PT2579854E - Composições sólidas - Google Patents

Composições sólidas Download PDF

Info

Publication number
PT2579854E
PT2579854E PT117270801T PT11727080T PT2579854E PT 2579854 E PT2579854 E PT 2579854E PT 117270801 T PT117270801 T PT 117270801T PT 11727080 T PT11727080 T PT 11727080T PT 2579854 E PT2579854 E PT 2579854E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
solid
composition
pharmaceutically acceptable
solid dispersion
Prior art date
Application number
PT117270801T
Other languages
English (en)
Inventor
Yi Gao
Bernd Liepold
Tina Jung
Peter Holig
Rudolf Schroeder
Nancy E Sever
Justin Lafountaine
Brent D Sinclair
Jianwei Wu
Bryan K Erickson
Simon Kullmann
Ulrich Westedt
Mirko Pauli
Tanja Heitermann
Renato Koenig
Madlen Thiel
Gerd Woehrle
Original Assignee
Abbvie Bahamas Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44317041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2579854(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US12/813,301 external-priority patent/US8691938B2/en
Application filed by Abbvie Bahamas Ltd filed Critical Abbvie Bahamas Ltd
Publication of PT2579854E publication Critical patent/PT2579854E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "Composições sólidas"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições sólidas compreendendo compostos anti-HCV úteis para o tratamento da infeção por HCV.
ANTERIORIDADE 0 virus da hepatite C (HCV) é um virus de ARN pertencente ao género Hepacivirus na família Flaviviridae. 0 virião do HCV encapsulado contém um genoma de ARN de cadeia positiva que codifica todas as proteínas específicas do vírus conhecidas num único, e ininterrupto, quadro de leitura aberto. 0 quadro de leitura aberto compreende aproximadamente 9500 nucleótidos e codifica uma única grande poliproteína de cerca de 3000 aminoácidos. A poliproteína compreende uma proteína nuclear, proteínas de envelope El e E2, uma proteína ligada à membrana p7 e as proteínas não estruturais NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. A infeção por HCV está associada a uma patologia hepática progressiva, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular. A hepatite C crónica pode ser tratada com peg-interferão-alfa em combinação com ribavirina. Limitações substanciais à eficácia e tolerabilidade permanecem, na medida em que muitos utilizadores sofrem de efeitos secundários, e a eliminação virai pelo corpo é frequentemente inadequada. Portanto, existe uma necessidade de novos fármacos para tratar a infeção pelo HCV.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção, cujo âmbito é definido nas reivindicações_anexas, apresenta composições sólidas compreendendo um composto inibidor do HCV ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto inibidor do HCV é selecionado do grupo que consiste em: (2S,2'S)—1,1' — ( (2S,2'S)—2,2' — (4,4' — ((2S,5S)-1-(4-terc-butil-fenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanodiil)-bis (oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-l-oxo- butano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
adiante o Composto Ia) , [ (2S)-l-{ (2S)-2-[4- (4 —{5— (4—{2— [ (2S)-l-{ (2S)-2-[(metoxicarbonil) -amino]-3-met ilbutanoi1}pirrolidin-2-il]-lH-imidazol-4-il}-fenil)-1-[6-(piperidin-l-il)piridin-3-il]-lH-pirrol-2-il}-fenil)-lH-imidazol-2-il]pirrolidin-l-il}-3-metil-l-oxobutan-2- il]carbamato de metiloadiante o
Composto Ib) ,
{ (25, 3R) -1-[ (2 5) -2-{ 6- [ (2R, 5R) -1- (4-terc-butilfenil) -5- (2-{(25)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il} -líí-benzimidazol-6-il) pirrolidin-2-il] -lfí-benzimidazol-2-il}pirrolidin-l-il]-3-metoxi-l-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
adiante o Composto Ic) , e { (2S)—1— [ (2 S)—2—{5—[ (2R,5R)-l-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil) -fenil]-5-{2-[ (2S)—1 — { (2S)—2— [ (metoxicarbonil)amino]-3-metil-butanoil}pirrolidin-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-lH-benz imidazol-2-il}pirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxobutan-
2-il}carbamato de metilo adiante o
Composto Id) .
Os Compostos Ια, Ιβ, Ic e Id são inibidores de HCV potentes. As composições sólidas da invenção compreendem (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma amorfa, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável, em que o composto ou sal, e o polímero, estão numa dispersão sólida.
Num aspeto, a presente invenção apresenta uma composição sólida compreendendo uma dispersão sólida, em que a dispersão sólida compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) numa forma amorfa, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável. 0 tensioativo pode ser, sem limitação, formulado na dispersão sólida ou separadamente combinado ou misturado com a dispersão sólida. Preferivelmente, o polímero hidrófilo tem uma Tg de pelo menos 50°C. Mais preferivelmente, o polímero hidrófilo tem uma Tg de pelo menos 80°C. Muito preferivelmente, o polímero hidrófilo tem uma Tg de pelo menos 100°C. Também preferivelmente, o tensioativo tem um valor de HLB de pelo menos 10. Podem também ser utilizados polímeros hidrófilos com Tg inferior a 50°C, tal como um polímero possuindo uma Tg de pelo menos 25°C, e/ou tensioativos possuindo valores de HLB inferiores a 10.
Numa concretização deste aspeto da invenção, o polímero hidrófilo é selecionado entre homopolímero de N-vinil-lactama, copolímero de N-vinil-lactama, éster de celulose, éter de celulose, poli(óxido de alquileno), poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(álcool vinílico), polímero de acetato de vinilo, oligossacárido, ou polissacárido. Exemplos não limitantes de polímeros hidrófilos adequados incluem homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona e propionato de vinilo, copolímero de enxerto de polietilenoglicol/polivinilcaprolactama/poli(acetato de vinilo) (e.g., Soluplus), polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose, hidroxialquilceluloses, hidroxipropilcelulose, hidroxialquilalquilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, ftalato-acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno) , copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo) , poli (metacrilato de hidroxialquilo) , copolímero de acetato de vinilo e ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolisado, carragenina, galactomanano ou goma xantana, ou uma sua combinação. Em alguns casos, podem ser utilizados aldóis em adição a, ou em vez de, polímeros hidrófilos.
Numa outra concretização deste aspeto da invenção, o tensioativo é selecionado entre derivados de óleo de rícino com polioxietileno, monoéster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, éter alquílico de polioxietileno, éter alquilarílico de polioxietileno, éster de ácido gordo de polietilenoglicol, monoéster de ácido gordo de alquilenoglicol, éster de ácido gordo de sacarose ou monoéster de ácido gordo de sorbitano. Exemplos não limitantes de tensioativos adequados incluem tri-ricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de rícino com polioxilo 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) ou oxiestearato de polioxietilenoglicerol tal como óleo de rícino hidrogenado com polietilenoglicol 40 (Cremophor RH 40, também conhecido como óleo de rícino hidrogenado com polioxilo 40 ou hidroxiestearato de macrogolglicerol) ou óleo de rícino hidrogenado com polietilenoglicol 60 (Cremophor RH 60), monoéster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, tal como monoéster de ácido gordo de polioxietileno(20) sorbitano, e.g. monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 40) ou monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 20), lauriléter de polioxietileno (3), cetiléter de polioxietileno (5), esteariléter de polioxietileno (2), esteariléter de polioxietileno (5), nonilfeniléter de polioxietileno (2), nonilfeniléter de polioxietileno (3), nonilfeniléter de polioxietileno (4), octilfeniléter de polioxietileno (3), monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenoglicol (e.g., lauroglicol FCC), succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000, monoestearato de sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, dilaurato de sacarose, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano ou estearato de sorbitano, ou uma sua combinação. Podem também ser utilizados outros tensioativos iónicos ou não iónicos adequados.
Em ainda outra concretização deste aspeto da invenção, a dispersão sólida é uma dispersão sólida amorfa. Em ainda outra concretização, a dispersão sólida é uma dispersão sólida amorfa que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (2) o polímero hidrófilo, e (3) o tensioativo. Numa outra concretização, a dispersão sólida é uma solução sólida compreendendo (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (2) o polímero hidrófilo. Em ainda outra concretização, a dispersão sólida é uma solução sólida compreendendo (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (2) o polímero hidrófilo, e (3) o tensioativo.
Em ainda outra concretização deste aspeto da invenção, o polímero hidrófilo é um homopolímero ou um copolímero de N-vinilpirrolidona. Preferivelmente, o polímero hidrófilo é copovidona.
Em ainda outra concretização, o tensioativo é succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000 (vitamina E TPGS). Em outra concretização, o tensioativo é lauroglicol FCC. Em ainda outra concretização, o tensioativo é uma combinação de vitamina E TPGS e lauroglicol FCC. Em ainda outra concretização, o tensioativo é um éster de ácido gordo de sorbitano, tal como monolaurato de sorbitano (Span 20). Em outra concretização, o tensioativo é selecionado entre Tween 20, Tween 80, vitamina E TPGS ou lauroglicol FCC, ou uma sua combinação.
Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou uma solução sólida que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ια, Ιβ, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (2) copovidona, e (3) um tensioativo selecionado entre vitamina E TPGS, Span 20, ou uma sua combinação.
Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou uma solução sólida que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, (2) copovidona, e (3) uma combinação de vitamina E TPGS e lauroglicol FCC.
Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou uma solução sólida que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, (2) copovidona, e (3) um tensioativo selecionado entre Tween 20 ou Tween 8 0.
Em outro aspeto, a presente invenção apresenta processos de produção de uma composição sólida da presente invenção. Numa concretização, o processo compreende a secagem de um solvente numa solução líquida, em que a referida solução compreende: (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável. O processo de secagem pode ser realizado utilizando quaisquer técnicas de evaporação de solventes adequadas incluindo, mas não se lhes limitando, técnicas de secagem por pulverização.
Em outra concretização, o processo compreende a solidificação de uma massa fundida que compreende: (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável; e opcionalmente (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável.
Uma composição sólida da invenção pode também conter outros aditivos ou ingredientes, tais como agentes corantes, agentes aromatizantes, lubrificantes ou conservantes. Uma composição sólida da invenção pode ser preparada em quaisquer formas de dosagem adequadas, tais como uma cápsula, uma drageia, um grânulo, um pó ou um comprimido.
Uma composição sólida da invenção pode ainda compreender outro agente anti-HCV, por exemplo, um agente selecionado entre inibidores de helicase de HCV, inibidores de polimerase de HCV, inibidores de protease de HCV, inibidores de NS5A de HCV, inibidores de CD81, inibidores de ciclofilina ou inibidores do local interno de entrada no ribossoma (IRES).
