KR20180023014A - 고체 조성물 - Google Patents

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KR20180023014A
KR20180023014A KR1020187004832A KR20187004832A KR20180023014A KR 20180023014 A KR20180023014 A KR 20180023014A KR 1020187004832 A KR1020187004832 A KR 1020187004832A KR 20187004832 A KR20187004832 A KR 20187004832A KR 20180023014 A KR20180023014 A KR 20180023014A
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surfactant
solid
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베른트 리폴트
티나 융
페터 호리히
루돌프 슈뢰더
낸시 이. 세버
저스틴 라파운탄
브렌트 디. 싱클레어
이 가오
?웨이 우
?커?이 우
브라이언 케이. 에릭슨
지몬 쿨만
울리히 베슈테트
미르코 파울리
탄야 하이테르만
레나토 쾨니히
마들렌 틸
게르트 뵈흘레
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애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 및 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산물로 제형화된다.

Description

고체 조성물{SOLID COMPOSITIONS}
본 출원은 2010년 6월 10일자로 출원된 미국 가출원 제61/353,553호 및 2010년 6월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/813,301호에 대한 이권을 주장하며, 상기 출원들의 전문은 참조로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 항-HCV 화합물을 포함하는 고체 조성물, 및 이를 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(HCV: hepatitis C virus)는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 엔벨롭된(enveloped) HCV 비리온은 모든 공지된 바이러스-특이 단백질들을 암호화하는 양성 가닥(positive stranded) RNA 게놈을 단일의 연속된(uninterrupted) 개방 판독 프레임(open reading frame) 내에 함유한다. 당해 개방 판독 프레임은 대략 9,500개의 뉴클레오티드를 포함하고, 약 3,000개의 아미노산의 단일 거대 다단백질(polyprotein)을 암호화한다. 당해 다단백질은 코어 단백질, 엔벨롭 단백질 E1 및 E2, 멤브레인 결합된 단백질 p7, 및 비-구조적 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다.
HCV 감염은 간경변증 및 간세포 암종을 포함하는 진행성 간 병변과 관련된다. 만성 C형 간염은 리바비린과 병용한 페그인터페론-알파로 치료될 수 있다. 다수의 사용자들이 부작용을 일으키기 때문에 효능과 내약성에 대한 실질적인 제한이 남아 있으며, 신체로부터의 바이러스 퇴치가 종종 불충분하다. 따라서, HCV 감염을 치료하기 위한 신규한 약물이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 HCV 억제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 조성물을 특징으로 하고, 상기 HCV 억제 화합물은
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
(
Figure pat00001
, 이하, 화합물 IA),
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
(
Figure pat00002
, 이하, 화합물 IB),
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(
Figure pat00003
, 이하, 화합물 IC), 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(
Figure pat00004
, 이하, 화합물 ID)
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화합물 IA, IB, IC 및 ID는 강력한 HCV 억제제이다. 본 발명의 고체 조성물은 (1) 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 고체 분산물을 포함하는 고체 조성물을 특징으로 하고, 상기 고체 분산물은 (1) 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고체 분산물 중에 제형화되거나 별개로 고체 분산물과 배합 또는 혼합될 수 있다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 50℃ 이상의 Tg를 갖는다. 더욱 바람직하게는, 친수성 중합체는 80℃ 이상의 Tg를 갖는다. 매우 바람직하게는, 친수성 중합체는 100℃ 이상의 Tg를 갖는다. 또한 바람직하게는, 계면활성제는 10 이상의 HLB 값을 갖는다. 50℃ 미만의 Tg를 갖는 친수성 중합체, 예를 들면, 25℃ 이상의 Tg를 갖는 중합체, 및/또는 10 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 이 측면의 하나의 양태에서, 친수성 중합체는 N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고삭카라이드 또는 폴리삭카라이드로부터 선택된다. 적합한 친수성 중합체의 비제한적인 예는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체(예: Soluplus), 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토만난 또는 잔탄 검, 또는 이들의 배합물을 포함한다. 일부 경우에, 친수성 중합체에 추가하여 또는 친수성 중합체 대신에 당 알코올이 사용될 수 있다.
본 발명의 이 측면의 또다른 양태에서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 또는 소르비탄 지방산 모노 에스테르로부터 선택된다. 적합한 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(Cremophor RH 40, 이는 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(Cremophor RH 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20)), 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예: 라우로글리콜 FCC), D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노 라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 스테아레이트, 또는 이들의 배합물을 포함한다. 다른 적합한 이온성 또는 비이온성 계면활성제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 이 측면의 또다른 양태에서, 고체 분산물은 무정형 고체 분산물이다. 또다른 양태에서, 고체 분산물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 친수성 중합체, 및 (3) 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산물이다. 추가의 양태에서, 고체 분산물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 (2) 친수성 중합체를 포함하는 고용체(solid solution)이다. 또다른 양태에서, 고체 분산물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 친수성 중합체, 및 (3) 계면활성제를 포함하는 고용체이다.
본 발명의 이 측면의 또다른 양태에서, 친수성 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체이다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 코포비돈이다.
또다른 양태에서, 계면활성제는 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS)이다. 추가의 양태에서, 계면활성제는 라우로글리콜 FCC이다. 또다른 양태에서, 계면활성제는 비타민 E TPGS와 라우로글리콜 FCC의 배합물이다. 또다른 양태에서, 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노 라우레이트(Span 20)이다. 또다른 양태에서, 계면활성제는 Tween 20, Tween 80, 비타민 E TPGS 또는 라우로글리콜 FCC, 또는 이들의 배합물로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 코포비돈, 및 (3) 비타민 E TPGS, Span 20, 또는 이들의 배합물로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 코포비돈, 및 (3) 비타민 E TPGS와 라우로글리콜 FCC의 배합물을 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 코포비돈, 및 (3) Tween 20 또는 Tween 80으로부터 선택된 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 고체 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 액체 용액(liquid solution) 중의 용매를 건조시킴을 포함하며, 여기서, 상기 용액은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 건조 공정은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 분무-건조 기술을 포함하는 임의의 적합한 용매 증발 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
또다른 양태에서, 당해 방법은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 용융물을 고화시킴을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물은 착색제, 향미제, 윤활제 또는 방부제와 같은 다른 첨가제 또는 성분을 또한 함유할 수 있다. 본 발명의 고체 조성물은 캡슐제, 당의정, 과립제, 산제 또는 정제와 같은 임의의 적합한 용량형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 또다른 항-HCV 제제, 예를 들면, HCV 헬리카제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 내부 리보솜 유입 지점(internal ribosome entry site, IRES) 억제제로부터 선택된 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 고체 조성물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법을 추가로 특징으로 한다. 당해 방법은 본 발명의 고체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 HCV 바이러스의 혈액 또는 조직 수준을 감소시킴을 포함한다.
본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 이어지는 상세한 설명에서 명백히 드러난다. 그러나, 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 양태를 나타내고 있지만, 제한하려는 것이 아니라 단지 예시하기 위해 제공된다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내에서 다양한 변경 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 (1) 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 임의로 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 및 ID의 제형화는 고유의 약물 용해도 및 용해 속도를 증가시킬 수 있으며, 이로써 당해 화합물의 생체이용률을 향상시킬 수 있다.
