesto Ia.
Ejemplo 2
El perfil farmacocinetico de cada formulacion descrita en el Ejemplo 1 se evaluo en perros despues de una sola administracion oral (PO) de la formulacion. Cuatro perros (dos perros macho y dos hembra) se utilizaron en este estudio. Los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche y recibieron alimentos 30 min antes de la dosificacion y durante toda la duracion del estudio. Las muestras de plasma se recogieron a las 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas de la administracion de la dosis. Se analizaron muestras de plasma para el Compuesto Ia por medio de LC-MS/MS. El AUCg.inf y Cmax se normalizaron a una dosis de 0,5 mg/kg de Compuesto Ia.
Los valores de AUC0-inf normalizados para la dosis media de Compuesto 1a fueron 512,2 y 432,0 ngh/ml, a una dosis de 9,5 mg/kg en las Formulaciones 1 y 2, respectivamente. Los valores de Cmax normalizados para la dosis media de Compuesto Ia fueron 36,1 y 15,2 ng/ml a una dosis de 0,5 mg/kg en las Formulaciones 1 y 2, respectivamente.
Ejemplo 3
El Compuesto Ia se mezclo con polfmeros hidrofilos y tensioactivos farmaceuticamente aceptables en diversas razones, y se disolvio en un disolvente organico (acetona o mezclas de acetona/agua). El disolvente se retiro a continuacion del sistema bajo calor (~75°C) y vacfo, usando un evaporador rotatorio Genevac o un aparato Buchi Rotavap. Las dispersiones solidas del Compuesto Ia a varios niveles de carga de farmaco y utilizado diferentes agentes tensioactivos o polfmeros se tamizaron a traves de un tamiz de malla 30 para reducir el tamano de partfcula. Las muestras de dispersion solida resultantes se utilizan para la caracterizacion amorfa por medio de difraccion de polvo de rayos X (PXRD), estabilidad qmmica, ensayo de disolucion in vitro y estudios de biodisponibilidad en perros.
Para los estudios de biodisponibilidad en perros, el polvo de dispersion solida se mezcla con otros excipientes y se comprime en comprimidos para alcanzar resistencias de 0,5 mg, 5,0 mg, y 25,0 mg. Para los estudios de disolucion in vitro, se evaluo la liberacion del Compuesto Ia.
Los polfmeros hidrofilos empleados fueron copovidona, Soluplus, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), e hidroxipropil metilcelulosa de grado E5 (HPMC-E5). Los tensioactivos empleados fueron vitamina E TPGS y Cremophor RH40. La cantidad de tensioactivo o tensioactivos en cada dispersion solida no fue mayor de 10% en peso, y la cantidad de Compuesto Ia en cada dispersion solida vario de 5 a 20% en peso.
Todas las dispersiones solidas demostraron que el Compuesto Ia estaba en una forma amorfa, tal como se indica por sus patrones de PXRD. Las dispersiones solidas que conteman copovidona se evaluaron para determinar la estabilidad y mostraron estabilidad qmmica despues de 4 semanas a 40°C y una humedad relativa del 75% en estudios de placas cerradas. Estas dispersiones solidas tambien mostraron una velocidad de disolucion rapida.
Ejemplo 4
Se preparo una formulacion de dispersion solida utilizando el secado por pulverizacion para producir un polvo de dispersion solida de Compuesto Ia dentro de una matriz de polfmero. El polvo secado por pulverizacion contema 10% en peso del Compuesto Ia, 85% en peso de copovidona, y 5% en peso de vitamina E TPGS. Se utilizaron acetona y agua en una proporcion de 9:1 como disolvente para el secado por pulverizacion.
El polvo secado por pulverizacion se seco adicionalmente a vacfo para eliminar el disolvente residual. El polvo secado a vacfo se combino con celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, dioxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio, y opcionalmente croscarmelosa sodica. Esta combinacion se comprimio a continuacion en una forma de dosificacion de comprimidos final.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion solida que comprende
    (1) un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa,
    (2) un polfmero hidrofilo farmaceuticamente aceptable; y
    (3) un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, en donde dicho compuesto es:
    (2S,2'S)-1,1-((2S,2'S)-2,2-(4,4-((2S,5S)-1-(4-ferc-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4,1- fenilen))bis(azanodiil)bis(oxometilen)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Compuesto Ia), y
    en donde dicho compuesto o sal, y dicho polfmero, se encuentran en una dispersion solida.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde dicho polfmero tiene una Tg de al menos 50°C.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 2, en donde dicha dispersion solida comprende dicho tensioactivo.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 2, en donde dicho polfmero es un homopolfmero o copolfmero de N- vinilpirrolidona.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 2, en donde dicho polfmero es copovidona.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5, en donde dicho tensioactivo es succinato de D-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en donde dicha dispersion solida es una dispersion solida amorfa.