Uma composição sólida da presente invenção pode ser utilizada num método para tratar infeção por HCV. Os métodos compreendem a administração de uma composição sólida da presente invenção a um paciente disso necessitado, desse modo reduzindo o nivel, no sangue ou nos tecidos, do virus HCV no paciente.
DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção apresenta composições sólidas compreendendo (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma amorfa, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável, em que o composto ou sal, e o polímero, estão numa dispersão sólida. A formulação de Composto Ia, Ib, Ic e Id numa forma amorfa pode aumentar a solubilidade inerente e a velocidade de dissolução do fármaco, desse modo melhorando a biodisponibilidade do composto.
Uma maneira não limitante de formar uma forma amorfa de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal f armaceut icamente aceitável) é através da formação de dispersões sólidas com um transportador polimérico. A presença de polímero(s) hidrófilo (s) e tensioativo (s) opcional(ais), assim como a dispersão de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) numa forma amorfa numa matriz contendo o(s) polímero(s), podem melhorar significativamente a velocidade de dissolução do composto. Em alguns casos, uma formulação em dispersão sólida pode também eficazmente manter o Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) no seu estado de supersaturação para permitir uma melhor absorção.
Como aqui se utiliza, a expressão "dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado liquido ou gasoso) compreendendo pelo menos dois componentes, em que um componente está disperso por todo o outro componente ou outros componentes. Por exemplo, um ingrediente ativo ou uma combinação de ingredientes ativos podem estar dispersos numa matriz composta por (um) polímero (s) hidrófilo (s) farmaceuticamente aceitável(eis) e (um) tensioativo (s) farmaceuticamente aceitável (eis) . A expressão "dispersão sólida" abrange sistemas possuindo partículas pequenas de uma fase dispersas em outra fase. Estas partículas são frequentemente de tamanho inferior a 400 pm, tal como de tamanho inferior a 100, 10 ou 1 pm. Quando uma dispersão sólida dos componentes é tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou completamente homogéneo ou consiste em uma fase (como definido na termodinâmica), essa dispersão sólida é denominada uma "solução sólida". Uma solução vítrea é uma solução sólida em que um soluto está dissolvido num solvente vítreo.
Os termos AUC ou AUCo-mf referem-se à área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (AUC) extrapolada para o infinito.
Os termos "percentagem ponderai" ou "percentagem em peso" ou "% em peso" ou "% p/p" denotam o peso de um componente individual numa composição ou mistura em percentagem do peso da composição ou mistura.
Num aspeto, a presente invenção apresenta uma composição sólida compreendendo (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma amorfa, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável. O composto (ou o seu sal) e o polímero são formulados numa dispersão sólida. O tensioativo pode ser formulado na mesma dispersão sólida; ou o tensioativo pode ser separadamente combinado ou misturado com a dispersão sólida.
Numa concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma dispersão sólida amorfa que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma solução sólida que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, e (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma solução sólida que compreende (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma solução vítrea que inclui (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável. Numa outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende uma solução vítrea que inclui (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável.
Uma composição sólida (ou uma dispersão sólida) da invenção pode conter, por exemplo, pelo menos 1% em peso de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceut icamente aceitável), preferivelmente pelo menos 5%, incluindo, e.g., pelo menos 10%. Por exemplo, uma composição sólida (ou uma dispersão sólida) da invenção pode conter de 1 a 50% em peso do composto (ou do seu sal). Noutra situação, uma composição sólida (ou uma dispersão sólida) da invenção pode conter de 5 a 30% em peso do composto (ou do seu sal). Preferivelmente, uma composição sólida (ou uma dispersão sólida) da invenção contém de 5 a 15% em peso do composto (ou do seu sal).
Uma dispersão sólida da invenção pode conter pelo menos 30% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros hidrófilos. Preferivelmente, a dispersão sólida contém pelo menos 40% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros hidrófilos. Mais preferivelmente, a dispersão sólida contém pelo menos 50% (incluindo, e.g., pelo menos 60%, 70%, 80% ou 90%) em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros. Uma dispersão sólida (ou uma composição sólida) da invenção pode também conter pelo menos 1% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos. Preferivelmente, a dispersão sólida (ou composição sólida) contém pelo menos 2% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos. Mais preferivelmente, a dispersão sólida (ou composição sólida) contém de 4% a 20% em peso do(s) tensioativo (s) , tal como de 5% a 10% em peso do(s) tensioativo(s).
Numa concretização, uma dispersão sólida (ou uma composição sólida) da invenção compreende pelo menos 30% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros, e pelo menos 1% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos. Em outra concretização, uma dispersão sólida (ou uma composição sólida) da invenção compreende pelo menos 50% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros, e de 2% a 20% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos. Em ainda outra concretização, uma dispersão sólida (ou uma composição sólida) da invenção compreende de 50% a 90% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros, e de 3% a 15% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos. Em ainda outra concretização, uma dispersão sólida (ou uma composição sólida) da invenção compreende de 70% a 90% em peso de um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes polímeros, e de 5% a 10% em peso de um tensioativo farmaceuticamente aceitável ou de uma combinação destes tensioativos.
Preferivelmente, um polímero hidrófilo empregue na presente invenção tem uma Tg de pelo menos 50°C, mais preferivelmente pelo menos 60°C, e muito preferivelmente pelo menos 80°C incluindo, mas não se lhes limitando, de 80°C a 180°C, ou de 100°C a 150°C. Métodos para a determinação dos valores de Tg de polímeros orgânicos estão descritos em Introduction To Physical Polymer Science (2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992). 0 valor de Tg pode ser calculado como a soma ponderada dos valores de Tg para homopolímeros derivados de cada um dos monómeros individuais, i.e., o polímero Tg = E W±*X± onde W± é a percentagem ponderai de monómero i no polímero orgânico, e X± é o valor de Tg para o homopolímero derivado do monómero i. Os valores de Tg para os homopolímeros podem ser tomados de Polymer Handbook (2nd Edition by J. Brandrup and E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975). Os polímeros hidrófilos com uma Tg como acima descrito podem permitir a preparação de dispersões sólidas que são mecanicamente estáveis e, nas gamas normais de temperaturas, suficientemente estáveis à temperatura para que as dispersões sólidas possam ser utilizadas como formas de dosagem sem outro processamento ou possam ser compactadas em comprimidos com apenas uma pequena quantidade de auxiliares de compactação em comprimidos. Também podem ser utilizados polímeros hidrófilos possuindo uma Tg inferior a 50°C.
Preferivelmente, um polímero hidrófilo empregue na presente invenção é solúvel em água. Uma composição sólida da presente invenção pode também compreender um polímero ou polímeros fracamente solúveis em água, ou insolúveis em água, tais como polímeros reticulados. Um polímero hidrófilo contido numa composição sólida da presente invenção preferivelmente possui uma viscosidade aparente, quando dissolvido a 20°C numa solução aquosa a 2% (p/v), de 1 a 5000 mPa-s, e mais preferivelmente de 1 a 700 mPa-s, e o mais preferivelmente de 5 a 100 mPa-s.
Os polímeros hidrófilos adequados para utilização numa composição sólida da invenção incluem, mas não se lhes limitam, homopolímeros ou copolímeros de N-vinil-lactamas, tais como homopolímeros ou copolímeros de N-vinilpirrolidona (e.g., polivinilpirrolidona (PVP), ou copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo ou propionato de vinilo); ésteres de celulose ou éteres de celulose, tais como alquilceluloses (e.g., metilcelulose ou etilcelulose) , hidroxialquilceluloses (e.g., hidroxipropilcelulose), hidroxialquilalquilceluloses (e.g., hidroxipropilmetilcelulose) e ftalatos ou succinatos de celulose (e.g., ftalato-acetato de celulose e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose); poli(óxido de alquileno)s de elevado peso molecular, tais como poli (óxido de etileno), poli (óxido de propileno), e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno; poliacrilatos ou polimetacrilatos, tais como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo)s, e poli(metacrilato de hidroxialquilo)s; poliacrilamidas; polímeros de acetato de vinilo, tais como copolímeros de acetato de vinilo e ácido crotónico, e poli (acetato de vinilo) parcialmente hidrolisado (também referido como "poli (álcool vinílico)" parcialmente saponifiçado); poli (álcool vinílico); oligossacáridos ou polissacáridos, tais como carrageninas, galactomananos e goma xantana; poli-hidroxialquilacrilatos; poli-hidroxialquilmetacrilatos; copolímeros de metacrilato de metilo e ácido acrílico; polietilenoglicóis (PEG); copolímeros de enxerto de polietilenoglicol/ polivinilcaprolactama/ poli (acetato de vinilo), ou qualquer sua mistura ou combinação. Em alguns casos, podem ser utilizados aldóis em adição a, ou em vez de, polímeros hidrófilos.
Exemplos não limitantes de polímeros hidrófilos preferidos para a invenção incluem polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmet ilcelulose (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetato-succinato (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalato (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli (acetato de vinilo), copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenoglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338, e poloxâmero 407.
Destes, os homopolímeros ou os copolímeros de N-vinilpirrolidona, tais como copolímeros de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, são preferidos. Um exemplo não limitante de um polímero preferido é um copolímero de 60% em peso de N-vinilpirrolidona e 40% em peso de acetato de vinilo. Outros polímeros preferidos incluem, sem limitação, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, também conhecido como "hypromellose" na USP), tais como hidroxipropilmetilcelulose de grau E5 (HPMC-E5); e acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS).
Um tensioativo farmaceuticamente aceitável empregue na presente invenção é preferivelmente um tensioativo não iónico. Os tensioativos iónicos também podem ser utilizados. Mais preferivelmente, uma composição sólida da presente invenção compreende um tensioativo farmaceuticamente aceitável possuindo um valor de HLB de 2-20. Uma composição sólida da presente invenção pode também incluir uma mistura de tensioativos farmaceuticamente aceitáveis, com pelo menos um tensioativo possuindo um valor de HLB não inferior a 10 e pelo menos um outro tensioativo possuindo um valor de HLB inferior a 10. Num exemplo, cada tensioativo contido numa composição sólida da invenção possui um valor de HLB de pelo menos 10. Em outro exemplo, cada tensioativo contido numa composição sólida da invenção possui um valor de HLB inferior a 10. Em ainda um outro exemplo, uma composição sólida da presente invenção inclui pelo menos dois tensioativos farmaceuticamente aceitáveis, um possuindo um valor de HLB de pelo menos 10 e o outro possuindo um valor de HLB inferior a 10. O sistema HLB (Fiedler, H.B., Encylopedia Of Excipients, 5th ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribui valores numéricos a tensioativos, as substâncias lipófilas recebendo valores de HLB inferiores e as substâncias hidrófilas recebendo valores de HLB superiores.