화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 무정형 형태를 형성하는 비제한적인 방법은 중합체 담체에 의한 고체 분산물의 형성을 통해서이다. 친수성 중합체(들) 및 임의의 계면활성제(들)의 존재 뿐만 아니라, 당해 중합체(들)를 함유하는 매트릭스 중의 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 분산은 화합물의 용해 속도를 상당히 향상시킬 수 있다. 일부 경우에, 고체 분산물 제형은 또한 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 이의 과포화 상태로 효과적으로 유지하여 보다 양호한 흡수를 가능하게 할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "고체 분산물"은, 적어도 2개의 성분들을 포함하며, 한 성분이 나머지 다른 성분 또는 성분들 전체에 걸쳐 분산된 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대립되는 것으로서)의 시스템을 정의한다. 예를 들면, 활성 성분 또는 활성 성분들의 병용물이 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체(들) 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)를 포함하는 매트릭스 중에 분산될 수 있다. 용어 "고체 분산물"은 한 상의 작은 입자들이 또다른 상 중에 분산된 시스템을 포함한다. 이러한 입자들은 종종 크기가 400㎛ 미만, 예를 들면, 크기가 100, 10 또는 1㎛ 미만이다. 당해 성분들의 고체 분산물이, 당해 시스템이 전체에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나 한 상(one phase)(열역학에서 정의됨)으로 이루어지는 것일 때, 이러한 고체 분산물은 "고용체"라 부른다. 유리질 용액(glassy solution)은 용질이 유리질 용매 중에 용해된 고용체이다.
용어 AUC8 또는 AUC0-inf는 무한대로 외삽된 혈장 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 지칭한다.
용어 "중량 퍼센트" 또는 "중량 기준 퍼센트" 또는 "중량%" 또는 "wt%"는 조성물 또는 혼합물의 중량의 백분율로서의 조성물 또는 혼합물 중의 개별 성분의 중량을 나타낸다.
하나의 측면에서, 본 발명은 (1) 무정형 형태의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고체 조성물을 특징으로 한다. 당해 화합물(또는 이의 염) 및 당해 중합체는 고체 분산물로 제형화된다. 당해 계면활성제는 동일한 고체 분산물 중에 제형화될 수 있거나; 또는 당해 계면활성제는 별개로 고체 분산물과 배합 또는 혼합될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 고용체를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, 및 (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 고용체를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 유리질 용액을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, 및 (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 유리질 용액을 포함한다.
본 발명의 고체 조성물(또는 고체 분산물)은, 예를 들면, 1중량% 이상, 바람직하게는 5중량% 이상(예를 들면, 10중량% 이상을 포함함)의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 고체 조성물(또는 고체 분산물)은 1 내지 50중량%의 화합물(또는 이의 염)을 함유할 수 있다. 또다른 예를 들면, 본 발명의 고체 조성물(또는 고체 분산물)은 5 내지 30중량%의 화합물(또는 이의 염)을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물(또는 고체 분산물)은 5 내지 15중량%의 화합물(또는 이의 염)을 함유한다.
본 발명의 고체 분산물은 30중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체들의 배합물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 고체 분산물은 40중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체들의 배합물을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 고체 분산물은 50중량% 이상(예를 들면, 60중량%, 70중량%, 80중량% 또는 90중량% 이상을 포함함)의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물을 함유한다. 본 발명의 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 1중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 또한 함유할 수 있다. 바람직하게는, 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 2중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 4 내지 20중량%의 계면활성제(들), 예를 들면, 5 내지 10중량%의 계면활성제(들)를 함유한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 30중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 및 1중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 50중량% 이상의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 및 2 내지 20중량%의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 50 내지 90중량%의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 및 3 내지 15중량%의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 분산물(또는 고체 조성물)은 70 내지 90중량%의 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 중합체들의 배합물 및 5 내지 10중량%의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 친수성 중합체는 50℃ 이상, 더욱 바람직하게는 60℃ 이상, 그리고 매우 바람직하게는 80℃ 이상(이에 제한되는 것은 아니지만, 80℃ 내지 180℃ 또는 100℃ 내지 150℃를 포함함)의 Tg를 갖는다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법이 문헌[참조: INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992)]에 기재되어 있다. Tg 값은 각각의 개별 단량체로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값들의 가중합으로서 계산될 수 있는데, 즉, 중합체 Tg = ∑Wi·Xi이며, 여기서, Wi는 유기 중합체 중의 단량체 i의 중량%이고, Xi는 단량체 i로부터 유도된 단독중합체에 대한 Tg 값이다. 단독중합체에 대한 Tg 값은 문헌[참조: POLYMER HANDBOOK (2nd Edition by J. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975)]으로부터 얻어질 수 있다. 상기 기재된 Tg를 갖는 친수성 중합체는 기계적으로 안정하고, 통상의 온도 범위 내에서 충분히 온도에 대해 안정한 고체 분산물의 제조를 가능하게 하여, 당해 고체 분산물이 추가의 가공 없이 용량형으로서 사용되거나 단지 소량의 정제화 보조제(tabletting aid)에 의해 정제로 압축될 수 있게 할 수 있다. 50℃ 미만의 Tg를 갖는 친수성 중합체가 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 친수성 중합체는 수용성이다. 본 발명의 고체 조성물은 가교결합된 중합체와 같은 수-난용성 또는 수-불용성 중합체 또는 중합체들을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 고체 조성물 중에 포함된 친수성 중합체는 바람직하게는, 20℃에서 2%(w/v)로 수용액 중에 용해될 때, 1 내지 5000mPa·s, 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 700mPa·s, 그리고 가장 바람직하게는 5 내지 100mPa·s의 겉보기 점도를 갖는다.
본 발명의 고체 조성물에 사용하기에 적합한 친수성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-비닐 락탐의 단독중합체 또는 공중합체, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체(예: 폴리비닐피롤리돈(PVP), 또는 N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체); 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 예를 들면, 알킬셀룰로스(예: 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 하이드록시알킬셀룰로스(예: 하이드록시프로필셀룰로스), 하이드록시알킬알킬셀룰로스(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 및 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트(예: 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트); 고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예를 들면, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체; 폴리아크릴레이트 또는 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트); 폴리아크릴아미드; 비닐 아세테이트 중합체, 예를 들면, 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 및 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(부분 비누화된 "폴리비닐 알코올"로도 지칭됨); 폴리비닐 알코올; 올리고삭카라이드 또는 폴리삭카라이드, 예를 들면, 카라기난, 갈락토만난 및 잔탄 검; 폴리하이드록시알킬아크릴레이트; 폴리하이드록시알킬-메타크릴레이트; 메틸 메타크릴레이트 및 아크릴산의 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체, 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 배합물을 포함한다. 일부 경우에, 친수성 중합체에 추가하여 또는 친수성 중합체 대신에 당 알코올이 사용될 수 있다.
본 발명에 바람직한 친수성 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐피롤리돈(PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC 아세테이트 석시네이트(AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC 프탈레이트(P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, 코포비돈(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 60/40), 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체(Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, 폴록사머(poloxamer) 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407을 포함한다.
이들 중, N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체, 예를 들면, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 바람직한 중합체의 비제한적인 예는 60중량%의 N-비닐 피롤리돈 및 40중량%의 비닐 아세테이트의 공중합체이다. 다른 바람직한 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 이는 USP에서는 하이프로멜로스로도 공지됨), 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등급 E5(HPMC-E5); 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS)를 포함한다.