  8. 8. La composicion de la reivindicacion 5, en donde dicha dispersion solida es una solucion solida que comprende dicho agente tensioactivo.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente otro agente anti-VHC.
  10. 10. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente un inhibidor de la proteasa de VHC
  11. 11. La composicion de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente un inhibidor de la proteasa de VHC.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 6, en donde dicha dispersion solida comprende dicho tensioactivo, y en donde dicha dispersion solida es una dispersion solida amorfa.
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ZA (1) ZA201300112B (es)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CA2841095A1 (en) 2011-07-09 2013-01-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as hepatitis c virus inhibitors
EP2742047B1 (en) 2011-08-10 2021-05-12 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridinones
ES2529143B1 (es) 2011-10-21 2015-10-26 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
AU2015100275B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-11 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
WO2013101552A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2846778B1 (en) * 2012-05-07 2018-04-25 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Oral solid dosage formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
US9416139B2 (en) 2012-11-29 2016-08-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Spiro ring compound as hepatitis C virus (HCV) inhibitor and uses thereof
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
LT2950786T (lt) 2013-01-31 2020-03-10 Gilead Pharmasset Llc Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CN105228593B (zh) * 2013-03-15 2018-08-28 勃林格殷格翰国际有限公司 呈无定形状态的hcv抑制剂的固体口服剂型
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
MX2015017953A (es) 2013-07-02 2016-10-28 Abbvie Inc Metodos para tratar el virus de hepatitis c.
EP3021845A1 (en) 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
US20160296463A1 (en) * 2013-11-11 2016-10-13 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods thereof
JP6232262B2 (ja) * 2013-11-13 2017-11-15 アクアス株式会社 徐放性を有する固形水処理剤、およびその製造方法
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
CN104803989B (zh) 2014-01-23 2017-12-22 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的桥环化合物及其在药物中的应用
RU2019123406A (ru) * 2014-02-05 2019-10-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Технология приготовления таблеток для cgrp-активных соединений
WO2015171162A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Abbvie Inc. Anti-viral compound
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160193151A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-07 Maria Del Pilar Noriega Escobar Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
PE20180488A1 (es) * 2015-06-26 2018-03-07 Abbvie Inc Composiciones farmaceuticas solidas para el tratamiento del vhc
US20180185399A1 (en) * 2015-07-03 2018-07-05 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Ginsenoside c-k oral solid preparation and preparation method thereof
EA201890334A1 (ru) * 2015-07-17 2018-06-29 Эббви Инк. Твердые фармацевтические композиции для лечения вируса гепатита с
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6793652B2 (ja) * 2015-09-03 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
TW201718608A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 用於抗ｃ型肝炎病毒感染的含矽化合物
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CA3070563A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Amri Ssci, Llc Amorphous dispersions of epigallocatechin gallate
KR102286706B1 (ko) 2020-09-29 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조방법
KR102286707B1 (ko) 2020-10-30 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조방법 및 제조장치
KR102286709B1 (ko) 2020-11-03 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조장치
US11717515B2 (en) 2020-12-22 2023-08-08 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US353553A (en) 1886-11-30 Du bois f
US813301A (en) 1903-09-09 1906-02-20 Frank S Hyde Steam-engine.
WO1994027627A1 (en) 1993-05-24 1994-12-08 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory peptides
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
WO1999061013A2 (en) 1998-05-22 1999-12-02 Avanir Pharmaceuticals COMPOUNDS HAVING IgE AFFECTING PROPERTIES
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
ATE299881T1 (de) 1999-12-21 2005-08-15 Sugen Inc 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre anwendung als protein kinase inhibitoren
JP4748911B2 (ja) 2000-04-05 2011-08-17 シェーリング コーポレイション Ｎ−環状ｐ２部分を含むｃ型肝炎ウイルスの大環状ｎｓ３‐セリンプロテアーゼ阻害剤
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
DE60126286T2 (de) 2000-08-14 2007-11-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte pyrazole
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
EP2363396A1 (en) 2001-06-11 2011-09-07 Virochem Pharma Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
JP3925265B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
DE60329756D1 (de) 2002-06-14 2009-12-03 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
AU2003247959B2 (en) 2002-07-09 2010-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
US20050069522A1 (en) 2002-08-12 2005-03-31 Richard Colonno Combination pharmaceutical agents as inhibitors of HCV replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
EP1677827B1 (en) 2003-10-27 2008-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinations for hcv treatment
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CN101027303A (zh) 2004-07-27 2007-08-29 吉里德科学公司 咪唑并[4，5－d]嘧啶类、其应用和制备方法
JP2008509931A (ja) 2004-08-13 2008-04-03 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート（ｓ１ｐ）レセプター活性を調節するための方法および組成物
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
JP2008528622A (ja) 2005-02-01 2008-07-31 ワイス β−セクレターゼのインヒビターとしてのアミノピリジン
MX2007009864A (es) 2005-02-14 2007-09-04 Wyeth Corp Azolilacilguanidinas como inhibidores de (-secretasa.