Exemplos não limitantes de tensioativos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a presente invenção incluem derivados de óleo de rícino com polioxietileno, e.g. tri-ricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de rícino com polioxilo 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) ou oxiestearato de polioxietilenoglicerol tal como óleo de rícino hidrogenado com polietilenoglicol 40 (Cremophor RH 40, também conhecido como óleo de rícino hidrogenado com polioxilo 40 ou hidroxiestearato de macrogolglicerol) ou óleo de rícino hidrogenado com poliet ilenoglicol 60 (Cremophor RH 60) ; ou um monoéster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, tal como um monoéster de ácido gordo de polioxietileno (20) sorbitano, e.g. monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 40) ou monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 20) . Outros exemplos não limitantes de tensioativos adequados incluem éteres alquilicos de polioxietileno, e.g. polioxietileno (3) lauriléter, polioxietileno (5) cetiléter, polioxietileno (2) esteariléter, polioxietileno (5) esteariléter; éteres alquilarilicos de polioxietileno, e.g. polioxietileno (2) nonilfeniléter, polioxietileno (3) nonilfeniléter, polioxietileno (4) nonilfeniléter, polioxietileno (3) octilfeniléter; ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol, e.g. monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoésteres de ácido gordo de alquilenoglicol, e.g. monolaurato de propilenoglicol (lauroglicol, tal como lauroglicol FCC); ésteres de ácido gordo de sacarose, e.g. monoestearato de sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, dilaurato de sacarose; monoésteres de ácido gordo de sorbitano tais como monolaurato de sorbitano (Span 20), monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano (Span 40), ou estearato de sorbitano; succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000; ou uma sua combinação ou mistura. Outros tensioativos adequados incluem, mas não se lhes limitam, copolimeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno, também conhecidos como copolimeros de blocos de polioxietileno e polioxipropileno ou polioxietileno e polipropilenoglicol, tal como Poloxâmero 124, Poloxâmero 188, Poloxâmero 237, Poloxâmero 388, ou Poloxâmero 407 (BASF Wyandotte Corp.). Como descrito acima, pode ser utilizada uma mistura de tensioativos numa composição sólida da presente invenção.
Exemplos não limitantes de tensioativos preferidos para a invenção incluem polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil-poliet ilenoglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenoglicol, laurilsulfato de sódio e monolaurato de sorbitano.
Numa concretização, uma composição sólida da presente invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou solução sólida que inclui (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável. A composição sólida também inclui um tensioativo farmaceuticamente aceitável que preferivelmente é formulado na dispersão sólida amorfa ou na solução sólida. 0 polímero hidrófilo pode ser selecionado, por exemplo, do grupo que consiste em homopolímero de N-vinil-lactama, copolímero de N-vinil-lactama, éster de celulose, éter de celulose, poli(óxido de alquileno), poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, poli(álcool vinílico), polímero de acetato de vinilo, oligossacárido e polissacárido. Como exemplo não limitante, o polímero hidrófilo é selecionado do grupo que consiste em homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona e propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, etilcelulose, hidroxialquilceluloses, hidroxipropilcelulose, hidroxialquilalquilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, ftalato-acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulose, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímero de enxerto de polietilenoglicol/ polivinilcaprolactama/ poli(acetato de vinilo), copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo e ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolisado, carragenina, galactomanano e goma xantana. Preferivelmente, o polímero hidrófilo é selecionado entre polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmet ilcelulose (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, HPMC acetato-succinato (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, HPMC ftalato (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), poli (acetato de vinilo), copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenoglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, Soluplus, poloxâmero 124, poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407. Mais preferivelmente, o polímero hidrófilo é selecionado entre homopolímeros de vinilpirrolidona (e.g., PVP com valores K de Fikentscher de 12 a 100, ou PVP com valores K de Fikentscher de 17 a 30), ou copolímeros de 30 a 70% em peso de N-vinilpirrolidona (VP) e 70 a 30% em peso de acetato de vinilo (VA) (e.g., um copolímero de 60% em peso VP e 40% em peso VA). O tensioativo pode ser selecionado, por exemplo, do grupo que consiste em tri-ricinoleato de polioxietilenoglicerol ou óleo de rícino com polioxilo 35 (Cremophor EL; BASF Corp.) ou oxiestearato de polioxietilenoglicerol, monoéster de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, éter alquílico de polioxietileno, éter alquilarílico de polioxietileno, éster de ácido gordo de polietilenoglicol, monoéster de ácido gordo de alquilenoglicol, éster de ácido gordo de sacarose, e monoéster de ácido gordo de sorbitano. Como exemplo não limitante, o tensioativo é selecionado do grupo que consiste em óleo de rícino hidrogenado com polietilenoglicol 40 (Cremophor RH 40, também conhecido como óleo de rícino hidrogenado com polioxilo 40 ou hidroxiestearato de macrogolglicerol), óleo de rícino hidrogenado com polietilenoglicol 60 (Cremophor RH 60), um monoéster de ácido gordo de polioxietileno (20) sorbitano (e.g. monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 40) ou monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 20)), polioxietileno (3) lauriléter, polioxietileno (5) cetiléter, polioxietileno (2) esteariléter, polioxietileno (5) esteariléter, polioxietileno (2) nonilfeniléter, polioxietileno (3) nonilfeniléter, polioxietileno (4) nonilfeniléter, polioxietileno (3) octilfeniléter, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenoglicol, succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000, monoestearato de sacarose, diestearato de sacarose, monolaurato de sacarose, dilaurato de sacarose, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e estearato de sorbitano. Preferivelmente, o tensioativo é selecionado entre polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000 (vitamina E TPGS), laurato de propilenoglicol, laurilsulfato de sódio ou monolaurato de sorbitano. Mais preferivelmente, o tensioativo é selecionado entre monolaurato de sorbitano, succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000, monolaurato de propilenoglicol, ou uma sua combinação (e.g., uma combinação de succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenoglicol 1000 e lauroglicol FCC).
Em outra concretização, uma composição sólida da presente invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou solução sólida que inclui (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (2) um homopolímero ou copolimero de N-vinilpirrolidona (e.g., copovidona). A composição sólida também compreende um tensioativo farmaceuticamente aceitável (e.g., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitano, ou uma combinação de vitamina E TPGS e lauroglicol FCC), em que o tensioativo preferivelmente é formulado na dispersão sólida amorfa ou na solução sólida.
Em ainda outra concretização, uma composição sólida da presente invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou solução sólida que inclui (1) um composto selecionado entre Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, (2) copovidona, e (3) um tensioativo farmaceuticamente aceitável (e.g., vitamina E TPGS, monolaurato de sorbitano, ou uma combinação de vitamina E TPGS e lauroglicol FCC). A dispersão sólida amorfa ou a solução sólida podem também incluir outro tensioativo farmaceuticamente aceitável.
Em ainda outra concretização, uma composição sólida da presente invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou solução sólida que inclui (1) 10% em peso de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal f armaceut icamente aceitável) (2) 82% em peso de copovidona, e (3) 5% em peso de vitamina E TPGS e 2% em peso de lauroglicol FCC. A composição sólida pode também incluir 1% em peso de silica coloidal.
Numa outra concretização, uma composição sólida da presente invenção compreende uma dispersão sólida amorfa ou solução sólida que inclui (1) 10% em peso de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável) (2) 82% em peso de copovidona, e (3) 7% em peso de monocaprilato de propilenoglicol (Capryol 90) . A composição sólida pode também incluir 1% em peso de silica coloidal.
Uma dispersão sólida empregue na presente invenção preferivelmente compreende ou consiste numa única fase (definida na termodinâmica) em que o(s) agente(s) terapêutico (s) (e.g., Composto Ia, Ib, Ic ou Id, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com ou sem outro agente anti-HCV) está(ão) molecularmente dispersos numa matriz contendo o(s) polímero(s) hidrófilo(s) farmaceuticamente aceitável (eis) .
Nestes casos, a análise térmica da dispersão sólida utilizando calorimetria diferencial de varrimento (DSC) mostra tipicamente apenas uma única Tg, e a dispersão sólida não contêm qualquer Composto Ia, Ib, Ic ou Id cristalino detetável como medido por espectroscopia de difração de raios-x de pó.
Os Compostos Ia, Ib, Ic e Id podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 37, 144, 250 e 237, respetivamente, do pedido de Patente U.S. com n.2 de série 12/813,301, apresentado em 10 de junho, 2010, agora a publicação de pedido de patente U.S. 2010/0317568.
Uma composição sólida da presente invenção pode ainda incluir um ou mais outros agentes anti-HCV. Estes outros agentes anti-HCV podem ser, por exemplo, inibidores de polimerase de HCV (incluindo o tipo nucleosídico ou não nucleosídico de inibidores de polimerase), inibidores de protease de HCV, inibidores de helicase de HCV, inibidores de CD81, inibidores de ciclofilina, inibidores do local interno de entrada no ribossoma, ou inibidores de NS5A de HCV. Exemplos específicos destes outros agentes anti-HCV incluem, mas não se lhes limitam, ribavirina, -interferão, -interferão, interferão- peguiladc interferão-lambda peguilado, PSI-7851 (Pharmasset) (inibidor de polimerase nucleosídico), PSI-938 (Pharmasset) (inibidor de polimerase nucleosídico), PF-00868554, ANA-598, IDX184 (inibidor de polimerase nucleosídico), IDX102, IDX375 (inibidor de polimerase não nucleosídico), GS-9190 (inibidor de polimerase não nucleosídico), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052 (inibidor de NS5A), BMS-791325 (inibidor de protease), BMS- 650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095 (inibidor de protease), AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inibidor de polimerase), AZD2836, telaprevir (inibidor de protease), boceprevir (inibidor de protease), ITMN-191 (Intermune/Roche), BI-201335 (inibidor de protease), VBY-376,
VX-500 (Vertex) (inibidor de protease), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vertex) (inibidor de protease), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec) (inibidor de protease), ITMN-191 (Intermune, Roche) (inibidor de protease), MK-7009 (Merck) (inibidor de protease), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche) (inibidor de polimerase nucleosidico), MK-3281 (Merck), MK-0608 (Merck) (inibidor de polimerase nucleosidico), PF-868554 (Pfizer) (inibidor de polimerase não nucleosidico), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), PPI-461 (Presidio) (inibidor de NS5A), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), Albuferon (Novartis), ABT-333 (Abbott) (inibidor de polimerase não nucleosidico) , e ABT-072 (Abbott) (inibidor de polimerase não nucleosidico).