본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 이온성 계면활성제가 또한 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 고체 조성물은 2 내지 20의 HLB 값을 갖는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 고체 조성물은 약제학적으로 허용되는 계면활성제들의 혼합물을 또한 포함할 수 있는데, 이때 적어도 하나의 계면활성제는 10 이상의 HLB 값을 갖고, 적어도 또다른 하나의 계면활성제는 10 미만의 HLB 값을 갖는다. 한 예에서, 본 발명의 고체 조성물 중에 포함된 각각의 계면활성제는 10 이상의 HLB 값을 갖는다. 또다른 예에서, 본 발명의 고체 조성물 중에 포함된 각각의 계면활성제는 10 미만의 HLB 값을 갖는다. 또다른 예에서, 본 발명의 고체 조성물은 적어도 2개의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는데, 이때 하나는 10 이상의 HLB 값을 갖고, 나머지 하나는 10 미만의 HLB 값을 갖는다. HLB 시스템(참조: Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))은 수치 값을 계면활성제의 결과로 보고, 이때 친유성 물질은 보다 낮은 HLB 값을 받고, 친수성 물질은 보다 높은 HLB값을 받는다.
본 발명에 적합한 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(Cremophor RH 40, 이는 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지됨) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(Cremophor RH 60); 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20))를 포함한다. 적합한 계면활성제의 다른 비제한적인 예는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예: 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르); 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르(예: 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르); 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예: PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트); 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르(예: 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜, 예를 들면, 라우로글리콜 FCC); 수크로스 지방산 에스테르(예: 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트); 소르비탄 지방산 모노 에스테르(예: 소르비탄 모노 라우레이트(Span 20), 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40) 또는 소르비탄 스테아레이트); D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트; 또는 이들의 배합물 또는 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(이는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로도 공지됨), 예를 들면, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 388, 또는 Poloxamer 407(BASF Wyandotte Corp.)을 포함한다. 상기 기재된 바와 바와, 계면활성제들의 혼합물이 본 발명의 고체 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 바람직한 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS), 프로필렌 글리콜 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 (2) 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다. 당해 고체 조성물은, 바람직하게는 무정형 고체 분산물 또는 고용체 중에 제형화되는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 또한 포함한다. 친수성 중합체는, 예를 들면, N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고삭카라이드 및 폴리삭카라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 비제한적인 예로서, 친수성 중합체는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체, N-비닐 피롤리돈의 공중합체, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, N-비닐 피롤리돈 및 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜/폴리비닐 카프로락탐/폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(하이드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(하이드록시알킬 메타크릴레이트), 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 카라기난, 갈락토만난 및 잔탄 검으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC 아세테이트 석시네이트(AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC 프탈레이트(P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, 코포비돈(비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 60/40), 폴리비닐 아세테이트, 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체(Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, 폴록사머 124, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 또는 폴록사머 407로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 친수성 중합체는 비닐피롤리돈의 단독중합체(예: 12 내지 100의 피켄처(Fikentscher) K 값을 갖는 PVP 또는 17 내지 30의 피켄처 K 값을 갖는 PVP) 또는 30 내지 70중량%의 N-비닐피롤리돈(VP) 및 70 내지 30중량%의 비닐 아세테이트(VA)의 공중합체(예: 60중량% VP 및 40중량% VA의 공중합체)로부터 선택된다. 계면활성제는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀레에이트 또는 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 모노 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬아릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 모노 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 비제한적인 예로서, 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 40 수소화 피마자유(Cremophor RH 40, 이는 폴리옥실 40 수소화 피마자유 또는 마크로골글리세롤 하이드록시스테아레이트로도 공지됨), 폴리에틸렌글리콜 60 수소화 피마자유(Cremophor RH 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄의 모노 지방산 에스테르(예: 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트(Tween 40), 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20)), 폴리옥시에틸렌 (3) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (5) 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 (2) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (4) 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 (3) 옥틸페닐 에테르, PEG-200 모노라우레이트, PEG-200 디라우레이트, PEG-300 디라우레이트, PEG-400 디라우레이트, PEG-300 디스테아레이트, PEG-300 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 수크로스 모노스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 모노라우레이트, 수크로스 디라우레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(비타민 E TPGS), 프로필렌 글리콜 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 소르비탄 모노라우레이트로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 계면활성제는 소르비탄 모노라우레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 또는 이들의 배합물(예: D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트와 라우로글리콜 FCC의 배합물)로부터 선택된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 및 (2) N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체(예: 코포비돈)를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다. 당해 고체 조성물은 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예: 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노라우레이트 또는 비타민 E TPGS와 라우로글리콜 FCC의 배합물)를 또한 포함하며, 여기서, 당해 계면활성제는 바람직하게는 무정형 고체 분산물 또는 고용체 중에 제형화된다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물, (2) 코포비돈, 및 (3) 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예: 비타민 E TPGS, 소르비탄 모노라우레이트 또는 비타민 E TPGS와 라우로글리콜 FCC의 배합물)를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다. 당해 무정형 고체 분산물 또는 고용체는 또다른 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 또한 포함할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 10중량%의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), (2) 82중량%의 코포비돈, 및 (3) 5중량%의 비타민 E TPGS 및 2중량%의 라우로글리콜 FCC를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다. 당해 고체 조성물은 1중량%의 콜로이드성 실리카를 또한 포함할 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 10중량%의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), (2) 82중량%의 코포비돈, 및 (3) 7중량%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(Capryol 90)를 포함하는 무정형 고체 분산물 또는 고용체를 포함한다. 당해 고체 조성물은 1중량%의 콜로이드성 실리카를 또한 포함할 수 있다.
본 발명에 사용되는 고체 분산물은 바람직하게는 단일상(열역학에서 정의됨)을 포함하거나 이로 이루어지는데, 당해 단일상에서 치료제(들)(예: 또다른 항-HCV 제제의 존재 또는 부재하에, 화합물 IA, IB, IC 또는 ID 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체(들)를 함유하는 매트릭스 중에 분자적으로 분산된다. 이러한 경우에, 시차 주사 열량측정법(DSC)을 이용한 고체 분산물의 열분석은 통상적으로 단 하나의 단일 Tg를 나타내며, 고체 분산물은 X선 분말 회절 분광법에 의해 측정할 때 어떠한 검출가능한 결정성 화합물 IA, IB, IC 또는 ID도 함유하지 않는다.
화합물 IA, IB, IC 및 ID는 2010년 6월 10일자로 출원된 미국 특허 출원 제12/813,301호(지금은 미국 특허 출원 공보 제2010/0317568호임)의 실시예 37, 144, 250 및 237에 각각 기재된 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이 출원의 전문은 본 명세서에 참조로 인용한다.