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
WO2007011284A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
KR20080075909A (ko) 2005-12-12 2008-08-19 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(6-원 방향족 환)-아미도 항-바이러스 화합물
WO2007070600A2 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
US7915411B2 (en) 2005-12-21 2011-03-29 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2009521480A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
CA2634699A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
ES2378473T3 (es) 2005-12-21 2012-04-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
WO2007146758A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
CA2654097A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 Syngenta Limited Ethenyl carboxamide derivatives useful as microbiocides
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008064218A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
EP2097405A2 (en) 2006-11-21 2009-09-09 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
WO2008133753A2 (en) 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
MX2009010667A (es) 2007-04-12 2010-02-24 Joyant Pharmaceuticals Inc Dimeros y trimeros mimeticos de smac utiles como agentes anti-cancer.
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20090004140A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Yao-Ling Qiu 4-substituted pyrrolidine as anti-infectives
CA2695365A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
PL2250163T3 (pl) 2008-02-12 2012-10-31 Bristol Myers Squibb Co Inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
BRPI0907733A2 (pt) 2008-02-12 2015-07-14 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
ES2391600T3 (es) 2008-02-13 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Imidazoli bifenil imidazoles como inhibidores del virus de la hepatitis C
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2714190C (en) 2008-02-28 2018-01-16 Nishanth Gopinathan Tablets and preparation thereof
ES2563553T3 (es) 2008-04-01 2016-03-15 Novo Nordisk A/S Conjugados de insulina-albúmina
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
AU2009261919A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Pharmascience Inc. Bridged secondary amines and use thereof as IAP BIR domain binding compounds
CA2731177C (en) 2008-07-22 2013-10-29 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic quinoxaline compounds as hcv ns3 protease inhibitors
WO2010017035A2 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CN102300462B (zh) 2008-12-03 2015-01-28 普雷西迪奥制药公司 Hcv ns5a的抑制剂
BRPI0922366B8 (pt) 2008-12-03 2021-05-25 Presidio Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica e uso de um composto
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
JP2012513410A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
EP2393359A4 (en) 2009-02-09 2012-10-03 Enanta Pharm Inc COMPOUND DIBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
EP2398474A4 (en) 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
CA2756255A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
AU2010229833B2 (en) 2009-03-27 2014-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of hepatitis C virus replication
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
KR20120022879A (ko) 2009-04-08 2012-03-12 바스프 에스이 피롤로피롤 유도체, 그의 제조법 및 반도체로서의 용도
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2541571C2 (ru) 2009-04-15 2015-02-20 Эббви Инк. Противовирусные соединения
CA2759142A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
EP2430015B1 (en) 2009-05-12 2015-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds useful for the treatment of viral diseases
EA027493B1 (ru) 2009-05-13 2017-07-31 Джилид Фармассет Ллс Промежуточные соединения для получения противовирусного соединения
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8772505B2 (en) 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012528195A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの結合アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
NZ591973A (en) 2009-06-11 2013-03-28 Abbott Lab Anti-viral compounds to treat hcv infection
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
AU2010274001A1 (en) 2009-07-16 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
BR112012002662A2 (pt) 2009-08-07 2016-03-22 Tibotec Pharm Ltd derivados de bis-benzimidazol
BR112012004969A2 (pt) 2009-09-03 2019-09-24 Tibotec Pharm Ltd derivados de bis-benzimidazol
KR20120076343A (ko) 2009-09-04 2012-07-09 글락소스미스클라인 엘엘씨 화합물
US9156818B2 (en) 2009-09-11 2015-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011066241A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
MY179840A (en) 2009-12-04 2020-11-18 National Health Res Inst Proline derivatives
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011087740A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP2013518060A (ja) 2010-01-25 2013-05-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
EP2542074A4 (en) 2010-03-04 2014-05-14 Enanta Pharm Inc PHARMACEUTICAL COMBINATION ACTIVE AGENTS AS HCV REPLICATION INHIBITORS
ES2558554T3 (es) 2010-03-09 2016-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compuestos de sililo tricíclicos condensados y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades víricas
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
EP2550278A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US20130296311A1 (en) 2010-05-28 2013-11-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AR081848A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la proteina ns5a del vhc
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
CN103249730A (zh) 2010-09-24 2013-08-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US20130280214A1 (en) 2010-09-29 2013-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2621931A4 (en) 2010-09-29 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC INDOLATE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTION
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US9254292B2 (en) 2010-09-29 2016-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
CN103189371B (zh) 2010-11-04 2015-04-01 施万生物制药研发Ip有限责任公司 丙型肝炎病毒抑制剂
TWI607011B (zh) 2010-11-17 2017-12-01 基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

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