Numa concretização, uma composição sólida da invenção compreende Composto Ia, Ib, Ic ou Id (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável), e um inibidor de protease de HCV. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável), e um inibidor de polimerase de HCV (e.g., um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou preferivelmente um inibidor de polimerase nucleosidico). Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou ID (um seu sal farmaceut icamente aceitável), (2) um inibidor de protease de HCV, e (3) um inibidor de polimerase de HCV (e.g., um inibidor de polimerase não nucleosidico, ou preferivelmente um inibidor de polimerase nucleosidico). Exemplos não limitantes de inibidores de protease e de polimerase estão descritos acima. Por exemplo, o inibidor de protease pode ser selecionado entre ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL- 181 (Avila), AVL-192 (Avila), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), BMS-650032 (BMS), boceprevir, danoprevir, GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), MK-5172 (Merck), narlaprevir, PHX-1766 (Phenomix), telaprevir, TMC-435 (Tibotec), vaniprevir, VBY708 (Virobay), VX-500 (Vertex), VX-813 (Vertex), VX-985 (Vertex), ou uma sua combinação. E o inibidor de polimerase de HCV pode ser selecionado entre, sem limitação, ABT-072 (Abbott) , ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer
Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem) , VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKline), BCX-4678 (BioCryst), ou uma sua combinação. 0 inibidor de polimerase pode ser um inibidor de polimerase nucleotidico, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ou uma sua combinação. 0 inibidor de polimerase pode também ser um inibidor de polimerase não nucleosidico, tal como ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vertex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem), VX-759 (Vertex), ou uma sua combinação. A presente invenção também contempla a inclusão de ambos, um inibidor de polimerase nucleotidico e um inibidor de polimerase não nucleosidico, numa composição sólida da invenção.
Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), e (2) INX-189 (Inhibitex; fT^i r
V * V'KG
HW 0-"VlT'-J ; o,.v.A^ .6 no ai > Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), e (2) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ou PSI-7851. Numa outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), (2) MK-5172, e opcionalmente (3) RG7128. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), (2) BMS-650032, e opcionalmente (3) PSI-7977, PSI-938 ou PSI-7851. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável), (2) danoprevir, e opcionalmente (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ou PSI-7851. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), (2) TMC-435, e opcionalmente (3) RG7128, PSI-7977, PSI-938 ou PSI-7851. Em outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), (2) BMS-650032, e opcionalmente (3) BMS-790052. 0 Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) e o BMS-790052, podem ser coformulados numa forma amorfa, e.g., coformulados numa dispersão sólida ou solução sólida aqui descritas. Em ainda outra concretização, uma composição sólida da invenção compreende (1) Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), e (2) GS-9256, GS-9190, GS-9132, GS-9451, GS-9669 ou GS-6620. 0 Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável), e um ou mais outros agentes anti-HCV aqui descritos (e.g., MX-5172 ou danoprevir), podem ser coformulados em formas amorfas, e.g., coformulados numa dispersão sólida ou solução sólida aqui descritas. Alternativamente, o Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) pode ser coadministrado com um ou mais outros agentes anti-HCV aqui descritos, quer simultânea quer sequencialmente, a um paciente disso necessitado para o tratamento de infeção por HCV.
Uma composição sólida da presente invenção preferivelmente é uma forma de dosagem sólida oral. As formas de dosagem sólidas orais comuns adequadas para a presente invenção incluem, mas não se lhes limitam, cápsulas, drageias, grânulos, pílulas, pós e comprimidos, sendo as cápsulas e os comprimidos os preferidos. Uma forma de dosagem sólida oral da presente invenção pode também incluir outros excipientes ou diluentes inseridos, tais como sacarose, lactose ou amido. Lubrificantes, agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes ou agentes aromatizantes, agentes tamponantes, conservantes ou antioxidantes, podem também ser incluídos numa forma de dosagem sólida oral da presente invenção.
Uma composição sólida da presente invenção pode ser preparada por uma variedade de técnicas tais como, sem limitação, extrusão de massa fundida (fusão-extrusão), secagem por pulverização, coprecipitação, criodessecagem, ou outras técnicas de evaporação de solventes, sendo a extrusão de massa fundida e a secagem por pulverização as preferidas. 0 processo de extrusão de massa fundida tipicamente compreende os passos de preparação de uma massa fundida que inclui o(s) ingrediente(s) ativo(s), o(s) polímero(s) hidrófilo(s) e preferivelmente o(s) tensioativo(s), e depois arrefecimento da massa fundida até solidificar. A fusão frequentemente envolve uma transição para um estado líquido em que é possível para um componente ficar dissolvido ou embebido, preferivelmente dissolvido ou embebido homogeneamente, no outro componente ou componentes. Em muitos casos, o(s) componente(s) polímero(s) irá(ão) fundir e os outros componentes, incluindo o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) tensioativo(s) , irão dissolver-se na massa fundida formando desse modo uma solução. Neste caso, o polímero funciona como solvente. A fusão usualmente envolve o aquecimento acima do ponto de amolecimento do(s) polímero (s) . A preparação da massa fundida pode ter lugar de várias maneiras. A mistura dos componentes pode ter lugar antes, durante ou após a formação da massa fundida. Por exemplo, os componentes podem ser misturados primeiro e depois fundidos ou ser simultaneamente misturados e fundidos. A massa fundida pode também ser homogeneizada de modo a dispersar o(s) ingrediente (s) ativo(s) eficientemente. Adicionalmente, pode ser conveniente fundir primeiro o(s) polímero (s) e depois misturar nele e homogeneizar o(s) ingrediente (s) ativo (s) . Num exemplo, todos os materiais exceto o(s) tensioativo (s) são misturados e alimentados a uma extrusora, enquanto o(s) tensioativo (s) é(são) fundido(s) externamente e bombeado(s) durante a extrusão.
Num outro exemplo, a massa fundida compreende Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), e um ou mais polímeros hidrófilos descritos acima; e a temperatura de fusão está na gama de 100 a 170°C, preferivelmente de 120 a 150°C, e muito preferivelmente de 135 a 140°C. A massa fundida pode também incluir um tensioativo farmaceuticamente aceitável descrito acima.
Em ainda outro exemplo, a massa fundida compreende Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) , pelo menos um outro agente anti-HCV descrito acima, e um ou mais polímeros hidrófilos descritos acima. A massa fundida pode também incluir um tensioativo farmaceuticamente aceitável descrito acima.
Para começar um processo de extrusão de massa fundida, o(s) ingrediente (s) ativo (s) (e.g., Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), ou uma combinação de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável) com pelo menos um outro agente anti-HCV) podem ser empregues nas suas formas sólidas, tal como nas suas respetivas formas cristalinas. 0(s) ingrediente(s) ativo(s) podem também ser empregues sob a forma de uma solução ou dispersão num solvente líquido adequado tal como álcoois, hidrocarbonetos alifáticos, ésteres ou, em alguns casos, dióxido de carbono líquido. 0 solvente pode ser removido, e.g. evaporado, aquando da preparação da massa fundida. Vários aditivos podem também ser incluídos na massa fundida, por exemplo, reguladores de escoamento (e.g., sílica coloidal), aglutinantes, lubrificantes, enchimentos, desintegrantes, plastificantes, corantes ou estabilizantes (e.g., antioxidantes, estabilizantes à luz, sequestrantes de radicais e estabilizantes contra ataque microbiano). A fusão e/ou a mistura podem ter lugar num equipamento habitual para este fim. São particularmente adequadas as extrusoras ou amassadeiras. As extrusoras adequadas incluem extrusoras monofuso, extrusoras de parafusos entrelaçados ou extrusoras multifusos, preferivelmente extrusoras de duplo-fuso, que podem rodar no mesmo sentido ou em sentidos opostos e, opcionalmente, estar equipadas com discos de amassagem. Notar-se-á que as temperaturas de trabalho serão determinadas pelo tipo de extrusora ou pelo tipo de configuração da extrusora que se utilizam. Parte da energia necessária para fundir, misturar e dissolver os componentes na extrusora pode ser proporcionada por elementos de aquecimento. Contudo, a fricção e o atrito do material na extrusora podem também proporcionar uma quantidade substancial de energia à mistura e auxiliar na formação de uma massa fundida homogénea dos componentes. A massa fundida pode variar desde fina a pastosa a viscosa. A conformação do extrudato pode ser convenientemente realizada através de uma calandra com dois rolos em contra-rotação com depressões mutuamente correspondentes nas suas superficies. 0 extrudato pode ser arrefecido e deixado solidificar. 0 extrudato pode também ser cortado em pedaços, antes (corte a quente) ou após a solidificação (corte a frio). 0 produto de extrusão solidificado pode ser adicionalmente moido, triturado ou de outro modo reduzido a grânulos. 0 extrudato solidificado, assim como cada grânulo produzido, compreendem uma dispersão sólida, preferivelmente uma solução sólida, do(s) ingrediente(s) ativo(s) numa matriz constituída por o(s) polímero(s) hidrófilo(s) e opcionalmente o(s) tensioativo(s) farmaceuticamente aceitável(eis). Quando os grânulos não contêm nenhum tensioativo, um tensioativo farmaceuticamente aceitável descrito acima pode ser adicionado e misturado com os grânulos. 0 produto da extrusão pode também ser misturado com outro (s) ingrediente(s) ativo (s) e/ou aditivo (s) antes de ser moído ou triturado em grânulos. Os grânulos podem adicionalmente ser processados em formas de dosagem sólidas orais adequadas.
Em alguns casos, podem ser utilizadas técnicas de conformação direta tais como moldagem por injeção, em combinação com a extrusão de massa fundida para preparar formas de dosagem sólidas adequadas.
Num exemplo, copovidona e um ou mais tensioativos são misturados e granulados, seguindo-se a adição de Aerosil e Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável). A mistura, que pode conter, por exemplo, pelo menos 5% em peso de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) é depois moída. A mistura é então submetida a extrusão, e o extrudato assim produzido pode ser moído e peneirado para processamento adicional para produzir cápsulas ou comprimidos. 0(s) tensioativo(s) empregue(s) neste exemplo pode(m) também ser adicionado(s) através de doseamento líquido durante a extrusão. A abordagem da evaporação de solventes através de secagem por pulverização proporciona a vantagem de permitir a possibilidade de processamento a menores temperaturas, se necessário, e permite outras modificações ao processo de modo a adicionalmente melhorar as propriedades do pó. 0 pó seco por pulverização pode depois ser formulado adicionalmente, se necessário, e o produto fármaco final é flexível em relação a pretender-se uma cápsula, um comprimido ou qualquer outra forma de dosagem sólida.