본 발명의 고체 조성물은 하나 이상의 다른 항-HCV 제제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 다른 항-HCV 제제는, 예를 들면, HCV 폴리머라제 억제제 (뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 타입의 폴리머라제 억제제 포함), HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제, 내부 리보솜 진입 부위 억제제 또는 HCV NS5A 억제제일 수 있다. 이러한 다른 항-HCV 제제의 구체적인 예는 리바비린, α-인터페론, β-인터페론, 페길화 인터페론-α, 페길화 인터페론-람다, PSI-7851(Pharmasset)(뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), PSI-938(Pharmasset)(뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), PF-00868554, ANA-598, IDX184(뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), IDX102, IDX375(비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), GS-9190(비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052(NS5A 억제제), BMS-791325(프로테아제 억제제), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095(프로테아제 억제제), AP-H005, A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A 억제제), A-689(Arrow Therapeutics)(NS5A 억제제), INX08189(Inhibitex)(폴리머라제 억제제), AZD2836, 텔라프레비어(프로테아제 억제제), 보세프레비어(프로테아제 억제제), ITMN-191(Intermune/Roche), BI-201335(프로테아제 억제제), VBY-376, VX-500(Vertex)(프로테아제 억제제), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813(Vertex)(프로테아제 억제제), SCH 900518(Schering-Plough), TMC-435(Tibotec)(프로테아제 억제제), ITMN-191(Intermune, Roche)(프로테아제 억제제), MK-7009(Merck)(프로테아제 억제제), IDX-PI(Novartis), BI-201335(Boehringer Ingelheim), R7128(Roche)(뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), MK-3281(Merck), MK-0608(Merck)(뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), PF-868554(Pfizer)(비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제), PF-4878691(Pfizer), IDX-184(Novartis), IDX-375(Pharmasset), PPI-461(Presidio)(NS5A 억제제), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), GS-9190(Gilead), BMS-790052(BMS), 알부페론(Novartis), ABT-333 (Abbott)(비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제) 및 ABT-072(Abbott)(비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 HCV 프로테아제 억제제를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 HCV 폴리머라제 억제제(예를 들면, 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 바람직하게는 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제)를 포함한다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) HCV 프로테아제 억제제, 및 (3) HCV 폴리머라제 억제제(예를 들면, 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 또는 바람직하게는 뉴클레오시드 폴리머라제 억제제)를 포함한다. 프로테아제 및 폴리머라제 억제제의 비제한적인 예는 위에 기재되어 있다. 예를 들면, 프로테아제 억제제는 ACH-1095(Achillion), ACH-1625(Achillion), ACH-2684(Achillion), AVL-181(Avila), AVL-192(Avila), BI-201335(Boehringer Ingelheim), BMS-650032(BMS), 보세프레비어, 다노프레비어, GS-9132(Gilead), GS-9256(Gilead), GS-9451(Gilead), IDX-136(Idenix), IDX-316(Idenix), IDX-320(Idenix), MK-5172(Merck), 날라프레비어, PHX-1766(Phenomix), 텔라프레비어, TMC-435(Tibotec), 바니프레비어, VBY708(Virobay), VX-500(Vertex), VX-813(Vertex), VX-985(Vertex) 또는 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. HCV 폴리머라제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-072(Abbott), ABT-333(Abbott), ANA-598(Anadys), BI-207127(Boehringer Ingelheim), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), BMS-791325(BMS), 필리부비어, GL59728(Glaxo), GL60667(Glaxo), GS-9669(Gilead), IDX-375(Idenix), MK-3281(Merck), 테고부비어, TMC-647055(Tibotec), VCH-759(Vertex & ViraChem), VCH-916(ViraChem), VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759(Vertex), GS-6620(Gilead), IDX-102(Idenix), IDX-184(Idenix), INX-189(Inhibitex), MK-0608(Merck), PSI-7977(Pharmasset), PSI-938(Pharmasset), RG7128(Roche), TMC64912(Medivir), GSK625433(Glaxo SmithKline), BCX-4678(BioCryst) 또는 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 폴리머라제 억제제는 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제, 예를 들면, GS-6620(Gilead), IDX-102(Idenix), IDX-184(Idenix), INX-189(Inhibitex), MK-0608(Merck), PSI-7977(Pharmasset), PSI-938(Pharmasset), RG7128(Roche), TMC64912(Medivir) 또는 이들의 배합물일 수 있다. 폴리머라제 억제제는 또한 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제, 예를 들면, ABT-072(Abbott), ABT-333(Abbott), ANA-598(Anadys), BI-207127(Boehringer Ingelheim), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), BMS-791325(BMS), 필리부비어, GL59728(Glaxo), GL60667(Glaxo), GS-9669(Gilead), IDX-375(Idenix), MK-3281(Merck), 테고부비어, TMC-647055(Tibotec), VCH-759(Vertex & ViraChem), VCH-916(ViraChem), VX-222(VCH-222)(Vertex & ViraChem), VX-759(Vertex) 또는 이들의 배합물일 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 고체 조성물 중에 뉴클레오티드 폴리머라제 억제제와 비-뉴클레오시드 폴리머라제 억제제 둘 다를 포함시킴을 고려한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 (2) INX-189(Inhibitex;
Figure pat00005
)를 포함한다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 (2) RG7128, PSI-7977, PSI-938 또는 PSI-7851을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) MK-5172, 및 임의로 (3) RG7128을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) BMS-650032, 및 임의로 (3) PSI-7977, PSI-938 또는 PSI-7851을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) 다노프레비어, 및 임의로 (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 또는 PSI-7851을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) TMC-435, 및 임의로 (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 또는 PSI-7851을 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), (2) BMS-650032, 및 임의로 (3) BMS-790052를 포함한다. 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 BMS-790052는 무정형으로 동시-제형화될 수 있으며, 예를 들면, 본원에 기재된 고체 분산물 또는 고용체으로 동시-제형화될 수 있다. 여전히 또다른 양태에서, 본 발명의 고체 조성물은 (1) 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 (2) GS-9256, GS-9190, GS-9132, GS-9451, GS-9669 또는 GS-6620을 포함한다.
화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 본원에 기재된 하나 이상의 다른 항-HCV 제제(예를 들면, MX-5172 또는 다노프레비어)는 무정형으로 동시-제형화될 수 있으며, 예를 들면, 본원에 기재된 고체 분산물 또는 고용체으로 동시-제형화될 수 있다. 대안적으로, 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염)은 본원에 기재된 하나 이상의 다른 항-HCV 제제와 동시에 또는 연속적으로, HCV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 바람직하게는 고체 경구 용량형이다. 본 발명에 적합한 통상의 고체 경구 용량형은 캡슐제, 당의정, 과립제, 환제, 산제 및 정제를 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 캡슐제 및 정제가 바람직하다. 본 발명의 고체 경구 용량형은 또한 기타의 부형제 또는 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제 또는 방향제, 완충제, 방부제 또는 산화방지제가 또한 본 발명의 고체 경구 용량형에 포함될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 용융-압출, 분무-건조, 공동-침전, 동결 건조 또는 기타의 용매 증발 기술과 같지만, 이에 제한되지 않는 각종 기술에 의해 제조할 수 있으며, 용융-압출 및 분무-건조가 바람직하다. 용융-압출 공정은 전형적으로 활성 성분(들), 친수성 중합체(들) 및 바람직하게는 계면활성제(들)를 포함하는 용융물을 제조하는 단계에 이어 고화될 때까지 용융물을 냉각시키는 단계를 포함한다. 용융은 종종 액체 상태로의 전이를 포함하며, 여기서, 하나의 성분이 다른 성분 또는 성분들에 용해되거나 매봉되고, 바람직하게는 균질하게 용해되거나 매봉되는 것이 가능하다. 다수의 경우에, 중합체 성분(들)이 용융될 것이며, 활성 성분(들) 및 계면활성제(들)를 포함한 다른 성분들이 용융물에 용해되어 용액을 형성할 것이다. 이러한 경우에, 중합체는 용매로서 작용한다. 용융은 통상적으로 중합체(들)의 연화점 이상에서 가열함을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방식으로 일어날 수 있다. 성분들의 혼합은 용융물의 형성 전, 형성 동안 또는 형성 후에 일어날 수 있다. 예를 들면, 성분들을 먼저 혼합한 다음 용융시키거나 동시에 혼합하고 용융시킬 수 있다. 활성 성분(들)을 효율적으로 분산시키기 위해 용융물을 또한 균질화시킬 수 있다. 또한, 먼저 중합체(들)를 용융시킨 다음 활성 성분(들)에 용해시켜 균질화시키는 것이 편리할 수 있다. 하나의 예에서, 계면활성제(들)는 외부에서 용융시켜 압출 동안 펌핑시키면서 계면활성제(들)를 제외한 모든 물질을 블렌딩하여 압출기에 공급한다.