Estão descritos processos de secagem por pulverização e equipamento para secagem por pulverização exemplificativos em K. Masters, Spray Drying Handbook (Halstead Press, New York, 4th ed., 1985). Exemplos não limitantes de dispositivos para secagem por pulverização que são adequados para a presente invenção incluem secadores por pulverização (spray dryer) fabricados por Niro Inc. ou GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, e Spray Drying Systems, Inc. Um processo de secagem por pulverização geralmente envolve a quebra de uma mistura líquida em pequenas gotículas e a remoção rápida do solvente das gotículas num recipiente (equipamento de secagem por pulverização) onde há uma forte força motriz para a evaporação do solvente das gotículas. As técnicas de atomização incluem, por exemplo, bocais de fluido duplo ou de pressão ou atomizadores rotativos. A forte força motriz para a evaporação do solvente pode ser proporcionada, por exemplo, mantendo a pressão parcial do solvente no equipamento de secagem por pulverização bem abaixo da pressão de vapor do solvente às temperaturas das gotículas que secam. Isto pode ser conseguido (1) mantendo a pressão no equipamento de secagem por pulverização a um vácuo parcial; (2) misturando as gotículas de líquido com um gás de secagem quente (e.g., azoto aquecido); ou (3) ambos. A temperatura e o caudal do gás de secagem, assim como o desenho do secador por pulverização (spray dryer), podem ser selecionados de modo a que as gotículas estejam suficientemente secas no momento em que atingem a parede do equipamento. Isto ajuda a assegurar que as gotículas secas sejam essencialmente sólidas e possam formar um pó fino e não adiram à parede do equipamento. 0 produto seco por pulverização pode ser recolhido removendo o material manualmente, pneumaticamente, mecanicamente ou por outro meio adequado. 0 período de tempo efetivo para atingir o nível preferido de secura depende da dimensão das gotículas, da formulação e da operação do secador por pulverização (spray dryer) . Após a solidificação, o pó sólido pode ficar na câmara de secagem por pulverização durante um período adicional (e.g., 5-60 segundos) para adicionalmente evaporar o solvente do pó sólido. O teor final de solvente na dispersão sólida à saída do secador está preferivelmente a um nível suficientemente baixo para melhorar a estabilidade do produto final. Por exemplo, o teor de solvente residual do pó seco por pulverização pode ser inferior a 2% em peso. Muito preferivelmente, o teor de solvente residual está dentro dos limites estabelecidos nas orientações da International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines. Em adição, pode ser útil submeter a composição seca por pulverização a secagem adicional para diminuir o solvente residual para níveis ainda mais pequenos. Os métodos para adicionalmente diminuir os níveis de solvente incluem, mas não se lhes limitam, secagem em leito fluidizado, secagem por infravermelhos, secagem em tambor, secagem em vácuo, e combinações destes e outros processos.
Tal como o extrudato sólido descrito acima, o produto seco por pulverização contém uma dispersão sólida, preferivelmente uma solução sólida, do(s) ingrediente(s) ativo(s) numa matriz constituída por o(s) polímero(s) hidrófilo(s) e opcionalmente o(s) tensioativo(s) farmaceuticamente aceitável(eis). Quando o produto seco por pulverização não contém nenhum tensioativo, um tensioativo farmaceuticamente aceitável descrito acima pode ser adicionado e misturado com o produto seco por pulverização antes de processamento adicional.
Antes da alimentação a um secador por pulverização (spray dryer), o(s) ingrediente (s) ativo (s) (e.g., Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável), ou uma combinação de Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) com pelo menos um outro agente anti-HCV), o(s) polímero(s) hidrófilo(s), assim como outros ingredientes ativos ou excipientes opcionais tais como o(s) tensioativo(s) farmaceuticamente aceitável(eis), podem ser dissolvidos num solvente. Os solventes adequados incluem, mas não se lhes limitam, água, alcanóis (e.g., metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol ou suas misturas), acetona, misturas acetona/água, alcanol/água (e.g., misturas etanol/água), ou suas combinações. A solução pode também ser pré-aquecida antes de ser alimentada ao secador por pulverização (spray dryer) . A dispersão sólida produzida por extrusão de massa fundida, secagem por pulverização ou outras técnicas, pode ser preparada em quaisquer formas de dosagem sólidas orais adequadas. Numa concretização, a dispersão sólida preparada por extrusão de massa fundida, secagem por pulverização ou outras técnicas (e.g., o extrudato ou o pó seco por pulverização) pode ser prensada em comprimidos. A dispersão sólida pode ser prensada diretamente, ou moida ou triturada em grânulos ou pós antes da compressão. A compressão pode ser realizada numa prensa para comprimidos, tal como numa matriz de aço entre dois punções em movimento. Quando uma composição sólida da presente invenção compreende Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal farmaceuticamente aceitável) e um outro agente anti-HCV, é possível preparar separadamente dispersões sólidas de cada ingrediente ativo individual e depois misturar as dispersões sólidas opcionalmente moídas ou trituradas entes da compactação. 0 Composto Ia, Ib, Ic ou Id (um seu sal f armaceut icamente aceitável) e outro (s) ingrediente(s) ativo(s) podem também ser preparados na mesma dispersão sólida, opcionalmente moídos e/ou misturados com outros aditivos, e depois prensados em comprimidos.
Pode ser utilizado pelo menos um aditivo selecionado entre reguladores de escoamento, aglutinantes, lubrificantes, enchimentos, desintegrantes ou plastificantes, na compressão da dispersão sólida. Estes aditivos podem ser misturados com a dispersão sólida triturada ou moída antes da compactação. Os desintegrantes promovem uma desintegração rápida do compacto no estômago e mantêm os grânulos libertados separados uns dos outros. São exemplos não limitantes de desintegrantes adequados os polímeros reticulados tais como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada ou croscarmelose de sódio. São exemplos não limitantes de enchimentos adequados (também referidos como agentes avolumantes) mono-hidrato de lactose, hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina (e.g., Avicell), silicatos, em particular dióxido de silício, óxido de magnésio, talco, amido de batata ou de milho, isomalte, ou poli(álcool vinílico). Exemplos não limitantes de reguladores de escoamento adequados incluem sílica altamente dispersa (e.g., sílica coloidal tal como Aerosil), e gorduras e ceras animais ou vegetais. Exemplos não limitantes de lubrificantes adequados incluem polietilenoglicol (e.g., possuindo um peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnésio e de cálcio, estearilfumarato de sódio, e similares. Vários outros aditivos podem também ser utilizados na preparação de uma composição sólida da presente invenção, por exemplo corantes tais como corantes azo, pigmentos orgânicos ou inorgânicos tais como óxido de alumínio ou óxido de titânio, ou corantes de origem natural; estabilizantes tais como antioxidantes, estabilizantes à luz, sequestrantes de radicais, estabilizantes contra ataque microbiano.
As composições sólidas de acordo com determinadas concretizações da presente invenção podem conter várias camadas, por exemplo comprimidos laminados ou multicamadas. Podem estar numa forma aberta ou fechada. "Formas de dosagem fechadas" são aquelas em que uma camada está completamente rodeada por pelo menos uma outra camada.
De modo a facilitar a assimilação de uma forma de dosagem sólida, é vantajoso dar à forma de dosagem um formato apropriado. Os comprimidos grandes que podem ser deglutidos confortavelmente têm portanto preferivelmente um formato alongado e não redondo.
Um revestimento de um filme sobre o comprimido contribui adicionalmente para a facilidade com que este pode ser deglutido. Um revestimento com um filme também melhora o sabor e proporciona uma aparência elegante. O revestimento de filme usualmente inclui um material que forma um filme polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e copolímeros de acrilato ou metacrilato. Para além de um polímero que forma um filme, o revestimento de filme pode ainda compreender um plastificante, e.g. polietilenoglicol, um tensioativo, e.g. polissorbatos, e opcionalmente um pigmento, e.g. dióxido de titânio ou óxidos de ferro. O revestimento de filme pode também compreender talco como antiadesivo. Preferivelmente, o revestimento de filme constitui menos de 5% em peso de uma composição farmacêutica da presente invenção.
As composições sólidas da presente invenção podem ser utilizadas num método para tratar infeção por HCV. Os métodos compreendem a administração de uma composição sólida da presente invenção a um paciente disso necessitado. Uma composição sólida da presente invenção pode ser administrada isoladamente, ou em combinação com um ou mais outros agentes anti-HCV, tais como os aqui descritos acima. A dose inibidora especifica para qualquer paciente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a gravidade da infeção por HCV; a atividade do(s) ingrediente (s) ativo (s) no paciente particular; a composição sólida especifica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração e velocidade de excreção; a duração do tratamento; os fármacos utilizados em combinação ou em simultâneo com o Composto Ia, Ib, Ic ou Id; e fatores semelhantes bem conhecidos nas especialidades médicas. 0 método para o tratamento de infeção por HCV pode compreender a administração a um paciente disso necessitado de uma composição sólida da presente invenção e pelo menos um outro agente anti-HCV, em que o referido outro agente anti-HCV é selecionado entre inibidores de polimerase de HCV (e.g., inibidores de polimerase de HCV nucleosidicos ou não nucleosidicos), inibidores de protease de HCV, inibidores de helicase de HCV, inibidores de CD81, inibidores de ciclofilina, inibidores do local interno de entrada no ribossoma ou inibidores de NS5A de HCV. Preferivelmente, o referido outro agente anti-HCV é um inibidor de polimerase de HCV (e.g., inibidor de polimerase de HCV nucleosidico ou não nucleosidico) ou um inibidor de protease de HCV. Também preferivelmente, o referido outro agente anti-HCV é interferão ou ribavirina, ou preferivelmente uma sua combinação. 0 interferão preferivelmente é interferão- , e mais preferivelmente, interferão- peguilado tal como PEGASYS (peg-interferão alfaia) . A administração de uma composição sólida da presente invenção e do(s) outro (s) agente (s) anti-HCV pode ser simultânea ou sequencial. A presente invenção também apresenta a utilização de uma composição sólida da presente invenção para o fabrico de medicamentos para o tratamento de infeção por HCV.
Exemplo 1
Composto Ia foi extrudido utilizando extrusão de massa fundida. Prepararam-se dois extrudatos, e depois moeram-se e colocaram-se em cápsulas. 0 l.2 extrudato continha Composto Ia, copovidona e Vitamina E-TPGS numa proporção ponderai de 5:88:7 (adiante a Formulação 1). 0 2.2 extrudato continha Composto Ia, copovidona e monolaurato de sorbitano numa proporção ponderai de 5:90:5 (adiante a Formulação 2) . As misturas de extrusão foram preparadas utilizando almofariz e pilão. Ambas as formulações foram extrudidas a 140°C. Os filamentos extrudidos obtidos foram moídos e as frações com mais de 0,2 mm foram combinadas com 100 mg de manite / sílica coloidal (99:1) e depois colocadas em cápsulas. Cada uma destas cápsulas de extrudato continha 5 mg de Composto Ia.
Exemplo 2 O perfil farmacocinético de cada uma das formulações descritas no Exemplo 1 foi avaliado em cães após uma única administração oral (PO) da formulação. Utilizaram-se neste estudo quatro cães (dois machos e duas fêmeas). Os animais foram mantidos em jejum durante a noite e receberam alimento 30 min antes da dose e ao longo de toda a duração do estudo. Colheram-se amostras de plasma a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a administração da dose. As amostras de plasma foram analisadas quanto a Composto Ia por LC-MS/MS. A AUCo-mf e a Cmax foram normalizadas para uma dose de 0,5 mg/kg de Composto Ia.
Os valores médios da AUCo-mf normalizada para a dose, de Composto Ia, foram 512,2 e 432,0 ng-h/ml, a uma dose de 0,5 mg/kg nas Formulações 1 e 2, respetivamente. Os valores médios de Cmax normalizada para a dose, de Composto Ia, foram 36,1 e 15,2 ng/ml a uma dose de 0,5 mg/kg nas Formulações 1 e 2, respetivamente.
Exemplo 3
Misturou-se Composto Ia com polímeros hidrófilos e tensioativos farmaceuticamente aceitáveis em várias proporções, e dissolveram-se num solvente orgânico (acetona ou misturas acetona/água). 0 solvente foi depois removido do sistema sob calor (~75°C) e vácuo, utilizando um evaporador rotativo Genevac ou um Rotavap Buchi. Dispersões sólidas de Composto Ia a vários níveis de carga de fármaco e utilizando diferentes tensioativos ou polímeros foram peneiradas através de um peneiro de 30 mesh para reduzir o tamanho de partícula. As amostras da dispersão sólida resultantes foram utilizadas para caracterização amorfa por difração de raios-x de pó (PXRD), estabilidade química, teste de dissolução in vitro e estudos de biodisponibilidade em cães.
Para os estudos de biodisponibilidade em cães, o pó da dispersão sólida foi misturado com outros excipientes e prensado em comprimidos para conseguir potências de 0,5 mg, 5,0 mg e 25,0 mg. Para os estudos de dissolução in vitro, foi avaliada a libertação de Composto Ia.
Os polímeros hidrófilos empregues foram copovidona, Soluplus, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) e hidroxipropilmetilcelulose de grau E5 (HPMC-E5). Os tensioativos empregues foram Vitamina E TPGS e Cremophor RH40. A quantidade do(s) tensioativo(s) em cada dispersão sólida foi de não mais de 10% em peso, e a quantidade de Composto Ia em cada dispersão sólida variou de 5 a 20% em peso.
Todas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Ia estava numa forma amorfa, como indicado pelos seus padrões de PXRD. As dispersões sólidas contendo copovidona foram avaliadas quanto a estabilidade e apresentaram estabilidade química após 4 semanas a 40°C e 75% de humidade relativa em estudos de discos fechados. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida.
Exemplo 4
Preparou-se uma formulação de dispersão sólida utilizando secagem por pulverização para produzir um pó de dispersão sólida de Composto Ia amorfo no interior de uma matriz polimérica. O pó seco por pulverização continha 10% em peso de Composto Ia, 85% em peso de copovidona e 5% em peso de Vitamina E TPGS. Utilizou-se acetona e água numa proporção de 9:1 como solvente para a secagem por pulverização. 0 pó seco por pulverização foi adicionalmente seco sob vácuo para remover solvente residual. 0 pó seco sob vácuo foi misturado com celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, dióxido de silício coloidal, estearilfumarato de sódio, e opcionalmente croscarmelose de sódio. Esta mistura foi então prensada na forma de dosagem em comprimido final.
Exemplo 5 0 Composto Ib foi formulado utilizando extrusão de massa fundida assim como secagem por pulverização. Ambas as formulações continham 10% de Composto Ib, 82% de copovidona, 2% de Vitamina E TPGS, 5% de lauroglicol FCC e 1% de Aerosil 200, e foram processadas adicionalmente em comprimidos prensados. Ambas as formas foram testadas num teste de estabilidade acelerada ao longo de 4 semanas. O estudo farmacocinético em cães mostrou excelente biodisponibilidade do Composto Ib.
Exemplo 6 O Composto Ic foi misturado com Copovidona a uma carga de fármaco de 10%, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas anteriores, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio de Dip Probe para UV in situ e HPLC. A dispersão sólida mostrou que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com o Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 7 O Composto Ic foi misturado com Copovidona e Vitamina E TPGS a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo (evaporação rotativa ou estufa de vácuo) . A dispersão sólida de Composto Ic ao nível de carga de fármaco de 10% foi triturada em partículas finas utilizando almofariz e pilão, e foi depois caracterizada por difração de raios-x de pó (PXRD), DSC e TGA, e teste de dissolução in vitro. A dispersão sólida amorfa resultante com carga de fármaco de 20% foi também caracterizada por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas anteriores, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio de Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Ambas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PXRD, DSC ou PLM. Estas dispersões sólidas exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com o Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 8 O Composto Ic foi misturado com Copovidona e Tween 80 ou Cremophor RH40 a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol) . O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas anteriores, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Todas as quatro dispersões sólidas mostraram que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com o Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 9 O Composto Ic foi misturado com Copovidona e Vitamina E TPGS e Lauroglicol FCC a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Ambas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 10 0 Composto Ic foi misturado com Soluplus e Vitamina E TPGS ou Tween 80 ou Cremophor RH40 a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Todas as seis dispersões sólidas mostraram que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 11 O Composto Ic foi misturado com Soluplus (um copolímero de enxerto de polietilenoglicol, polivinilcaprolactama e poli (acetato de vinilo)) e Vitamina E TPGS e Lauroglicol FCC, a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ic a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Ambas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Ic no estado amorfo puro.
Exemplo 12
Preparou-se uma formulação de dispersão sólida utilizando secagem por pulverização para produzir um pó de dispersão sólida de Composto Ic amorfo no interior de uma matriz polimérica. 0 pó seco por pulverização continha 10% em peso de Composto Ic, 85% em peso de Copovidona e 5% em peso de Vitamina E TPGS. Utilizou-se metanol como solvente para a secagem por pulverização. O pó seco por pulverização foi adicionalmente seco sob vácuo para adicionalmente remover solvente residual. A dispersão sólida amorfa seca foi caracterizada por difração de raios-x de pó (PXRD), DSC e TGA. A dispersão sólida mostrou que o Composto Ic estava numa forma amorfa, como indicado por PXRD e DSC.
Exemplo 13 O Composto Id foi misturado com Copovidona a uma carga de fármaco de 10%, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol) . O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Id a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC. A dispersão sólida mostrou que o Composto Id estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Id no estado amorfo puro.
Exemplo 14 O Composto Id foi misturado com Copovidona e Vitamina E TPGS ou Tween 80 ou Cremophor RH40 a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Id a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Todas as seis dispersões sólidas mostraram que o Composto Id estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Id no estado amorfo puro.
Exemplo 15 0 Composto Id foi misturado com Copovidona e Vitamina E TPGS e Lauroglicol FCC a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Id a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Ambas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Id estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Id no estado amorfo puro.
Exemplo 16 O Composto Id foi misturado com Soluplus e Vitamina E TPGS ou Tween 80 ou Cremophor RH40 a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol). O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Id a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Todas as seis dispersões sólidas mostraram que o Composto Id estava numa forma amorfa, como indicado por PLM.
Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Id no estado amorfo puro.
Exemplo 17 0 Composto Id foi misturado com Soluplus e Vitamina E TPGS e Lauroglicol FCC a cargas de fármaco de 10% e 20%, respetivamente, e dissolveu-se num solvente orgânico (e.g. metanol) . O solvente foi então removido do sistema sob calor (~40°C) e vácuo. As dispersões sólidas amorfas resultantes foram caracterizadas por microscopia de luz polarizada (PLM) e teste de dissolução in vitro. Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Id a partir das dispersões sólidas amorfas, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio Dip Probe para UV in situ e HPLC.
Ambas as dispersões sólidas mostraram que o Composto Id estava numa forma amorfa, como indicado por PLM. Estas dispersões sólidas também exibiram uma velocidade de dissolução rápida em comparação com Composto Id no estado amorfo puro.
Exemplo 18
Realizou-se a granulação de uma formulação contendo 15% de Composto Ib, 7,1% de Lauroglicol FCC, 2,9% de Vitamina E TPGS e 75% de copovidona, utilizando um moinho de laboratório. Os excipientes líquidos como o Lauroglicol FCC foram granulados com a matéria-prima sólida, armazenados no frigorífico durante a noite para consolidação e novamente misturados. As misturas resultantes foram utilizadas diretamente para a extrusão. A extrusão foi realizada numa extrusora de duplo-fuso de pequena escala (velocidade de rotação de 80 rpm) a uma temperatura de 140°C. A recuperação de fármaco e a análise da pureza após processamento foi avaliada por ensaio por HPLC. A dispersão sólida foi caracterizada por DSC e microscopia de luz polarizada (PLM) . Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ib a partir da dispersão sólida amorfa, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio por HPLC.
A análise por DSC e PLM da dispersão sólida revelou que o Composto Ib estava numa forma amorfa e mostrou degradação desprezável após processamento a temperatura elevada. A dispersão sólida exibiu uma velocidade de dissolução rápida a pH 6.8.
Verificou-se que o Composto Ib pode ser processado através de extrusão de massa fundida a temperaturas tão elevadas como cerca de 170°C, o que é muito para além da temperatura de degradação da substância farmacológica de cerca de 130°C, sem aumento da degradação API.
Exemplo 19 0 Composto Ib foi formulado utilizando extrusão de massa fundida assim como secagem por pulverização. Ambas as formulações incluíram 10% de Composto Ib, 82% de copovidona, 5% de Lauroglicol FCC, 2% de Vitamina E TPGS e 1% de Aerosil 200. A preparação do granulado para extrusão de massa fundida foi realizada utilizando um moinho de laboratório. Os excipientes líquidos como o Lauroglicol FCC foram granulados com a matéria-prima sólida, armazenados no frigorífico durante a noite para consolidação e novamente misturados. As misturas resultantes foram utilizadas diretamente para a extrusão. A extrusão foi realizada numa extrusora de duplo-fuso de pequena escala (velocidade de rotação de 80 rpm) a uma temperatura de 150 °C. A dispersão sólida amorfa resultante foi caracterizada por DSC e microscopia de luz polarizada (PLM) . Para os estudos de dissolução in vitro, avaliou-se a libertação de Composto Ib a partir da dispersão sólida amorfa, em tampão fosfato de pH 6,8 por ensaio por HPLC.