또다른 예에서, 용융물은 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 상기한 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하고; 용융 온도는 100 내지 170℃, 바람직하게는 120 내지 150℃, 매우 바람직하게는 135 내지 140℃의 범위이다. 용융물은 또한 상기한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다.
여전히 또다른 예에서, 용융물은 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), 적어도 상기한 다른 항-HCV 제제 및 상기한 하나 이상의 친수성 중합체를 포함한다. 용융물은 또한 상기한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다.
용융-압출 공정을 시작하기 위해, 활성 성분(들)(예를 들면, 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), 또는 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염)와 적어도 다른 항-HCV 제제와의 병용물)을 이들의 고체 형태, 예를 들면, 각각의 결정 형태로 사용할 수 있다. 활성 성분(들)은 또한 알콜, 지방족 탄화수소, 에스테르 또는, 몇몇 경우에, 액체 이산화탄소와 같은 적합한 액체 용매 중의 용액 또는 분산액으로서 사용될 수 있다. 용융물의 제조시, 용매는 제거, 예를 들면, 증발시킬 수 있다.
각종 첨가제, 예를 들면, 유동 조절제(예를 들면, 콜로이드성 실리카), 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 착색제 또는 안정제(예를 들면, 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 스캐빈저 및 미생물 공격에 대한 안정제)가 또한 용융물에 포함될 수 있다.
용융 및/또는 혼합은 이러한 목적을 위해 통상적인 장치에서 수행할 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 혼련기이다. 적합한 압출기는 일축 압출기, 치합형 압출기(intermeshing screw extruder) 또는 다축 압출기, 바람직하게는 동시회전되거나 역회전될 수 있고, 임의로, 혼련 디스크가 장착되어 있는 이축 압출기를 포함한다. 작업 온도는 압출기의 종류 및 사용되는 압출기 내의 배열 종류에 의해 결정될 것으로 인지된다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는데 필요한 에너지의 일부는 가열 소자에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기에서의 물질의 마찰 및 전단이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공하고 성분들의 균질 용융물의 형성을 도울 수 있다.
용융물은 묽은 것에서부터 페이스트상 내지 점성인 것에 이를 수 있다. 압출물의 성형은 표면에 함몰부를 상호 매칭시키는 역회전 롤러를 갖는 캘린더에 의해 통상적으로 수행할 수 있다. 압출물을 냉각시키고, 고화되도록 할 수 있다. 압출물을 또한 고화전에 조각으로 절단하거나(가열-절단), 고화 후에 조각으로 절단(냉각-절단)할 수 있다.
고화된 압출 생성물을 과립으로 되도록 추가로 밀링시키거나, 연마하거나, 그렇지 않으면 그외 방법으로 감소시킬 수 있다. 고화된 압출물 뿐만 아니라 생성된 각각의 과립은 친수성 중합체(들) 및 임의로 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고체 분산물, 바람직하게는 고용체를 포함한다. 과립이 계면활성제를 함유하지 않는 경우, 상기한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 과립에 가하여 블렌딩할 수 있다. 압출 생성물은 또한, 과립제로 되도록 밀링시키거나 연마하기 전에, 다른 활성 성분(들) 및/또는 첨가제(들)와 블렌딩할 수 있다. 과립을 적합한 고체 경구 용량형으로 되도록 추가로 가공할 수 있다.
몇몇 경우에, 사출 성형과 같은 직접-성형 기술을 용융 압출과 함께 사용하여 적합한 고체 용량형을 제조할 수 있다.
하나의 예에서, 코포비돈 및 하나 이상의 계면활성제를 혼합하고 과립화한 다음 에어로실 및 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염)를 첨가한다. 이어서, 예를 들면, 적어도 5중량%의 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염)를 함유할 수 있는 혼합물을 밀링시킨다. 이어서, 혼합물을 압출시키고, 이렇게 하여 제조된 압출물을 추가의 가공을 위해 밀링시키고 체질하여 캡슐제 또는 정제를 제조할 수 있다. 이러한 예에서 사용되는 계면활성제(들)는 또한 압출 동안 액체 투약을 통해 첨가할 수 있다.
분무-건조를 통한 용매 증발 방법은, 필요에 따라, 보다 낮은 온도에서 가공할 수 있도록 하는 이점을 제공하며, 분말 특성을 더욱 개선시키기 위해 공정을 달리 개질시킬 수 있다. 이어서, 분무-건조된 분말을, 필요에 따라, 추가로 제형화시킬 수 있으며, 최종 약물 생성물은 캡슐제, 정제 또는 다른 고체 용량형이 바람직한지에 대해 유연하다.
예시적인 분무-건조 공정 및 분무-건조 장치가 문헌[참조: K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK(Halstead Press, New York, 4th ed., 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명에 적합한 분무-건조 장치의 비제한적인 예는 니로 인코포레이티드(Niro Inc.) 또는 GEA 프로세스 엔지니어링 인코포레이티드(GEA Process Engineering Inc.), 부히 라보르테크니크 아게(Buchi Labortechnik AG) 및 스프레이 드라잉 시스템스, 인코포레이티드(Spray Drying Systems, Inc.)에서 제조된 분무 건조기를 포함한다. 분무-건조 공정은 일반적으로 액체 혼합물을 작은 액적으로 분해시키고, 액적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강한 구동력이 있는 용기(분무 건조 장치)에서 액적으로부터 용매를 신속하게 제거함을 포함한다. 분무화 기술은, 예를 들면, 2-유체 또는 압력 노즐 또는 회전 분무기를 포함한다. 용매 증발을 위한 강한 구동력은, 예를 들면, 분무 건조 장치 중의 용매의 분압을 건조 액적의 온도에서 용매의 증기압 이하로 유지시킴으로써 제조될 수 있다. 이는 (1) 분무 건조 장치에서의 압력을 부분 진공으로 유지시키거나; (2) 액체 액적을 가온된 건조 가스(예를 들면, 가열된 질소)와 혼합하거나; (3) 이들 둘 다에 의해 달성될 수 있다.