Para a secagem por pulverização, dissolveu-se a mesma composição que se aplicou para a extrusão de massa fundida numa mistura de álcool isopropílico/água, obtendo-se uma formulação de solução de alimentação de 2% de Composto Ib, 16,4% de copovidona, 1% de Lauroglicol FCC, 0,4% de Vitamina E TPGS, 0,2% de Aerosil 200, 70% de álcool isopropílico e 10% de água Dl. A dispersão sólida foi fabricada utilizando um secador por pulverização (spray drier) à escala laboratorial a uma temperatura de entrada de 110°C e um rotavapor para pós-secagem a 40°C e 40 mbar abs. para remover os solventes remanescentes. A dispersão sólida seca por pulverização foi testada quanto ao teor de solvente residual.
As dispersões sólidas obtidas foram prensadas, cada uma, em comprimidos de 100 mg por aplicação de um processo de mistura direta / compressão direta de 50% de dispersão sólida, 28% de Avicel 102, 14% de Di-CAFOS A, 5% de croscarmelose de sódio, 1% de Aerosil 200 e 2% de estearilfumarato de sódio. O estudo farmacocinético em cães mostrou excelente biodisponibilidade do Composto Ib tanto na forma de comprimido seca por pulverização como na de extrusão de massa fundida comparativamente com a administração in vivo de uma formulação liquida de referência de composto Ib. Os comprimidos prensados de ambas as formas exibiram ausência de degradação de composto Ib quando armazenados a 40°C e 75% de humidade rei. ao longo de 4 semanas. O comportamento de dissolução assim como a temperatura de transição vítrea permanecem constantes. O Composto Ib foi também formulado em dispersão sólida com outros tensioativos tais como Tween 80 ou Cremophor RH40.
Lisboa, 2015-09-17

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição sólida compreendendo (1) um composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa forma amorfa, (2) um polímero hidrófilo farmaceuticamente aceitável; e (3) opcionalmente um tensioativo farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto é selecionado do grupo que consiste em: (2S,2'S)—1,1' — ( (2S,2'S)—2,2' — (4,4' — ((2S,5S)-1-(4-terc-butil-fenil)pirrolidino-2,5-diil)bis(4,1-fenileno))bis(azanodiil)-bis(oxometileno)bis(pirrolidino-2,1-diil))bis(3-metil-l-oxo-butano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (Composto Ia), [ (2S)-l-{ (2S)-2-[4- (4 —{5— (4—{2— [ (2S)-l-{ (2S)-2-[(metoxicarbonil)-amino]-3-met ilbutanoí1}pirrolidin-2-il]-lH-imidazol-4-il}-fenil)-1-[6-(piperidin-l-il)piridin-3-il]-lH-pirrol-2-il}-fenil)-lH-imidazol-2-il]pirrolidin-l-il}-3-metil-l-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (Composto Ib) , { (2S, 3R) -1- [ (2 5) -2-{ 6- [ (2R, 5R) -1- (4-terc-butilfenil) -5- (2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-lV-benzimidazol-6-il)pirrolidin-2-il]-lV-benzimidazol-2-il}pirrolidin-l-il]-3-metoxi-l-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Composto Ic) , e { (2S)—1—[ (2S)—2—{5—[ (2R,5R)-1-[2,5-difluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-5-{2-[ (2S)—1 — { (2S)—2— [ (metoxicarbonil) amino]-3-metil-butanoíl}pirrolidin-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}pirrolidin-2-il]-lH-benz imidazol-2-il}pirrolidin-l-il]-3-metil-l-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (Composto Id), e em que o referido composto ou sal, e o referido polímero, estão numa dispersão sólida.
  2. 2. Composição da reivindicação 1, em que o referido polímero tem uma Tg de pelo menos 50°C.
  3. 3. Composição da reivindicação 2, compreendendo ainda o referido tensioativo.
  4. 4. Composição da reivindicação 3, em que a referida dispersão sólida compreende o referido tensioativo.
  5. 5. Composição da reivindicação 3, em que o referido polímero é um homopolímero ou copolímero de N-vinilpirrolidona.
  6. 6. Composição da reivindicação 3, em que o referido polímero é copovidona.
  7. 7. Composição da reivindicação 6, em que o referido tensioativo é succinato de D-alfa-tocoferil- polietilenoglicol 1000.
  8. 8. Composição da reivindicação 3, em que a referida dispersão sólida é uma dispersão sólida amorfa.
  9. 9. Composição da reivindicação 3, em que a referida dispersão sólida é uma solução sólida que compreende o referido tensioativo.
  10. 10. Composição da reivindicação 1, compreendendo ainda outro agente anti-HCV.
  11. 11. Composição da reivindicação 1, compreendendo ainda um inibidor de protease de HCV.
  12. 12. Composição da reivindicação 1, compreendendo ainda um inibidor de polimerase de HCV.
  13. 13. Composição da reivindicação 3, em que o referido composto é o Composto Ia.
  14. 14. Composição de acordo com uma das reivindicações 1-12, em que o referido composto é o Composto Ia.
  15. 15. Composição da reivindicação 7, em que a referida dispersão sólida compreende o referido tensioativo, e o referido composto é o Composto Ia.
  16. 16. Composição da reivindicação 15, em que a referida dispersão sólida é uma dispersão sólida amorfa. Lisboa, 2015-09-17
PT117270801T 2010-06-10 2011-06-09 Composições sólidas PT2579854E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35355310P 2010-06-10 2010-06-10
US12/813,301 US8691938B2 (en) 2009-06-11 2010-06-10 Anti-viral compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2579854E true PT2579854E (pt) 2015-10-16

Family

ID=44317041

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT15176068T PT2954892T (pt) 2010-06-10 2011-06-09 Composições sólidas
PT117270801T PT2579854E (pt) 2010-06-10 2011-06-09 Composições sólidas

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT15176068T PT2954892T (pt) 2010-06-10 2011-06-09 Composições sólidas

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8686026B2 (pt)
EP (3) EP2579854B2 (pt)
JP (1) JP5814356B2 (pt)
KR (3) KR101481395B1 (pt)
CN (1) CN103209686B (pt)
AR (1) AR083240A1 (pt)
AU (1) AU2011264823B2 (pt)
BR (2) BR112012031500A8 (pt)
CA (1) CA2802180C (pt)
CL (1) CL2012003470A1 (pt)
CO (1) CO6660490A2 (pt)
CR (1) CR20120650A (pt)
CY (2) CY1116748T1 (pt)
DK (2) DK2954892T3 (pt)
DO (1) DOP2012000307A (pt)
EA (1) EA024538B1 (pt)
EC (1) ECSP13012382A (pt)
ES (2) ES2691625T3 (pt)
GT (1) GT201200332A (pt)
HK (1) HK1184068A1 (pt)
HR (2) HRP20150926T4 (pt)
HU (2) HUE025758T2 (pt)
IL (1) IL223535A (pt)
LT (1) LT2954892T (pt)
ME (1) ME02201B (pt)
MX (1) MX2012014384A (pt)
MY (1) MY164607A (pt)
NZ (1) NZ605440A (pt)
PE (1) PE20131036A1 (pt)
PL (2) PL2579854T5 (pt)
PT (2) PT2954892T (pt)
RS (2) RS54282B2 (pt)
SG (1) SG186251A1 (pt)
SI (2) SI2954892T1 (pt)
SM (1) SMT201500263B (pt)
TR (1) TR201815161T4 (pt)
TW (1) TWI487700B (pt)
UA (1) UA105434C2 (pt)
UY (1) UY33446A (pt)
WO (1) WO2011156578A1 (pt)
ZA (1) ZA201300112B (pt)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
RS52854B (en) 2009-06-11 2013-12-31 Abbvie Bahamas Limited INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US9303061B2 (en) 2011-07-09 2016-04-05 Sunshine Luke Pharma Co., Ltd. Spiro compounds as Hepatitis C virus inhibitors
US9012634B2 (en) 2011-08-10 2015-04-21 Janssen R&D Ireland Antibacterial piperidinyl substituted 3,4-dihydro-1H-[1,8]naphthyridinones
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DK2583680T1 (da) 2011-10-21 2015-01-19 Abbvie Inc Mono (PSI-7977) eller kombinationsbehandling af DAA til anvendelse ved behandling af HCV
AU2015100285B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-11 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
CN104383541A (zh) * 2011-10-21 2015-03-04 艾伯维公司 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2797594A1 (en) * 2011-12-28 2014-11-05 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
MX2014008008A (es) * 2011-12-29 2014-08-21 Abbvie Inc Composiciones solidas que comprenden un inhibidor del virus de la hepatitis c.
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2846778B1 (en) * 2012-05-07 2018-04-25 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Oral solid dosage formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-{[(2s,4r)-4-(7-chloro-4methoxyisoquinolin-1-yloxy)-2-({(1r,2s)-1-[(cyclopropylsulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl}carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
TWI610916B (zh) 2012-08-03 2018-01-11 廣東東陽光藥業有限公司 作爲丙型肝炎抑制劑的橋環化合物及其在藥物中的應用
WO2014082379A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Sunshine Lake Pharma Co.,Ltd. Spiro ring compound as hepatitis c virus (hcv) inhibitor and uses thereof field of the invention
CN103848818B (zh) 2012-11-29 2017-03-15 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的并环化合物、药物组合物及它们在药物中的应用
DK2950786T3 (da) * 2013-01-31 2020-02-17 Gilead Pharmasset Llc Kombinationsformulering af to antivirale forbindelser
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
KR20150129005A (ko) * 2013-03-15 2015-11-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 무정형 상태의 hcv 억제제의 고체 경구 투여 제형
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
US20150011481A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
CA2930410A1 (en) * 2013-11-11 2015-05-14 Impax Laboratories, Inc. Rapidly disintegrating formulations and methods of use
JP6232262B2 (ja) * 2013-11-13 2017-11-15 アクアス株式会社 徐放性を有する固形水処理剤、およびその製造方法
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
US9738629B2 (en) 2014-01-23 2017-08-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bridged ring compounds as Hepatitis C virus inhibitors, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2015119848A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Tablet formulation for cgrp-active compounds
WO2015171162A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 Abbvie Inc. Anti-viral compound
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US20160193151A1 (en) * 2015-01-06 2016-07-07 Maria Del Pilar Noriega Escobar Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016210273A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
CN107735080B (zh) * 2015-07-03 2020-10-23 浙江海正药业股份有限公司 一种人参皂苷c-k口服固体制剂及其制备方法
JP7133466B2 (ja) * 2015-07-17 2022-09-08 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための固体医薬組成物
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017038925A1 (ja) * 2015-09-03 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
TW201718608A (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd 用於抗ｃ型肝炎病毒感染的含矽化合物
CA3022119A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CA3070563A1 (en) * 2017-07-20 2019-01-24 Amri Ssci, Llc Amorphous dispersions of epigallocatechin gallate
KR102286706B1 (ko) 2020-09-29 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조방법
KR102286707B1 (ko) 2020-10-30 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조방법 및 제조장치
KR102286709B1 (ko) 2020-11-03 2021-08-06 솔브레인 주식회사 바나듐 전해액 제조장치
WO2022140537A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Treatment of migraine

Family Cites Families (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US353553A (en) 1886-11-30 Du bois f
US813301A (en) 1903-09-09 1906-02-20 Frank S Hyde Steam-engine.