건조 가스의 온도 및 유속 뿐만 아니라 분무 건조기 디자인은, 액적이 장치의 벽에 도달할 때까지 액적이 건조하도록 선택될 수 있다. 이는, 건조된 액적이 실질적으로 고체이고 미세 분말을 형성할 수 있으며 장치 벽에 달라붙지 않도록 보장하는데 도움을 준다. 분무-건조된 생성물은 물질을 수동으로, 공압식으로, 기계적으로 또는 다른 적합한 수단에 의해 제거함으로써 수집할 수 있다. 바람직한 수준의 건조도를 달성하기 위한 시간의 실제 길이는 액적의 크기, 제형 및 분무 건조기 작동에 따라 좌우된다. 고화시킨 후, 고체 분말을 분무 건조 챔버에서 추가의 시간(예를 들면, 5-60초) 동안 정치시켜 고체 분말로부터 용매를 추가로 증발시킬 수 있다. 용매가 건조기를 빠져나감에 따라 고체 분산물 중의 최종 용매 함량은 바람직하게는, 최종 생성물의 안정성을 개선시키도록 충분히 낮은 수준이다. 예를 들면, 분무-건조된 분말의 잔류 용매 함량은 2중량% 미만일 수 있다. 매우 바람직하게는, 잔류 용매 함량은 ICH(International Conference on Harmonization) 가이드라인에 기재된 제한치 이내이다. 또한, 분무-건조된 조성물을 추가로 건조시켜 잔류 용매를 훨씬 더 낮은 수준으로 낮추는 것이 유용할 수 있다. 용매 수준을 더욱 낮추기 위한 방법은 유동상 건조, 적외선 건조, 텀블 건조, 진공 건조 및 이들 공정 및 다른 공정의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상기한 고체 압출물과 같이, 분무 건조된 생성물은, 친수성 중합체(들) 및 임의로 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)로 이루어진 매트릭스 중의 활성 성분(들)의 고체 분산물, 바람직하게는 고용체를 함유한다. 분무 건조된 생성물이 계면활성제를 함유하지 않는 경우, 상기한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 추가의 가공 전에 분무-건조된 생성물에 가하여 블렌딩시킬 수 있다.
분무 건조기에 공급하기 전에, 활성 성분(들)(예를 들면, 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염), 또는 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염)와 적어도 다른 항-HCV 제제와의 병용물), 친수성 중합체(들) 뿐만 아니라 다른 임의의 활성 성분 또는 부형제, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 계면활성제(들)를 용매에 용해시킬 수 있다. 적합한 용매는 물, 알칸올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합물), 아세톤, 아세톤/물, 알칸올/물 혼합물(예를 들면, 에탄올/물 혼합물) 또는 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 분무 건조기에 공급하기 전에, 용액을 또한 예열할 수 있다.
용융-압출, 분무-건조 또는 기타의 기술에 의해 제조된 고체 분산물은 모든 적합한 고체 경구 용량형으로 제조될 수 있다. 하나의 양태에서, 용융-압출, 분무-건조 또는 기타의 기술에 의해 제조된 고체 분산물(예를 들면, 압출물 또는 분무-건조된 분말)을 정제로 되도록 압축시킬 수 있다. 고체 분산물을 직접적으로 압축시키거나, 압축 전에 과립제 또는 산제로 되도록 밀링 또는 연마할 수 있다. 압축은 정제 프레스에서, 예를 들면, 두 개의 움직이는 펀치 사이의 강철 다이에서 수행할 수 있다. 본 발명의 고체 조성물이 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 다른 항-HCV 제제를 포함하는 경우, 각각의 개별 활성 성분의 고체 분산물을 별도로 제조한 다음 압착시키기 전에 임의로 밀링되거나 연마된 고체 분산물을 블렌딩하는 것이 가능하다. 화합물 IA, IB, IC 또는 ID(약제학적으로 허용되는 이의 염) 및 다른 활성 성분(들)를 또한 동일한 고체 분산물로 제조하고, 임의로 다른 첨가제와 밀링 및/또는 연마한 다음 정제로 되도록 압축시킬 수 있다.
유동 조절제, 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제 또는 가소제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 고체 분산물을 압축시키는데 사용할 수 있다. 이러한 첨가제는 압착시키기 전에, 연마되거나 밀링된 고체 분산물과 혼합할 수 있다. 붕해제는 위에서의 압착물의 신속한 붕해를 촉진시키고, 유리된 과립제가 서로 떨어져 있도록 한다. 적합한 붕해제의 비제한적인 예는 가교결합된 중합체, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 나트륨 크로스카멜로즈이다. 적합한 충전제(벌킹제라고도 함)의 비제한적인 예는 락토즈 모노하이드레이트, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로즈(예를 들면, Avicell), 실리케이트, 특히 이산화규소, 산화마그네슘, 활석, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트 또는 폴리비닐 알콜이다. 적합한 유동 조절제의 비제한적인 예는 고도로 분산된 실리카(예를 들면, 에어로실과 같은 콜로이드성 실리카) 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스를 포함한다. 적합한 윤활제의 비제한적인 예는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 1000 내지 6000의 분자량을 가짐), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 푸마레이트 등을 포함한다.
각종 다른 첨가제가, 예를 들면, 염료, 예를 들면, 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 예를 들면, 산화알루미늄 또는 이산화티탄, 또는 천연 기원의 염료; 안정제, 예를 들면, 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 스캐빈저, 미생물 공격에 대한 안정제가 또한 본 발명의 고체 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따르는 고체 조성물은 몇 개의 층, 예를 들면, 적층된 또는 다층 정제를 함유할 수 있다. 이들은 개방 또는 폐쇄 형태일 수 있다. "폐쇄 용량형(Closed dosage form)"은 하나의 층이 적어도 하나의 다른 층에 의해 완전히 둘러싸인 것이다.
고체 용량형의 섭취를 촉진시키기 위해, 용량형에 적합한 형태를 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편안하게 삼킬 수 있는 큰 정제는 바람직하게는 형태가 둥글기 보다는 길쭉하다.
정제 상의 필름 피막이 추가로 정제를 용이하게 삼키는데 기여한다. 필름 피막은 또한 맛을 개선시키고, 우수한 외관을 제공한다. 필름-피막은 통상적으로 중합체 필름-형성 물질, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체 이외에, 필름-피막은 가소제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 및 임의로 안료, 예를 들면, 이산화티탄 또는 산화철을 추가로 포함할 수 있다. 필름-피복은 또한 접착방지제로서 활석을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 필름 피막은 본 발명의 약제학적 조성물의 5중량% 미만을 차지한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하기 위해 본 발명의 고체 조성물을 사용하는 방법을 특징으로 한다. 당해 방법은 본 발명의 고체 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 본 발명의 고체 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항-HCV 제제, 예를 들면, 상기한 것을 병용하여 투여할 수 있다. 특정 환자를 위한 구체적인 억제 용량은 HCV 감염의 중증도; 특정 환자에서의 활성 성분(들)의 활성; 사용되는 특정 고체 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 배설 속도; 치료의 지속 시간; 화합물 IA, IB, IC 또는 ID와 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물; 등 의학 분야에 널리 공지된 인자를 포함한 각종 인자들에 따라 좌우될 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 고체 조성물 및 적어도 다른 항-HCV 제제(여기서, 다른 항-HCV 제제는 HCV 폴리머라제 억제제(예를 들면, 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제), HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제, 내부 리보솜 진입 부위 억제제 또는 HCV NS5A 억제제로부터 선택된다)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 상기 다른 항-HCV 제제는 HCV 폴리머라제 억제제(예를 들면, 뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제) 또는 HCV 프로테아제 억제제이다. 또한 바람직하게는, 상기 다른 항-HCV 제제는 인터페론 또는 리바비린, 또는 바람직하게는 이들의 병용물이다. 인터페론은 바람직하게는 α-인터페론, 보다 바람직하게는, 페길화 인터페론-α, 예를 들면, PEGASYS(페그인터페론 알파-2a)이다. 본 발명의 고체 조성물 및 다른 항-HCV 제제(들)의 투여는 동시에 일어나거나 연속적일 수 있다.
본 발명은 또한 HCV 감염의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 고체 조성물의 용도를 특징으로 한다.
상기한 양태 및 하기의 실시예는 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위해 제공됨을 이해해야 한다. 본 발명의 범위내의 다양한 변화 및 개질은 본 발명의 기재내용으로부터 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다.
실시예 1
화합물 IA를 용융-압출을 사용하여 압출시켰다. 2개의 압출물을 제조한 다음 밀링하고, 캡슐에 충전하였다. 제1 압출물은 화합물 IA, 코포비돈 및 비타민 E-TPGS를 5:88:7의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 1). 제2 압출물은 화합물 IA, 코포비돈 및 소르비탄 모노라우레이트를 5:90:5의 중량비로 함유하였다(이하, 제형 2). 압출 혼합물은 막자사발 및 막자를 사용하여 제조하였다. 두 개의 제형 모두를 140℃에서 압출시켰다. 수득된 압출 스트랜드를 밀링하고, 0.2mm 이상의 분획을 100mg 만나이트/콜로이드성 실리카(99:1)와 배합한 다음 캡슐에 충전하였다. 각각의 이러한 압출물 캡슐제는 화합물 IA 5mg을 함유하였다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 각각의 제형의 약동학적 프로필을 제형의 단일 경구(PO) 투여 후 개에서 평가하였다. 4마리의 개(2마리는 수컷이고, 2마리는 암컷 개이다)를 당해 연구에 사용하였다. 동물을 밤새 절식시키고, 투약하기 30분 전 및 연구 기간 전반에 걸쳐 음식을 제공하였다. 혈장 샘플은 용량 투여한지 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24시간 후에 수집하였다. 혈장 샘플을 LC-MS/MS에 의해 화합물 IA에 대해 분석하였다. AUC0-inf 및 Cmax를 화합물 IA 0.5 mg/kg의 용량에 대해 정규화시켰다.
화합물 IA의 평균 용량-정규화된 AUC0-inf 값은 0.5mg/kg 용량에서, 제형 1 및 2에서 각각 512.2ng/ml 및 432.0 ng-h/ml이었다. 화합물 IA의 평균-용량 정규화된 Cmax 값은 0.5mg/kg 용량에서, 제형 1 및 2에서 각각 36.1ng/ml 및 15.2ng/ml이었다.
실시예 3
화합물 IA를 다양한 비율로 친수성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제와 혼합하고, 유기 용매(아세톤 또는 아세톤/물 혼합물)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 75℃) 및 진공하에, 제네박(Genevac) 회전 증발기 또는 부히 로타뱁(Buchi Rotavap)을 사용하여 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 다양한 약물 부하 수준에서 상이한 계면활성제 또는 중합체를 사용하는 화합물 IA의 고체 분산물을 30mesh 스크린을 통해 체질하여 입자 크기를 감소시켰다. 생성된 고체 분산물 샘플을 X선 분말 회절(PXRD), 화학적 안정성, 시험관내 용출 시험 및 개 생체이용률 연구에 의해 무정형 확인에 사용하였다.
개 생체이용률 연구를 위해, 고체 분산물 분말을 다른 부형제와 혼합하고, 0.5mg, 5.0mg 및 25.0mg의 강도를 달성하도록 정제로 압축시켰다. 시험관내 용출 연구를 위해, 화합물 IA의 방출도를 평가하였다.
사용되는 친수성 중합체는 코포비돈, 솔루플러스(Soluplus), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 등급 E5(HPMC-E5)이었다. 사용되는 계면활성제는 비타민 E TPGS 및 Cremophor RH40이었다. 각각의 고체 분산물 중의 계면활성제(들)의 양은 10중량% 이하이고, 각각의 고체 분산물 중의 화합물 IA의 양은 5 내지 20중량%의 범위이다.
모든 고체 분산물은 PXRD 패턴에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IA가 무정형임을 보여주었다. 코포비돈을 함유하는 고체 분산물을 안정성에 대해 평가하였으며, 폐쇄 디쉬 연구(closed dish study)에서 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 후 화학적 안정성을 보였다. 이러한 고체 분산물은 또한 신속한 용출 속도를 나타내었다.
실시예 4
하나의 고체 분산물 제형을 분무-건조를 사용하여 제조하여 중합체 매트릭스 내의 무정형 화합물 IA의 고체 분산물 분말을 생성하였다. 분무 건조된 분말은 10중량%의 화합물 IA, 85중량%의 코포비돈 및 5중량%의 비타민 E TPGS를 함유하였다. 9:1 비의 아세톤과 물을 분무-건조용 용매로서 사용하였다.
분무 건조된 분말을 진공하에 추가로 건조시켜 잔류 용매를 제거하였다. 진공 건조된 분말을 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈 모노하이드레이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 크로스카멜로즈 나트륨과 블렌딩하였다. 이어서, 이러한 블렌드를 최종 정제 용량형으로 되도록 압축시켰다.
실시예 5
화합물 IB를 용융-압출 뿐만 아니라 분무-건조를 사용하여 제형화하였다. 두 개의 제형 모두는 10% 화합물 IB, 82% 코포비돈, 2% 비타민 E TPGS, 5% 라우로글리콜 FCC 및 1% 에어로실 200을 함유하며, 압축 정제로 되도록 추가로 가공하였다. 두 가지 형태 모두를 4주에 걸쳐 가속 안정성 시험(accelerated stability test)으로 시험하였다. 개에서의 약동학적 연구는 화합물 IB의 탁월한 생체이용률을 보여주었다.
실시예 6
화합물 IC를 10%의 약물 부하량으로 코포비돈과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브(dip probe) 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
고체 분산물은 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 7
화합물 IC를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 코포비돈 및 비타민 E TPGS와 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에(회전 증발 또는 진공 오븐) 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 10% 약물 부하 수준에서의 화합물 IC의 고체 분산물을 막자사발 및 막자를 사용하여 미립자로 되도록 분쇄한 다음 X선 분말 회절(PXRD), DSC 및 TGA, 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 20% 약물 부하량의 생성된 무정형 고체 분산물을 또한 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
두 개의 고체 분산물 모두는 PXRD, DSC 또는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 8
화합물 IC를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 코포비돈 및 Tween 80 또는 Cremophor RH40과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
4개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 9
화합물 IC를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 코포비돈 및 비타민 E TPGS 및 라우로글리콜과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
두 개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 10
화합물 IC를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 Soluplus 및 비타민 E TPGS 또는 Tween 80 또는 Cremophor RH40과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
6개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 11
화합물 IC를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 Soluplus(폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 카프로락탐 및 폴리비닐 아세테이트의 그래프트 공중합체) 및 비타민 E TPGS 및 라우로글리콜 FCC와 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IC의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
두 개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 IC와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 12
하나의 고체 분산물 제형을 분무-건조를 사용하여 제조하여 중합체 매트릭스 내의 무정형 화합물 IC의 고체 분산물 분말을 생성하였다. 분무 건조된 분말은 10중량%의 화합물 IC, 85중량%의 코포비돈 및 5중량%의 비타민 E TPGS를 함유하였다. 메탄올을 분무 건조용 용매로서 사용하였다. 분무 건조된 분말을 진공하에 추가로 건조시켜 잔류 용매를 추가로 제거하였다. 건조된 무정형 고체 분산물을 X선 분말 회절(PXRD), DSC 및 TGA에 의해 확인하였다.
고체 분산물은 PXRD 및 DSC에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 IC가 무정형임을 보여주었다.
실시예 13
화합물 ID를 10%의 약물 부하량으로 코포비돈과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 ID의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
고체 분산물은 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 ID가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 ID와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 14
화합물 ID를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 코포비돈 및 비타민 E TPGS 또는 Tween 80 또는 Cremophor RH40과 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 ID의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
6개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 ID가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 ID와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 15
화합물 ID를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 코포비돈 및 비타민 E TPGS 및 라우로글리콜 FCC와 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 ID의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
두 개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 ID가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 ID와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 16
화합물 ID를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 Soluplus 및 비타민 E TPGS 또는 Tween 80 또는 Cremophor RH40와 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 ID의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
6개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 ID가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 ID와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 17
화합물 ID를 각각 10% 및 20%의 약물 부하량으로 Soluplus 및 비타민 E TPGS 및 라우로글리콜 FCC와 혼합하고, 유기 용매(예를 들면, 메탄올)에 용해시켰다. 이어서, 열(약 40℃) 및 진공하에 시스템으로부터 용매를 제거하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 편광 현미경법(PLM) 및 시험관내 용출 시험에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 ID의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 동일 반응계내 UV 딥 프로브 및 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
두 개의 고체 분산물 모두는 PLM에 의해 나타내어지는 바와 같이 화합물 ID가 무정형임을 보여주었다. 이러한 고체 분산물은 또한 순수 무정형 상태의 화합물 ID와 비교하여 빠른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 18
15% 화합물 IB, 7.1% 라우로글리콜 FCC, 2.9% 비타민 E TPGS 및 75% 코포비돈을 함유하는 하나의 제형의 과립화를 랩 밀(lab mill)을 사용하여 수행하였다. 라우로글리콜 FCC와 같은 액체 부형제를 고체 원료와 함께 과립화하고, 경화를 위해 밤새 냉장고에 저장하고, 다시 혼합하였다. 생성된 블렌드를 압출에 직접 사용하였다. 압출은 소규모 이축 압출기(80rpm의 회전 속도) 상에서 140℃의 온도에서 수행하였다. 약물 회수 및 가공 후의 순도 분석은 HPLC 분석에 의해 평가하였다. 고체 분산물을 DSC 및 편광 현미경법(PLM)에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IB의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
고체 분산물의 DSC 및 PLM 분석 결과, 화합물 IB가 무정형인 것으로 밝혀졌으며, 고온에서 가공시 무시해도 좋은 정도의 분해를 보였다. 고체 분산물은 pH 6.8에서 신속한 용출 속도를 나타내었다
화합물 IB는 API 분해를 증가시키지 않으면서, 대략 130℃의 약물 성분의 분해 온도를 훨씬 능가하는 약 170℃ 정도로 높은 온도에서 용융 압출을 통해 가공할 수 있는 것으로 판명되었다.
실시예 19
화합물 IB를 용융-압출 및 분무-건조를 사용하여 제형화하였다. 2개의 제형 모두는 10% 화합물 IB, 82% 코포비돈, 5% 라우로글리콜 FCC, 2% 비타민 E TPGS 및 1% 에어로실 200을 포함하였다. 용융 압출을 위한 과립의 제조는 랩 밀을 사용하여 수행하였다. 라우로글리콜 FCC와 같은 액체 부형제를 고체 원료와 함께 과립화하고, 경화를 위해 밤새 냉장고에 저장하고, 다시 혼합하였다. 생성된 블렌드를 압출에 직접 사용하였다. 압출은 소규모 이축 압출기(80rpm의 회전 속도) 상에서 150℃의 온도에서 수행하였다. 생성된 무정형 고체 분산물을 DSC 및 편광 현미경법(PLM)에 의해 확인하였다. 시험관내 용출 연구를 위해, 상기 무정형 고체 분산물로부터의 화합물 IB의 방출을 pH 6.8 인산염 완충액 중에서 HPLC 분석에 의해 평가하였다.
분무 건조를 위해, 용융 압출에 사용되는 것과 동일한 조성물을 이소프로필 알콜/물 혼합물에 용해시켜, 2% 화합물 IB, 16.4% 코포비돈, 1% 라우로글리콜 FCC, 0.4% 비타민 E TPGS, 0.2% 에어로실 200, 70% 이소프로필 알콜 및 10% DI 물로 이루어진 공급 용액 제형을 제공하였다. 고체 분산물은 남은 용매를 제거하기 위한 110℃의 입구 온도에서의 실험실-규모 분무 건조기 및 40℃ 및 40mbar abs.에서 후-건조를 위한 로타베이퍼(rotavapor)를 사용하여 제조하였다. 분무 건조된 고체 분산물을 잔류 용매 함량에 대해 시험하였다.
수득된 고체 분산물을, 50% 고체 분산물, 28% Avicel 102, 14% Di-CAFOS A, 5% 크로스카멜로즈 나트륨, 1% 에어로실 200 및 2% 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 직접 블렌드/직접-압축 공정을 적용함으로써 100mg 정제로 각각 압축시켰다.
개에서의 약동학적 연구는 화합물 IB의 기준 액체 제형의 생체내 투여와 비교하여 분무 건조된 정제 형태 뿐만 아니라 용융 압출 정제 형태의 화합물 IB의 탁월한 생체이용률을 보여주었다. 둘 다의 형태의 압축 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주에 걸쳐 저장하는 경우 화합물 IB의 분해를 나타내지 않았다. 용출 거동 뿐만 아니라 유리 전이 온도는 일정하게 유지되었다.
화합물 IB는 또한 Tween 80 또는 Cremophor RH40과 같은 다른 계면활성제와 함께 고체 분산물로 제형화되었다.
본 발명의 상기한 기재사항은 예시 및 설명을 제공하지만, 모든 것을 포함하거나 본 발명을 정확하게 기재된 바로 제한하고자 하는 것은 아니다. 개질 및 변화가 상기 교시의 측면에서 가능하거나, 본 발명의 실시로부터 획득될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해 한정되는 것으로 주지된다.

Claims (23)

  1. (1) 무정형 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
    (2) N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고삭카라이드 및 폴리삭카라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는, HCV 감염 치료용 약제학적 고체 조성물로서,
    상기 화합물은
    디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트(화합물 IA)이고,
    상기 화합물 또는 이의 염 및 상기 중합체가 고체 분산물인, 약제학적 고체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체가 50℃ 이상의 Tg를 갖는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 계면활성제가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 고체 분산물이 상기 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 중합체가 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체인, 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 중합체가 코포비돈인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트인, 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트의 배합물인, 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 계면활성제가 소르비탄 모노라우레이트인, 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 고체 분산물이 무정형 고체 분산물인, 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 상기 고체 분산물이 상기 계면활성제를 포함하는 고용체(solid solution)인, 조성물.
  13. (1) 무정형 형태의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
    (2) N-비닐 락탐의 단독중합체, N-비닐 락탐의 공중합체, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 중합체, 올리고삭카라이드 및 폴리삭카라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는, 약제학적 고체 조성물로서,
    상기 화합물은
    디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트(화합물 IA)이고,
    상기 화합물 또는 이의 염 및 상기 중합체가 고체 분산물이고,
    상기 중합체가 50℃ 이상의 Tg를 갖는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 계면활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 계면활성제가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 고체 분산물이 상기 계면활성제를 포함하는, 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 중합체가 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 또는 공중합체인, 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 중합체가 코포비돈인, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 계면활성제가 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트인, 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 계면활성제가 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트의 배합물인, 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 계면활성제가 소르비탄 모노라우레이트인, 조성물.
  22. 제14항에 있어서, 상기 고체 분산물이 무정형 고체 분산물인, 조성물.
  23. 제14항에 있어서, 상기 고체 분산물이 상기 계면활성제를 포함하는 고용체인, 조성물.
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