WO1994027627A1 (en) 1993-05-24 1994-12-08 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory peptides
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
NZ508413A (en) 1998-05-22 2003-08-29 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
EP1244672B1 (en) 1999-12-21 2005-07-20 Sugen, Inc. 4-substituted 7-aza-indolin-2-ones and their use as protein kinase inhibitors
PL359359A1 (en) 2000-04-05 2004-08-23 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
MXPA03001421A (es) 2000-08-14 2004-01-26 Johnson & Johnson Pirazoles sustituidos.
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
ATE438637T1 (de) 2001-06-11 2009-08-15 Virochem Pharma Inc Thiophenderivate als antivirale mittel gegen flavivirus-infektion
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
JP3925265B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
ATE446094T1 (de) 2002-06-14 2009-11-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesin-hemmer
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
WO2004014313A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
DE602004018363D1 (de) 2003-10-27 2009-01-22 Vertex Pharma Kombinationen für die hcv-behandlung
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2006033703A1 (en) 2004-07-27 2006-03-30 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
RU2007109207A (ru) 2004-08-13 2008-09-20 Прикис Фамэсьютикэлс, Инк. (US) Соединения-модуляторы активности рецептора сфингозин-1-фосфата (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и способ лечения нарушения, ассоциированного со сфингозин-1-фосфатом
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
AU2006211159A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Wyeth Amino-pyridines as inhibitors of beta-secretase
BRPI0606902A2 (pt) 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
GB2438802A (en) 2005-02-28 2007-12-05 Univ Rockefeller Structure of the hepatitis C virus NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
PE20070099A1 (es) 2005-06-30 2007-02-06 Janssen Pharmaceutica Nv N-heteroarilpiperazinil ureas como moduladores de la amida hidrolasa del acido graso
WO2007011284A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
RU2008128452A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
RU2008128453A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединение n-(5-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
WO2007073405A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
EP1979349B1 (en) 2005-12-21 2010-07-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
ES2395386T3 (es) 2005-12-21 2013-02-12 Abbott Laboratories Compuestos antivirales
AU2006330924B2 (en) 2005-12-21 2012-03-15 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
MY159563A (en) 2006-05-16 2017-01-13 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
CA2652385A1 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
ES2392104T3 (es) 2006-06-16 2012-12-04 Syngenta Participations Ag Derivados de carboxamida etenílica útiles como microbiocidas
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW200831084A (en) 2006-11-21 2008-08-01 Genelabs Tech Inc Anti-viral compounds
JP2010510246A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション アミド抗ウイルス化合物
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
EP2094276A4 (en) 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
EP2079309B1 (en) 2007-04-12 2015-11-11 Joyant Pharmaceuticals Inc SMAC MIMEE DIMERS AND TRIMERS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
EP2185154A2 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Schering Corporation Method of treating cxcr3 mediated diseases using heterocyclic substituted piperazines
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
AU2009214977A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic derivatives as hepatitis C virus inhibitors
WO2009102318A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SI2242752T1 (sl) 2008-02-13 2013-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolil bifnil imidazoli kot hepatitis c virusni inhibitorji
ES2607814T3 (es) 2008-02-28 2017-04-04 Abbvie Inc. Preparación de tabletas
US9242011B2 (en) 2008-04-01 2016-01-26 Novo Nordisk A/S Insulin albumin conjugates
WO2009136290A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
WO2009155709A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
SI2310095T1 (sl) 2008-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Makrocikliäśne kuinoksalinske spojine kot hcv ns3 proteazni inhibitorji
NZ590550A (en) 2008-08-02 2013-05-31 Genentech Inc Inhibitors of Apoptosis (IAP) for treating cancer
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010015090A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Aegera Therapeutics Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
RU2505539C2 (ru) 2008-12-23 2014-01-27 Эбботт Лэборетриз Антивирусные соединения
CN102264737A (zh) 2008-12-23 2011-11-30 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG174146A1 (en) 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
SG10201402969QA (en) 2009-03-27 2014-09-26 Merck Sharp & Dohme Inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN102388046A (zh) 2009-04-08 2012-03-21 巴斯夫欧洲公司 吡咯并吡咯衍生物、其制备及作为半导体的用途
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2011010905A (es) 2009-04-15 2011-11-01 Abbott Lab Compuestos antivirales.
US8436036B2 (en) 2009-04-24 2013-05-07 Janssen R&D Ireland Diaryl ethers
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
KR101546119B1 (ko) 2009-05-13 2015-08-20 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8772505B2 (en) 2009-05-29 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis C
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
RS52854B (en) * 2009-06-11 2013-12-31 Abbvie Bahamas Limited INHIBITOR OF PATITIS C VIRUSA
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
EP2454254A2 (en) 2009-07-16 2012-05-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8623899B2 (en) 2009-08-07 2014-01-07 Janssen Research & Development Ireland Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis C virus inhibitors
AU2010291215A1 (en) 2009-09-03 2012-02-23 Janssen Sciences Ireland Uc Bis-benzimidazole derivatives
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
TWI429645B (en) 2009-12-04 2014-03-11 Proline derivatives
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
AU2010341537A1 (en) 2009-12-22 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused Tricyclic Compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091532A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
EP2542074A4 (en) 2010-03-04 2014-05-14 Enanta Pharm Inc PHARMACEUTICAL COMBINATION ACTIVE AGENTS AS HCV REPLICATION INHIBITORS
SG183526A1 (en) 2010-03-09 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011146401A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
CA2800530A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
CA2812699A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2621932A4 (en) 2010-09-29 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme TETRACYCLIC HETEROCYCLUS COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013544232A (ja) 2010-09-29 2013-12-12 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 多環式複素環誘導体ならびにウィルス疾患の治療のための方法およびそれの使用
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
AU2011314168A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP2013538831A (ja) 2010-09-29 2013-10-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルス感染治療のための四環式インドール誘導体
US8921372B2 (en) 2010-11-04 2014-12-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibitors of hepatitis C virus
AR083711A1 (es) 2010-11-17 2013-03-20 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos utiles en el tratamiento de la hepatitis c
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP13012382A (es) 2013-03-28
CY1116748T1 (el) 2017-03-15
DK2579854T3 (en) 2015-10-19
EA024538B1 (ru) 2016-09-30
CY1122267T1 (el) 2020-07-31
UA105434C2 (uk) 2014-05-12
SI2954892T1 (sl) 2019-01-31
TWI487700B (zh) 2015-06-11
DOP2012000307A (es) 2013-01-31
EP3456318A1 (en) 2019-03-20
EP2579854B2 (en) 2018-07-04
GT201200332A (es) 2014-11-06
US8686026B2 (en) 2014-04-01
ES2691625T3 (es) 2018-11-28
JP2013528225A (ja) 2013-07-08
BR112012031500A8 (pt) 2022-11-01
KR20150008151A (ko) 2015-01-21
NZ605440A (en) 2014-05-30
HRP20150926T1 (en) 2015-10-09
EP2954892A1 (en) 2015-12-16
RS54282B1 (en) 2016-02-29
EP2954892B1 (en) 2018-07-18
HK1184068A1 (zh) 2014-01-17
TR201815161T4 (tr) 2018-11-21
PT2954892T (pt) 2018-11-09
US20140171481A1 (en) 2014-06-19
CA2802180C (en) 2018-12-18
ZA201300112B (en) 2013-09-25
RS57982B1 (sr) 2019-01-31
PL2954892T3 (pl) 2019-02-28
EA201291394A1 (ru) 2013-05-30
US20120258909A1 (en) 2012-10-11
DK2579854T4 (en) 2018-10-22
CL2012003470A1 (es) 2013-02-15
LT2954892T (lt) 2018-12-10
SI2579854T1 (sl) 2015-09-30
PE20131036A1 (es) 2013-10-20
SG186251A1 (en) 2013-01-30
ME02201B (me) 2016-02-20
KR20130053440A (ko) 2013-05-23
HUE039719T2 (hu) 2019-01-28
EP2579854B1 (en) 2015-07-15
UY33446A (es) 2012-01-31
CN103209686B (zh) 2015-06-17
HRP20181658T1 (hr) 2019-01-11
TW201204713A (en) 2012-02-01
BR212012031500U2 (pt) 2015-11-17
KR20180023014A (ko) 2018-03-06
PL2579854T3 (pl) 2015-12-31
WO2011156578A1 (en) 2011-12-15
AU2011264823B2 (en) 2014-03-13
JP5814356B2 (ja) 2015-11-17
AU2011264823A1 (en) 2013-01-24
PL2579854T5 (pl) 2018-12-31
MY164607A (en) 2018-01-30
HUE025758T2 (en) 2016-04-28
KR102059386B1 (ko) 2019-12-26
DK2954892T3 (en) 2018-10-29
EP2579854A1 (en) 2013-04-17
CO6660490A2 (es) 2013-04-30
CR20120650A (es) 2013-05-16
BR112012031500A2 (pt) 2015-11-17
CN103209686A (zh) 2013-07-17
AR083240A1 (es) 2013-02-13
MX2012014384A (es) 2013-05-01
ES2546767T5 (es) 2018-07-27
SMT201500263B (it) 2016-01-08
RS54282B2 (sr) 2018-08-31
HRP20150926T4 (hr) 2018-11-30
CA2802180A1 (en) 2011-12-15
SI2579854T2 (sl) 2018-10-30
KR101481395B1 (ko) 2015-01-13
ES2546767T3 (es) 2015-09-28
IL223535A (en) 2017-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2579854T3 (en) solid compositions
CA2857339C (en) Solid compositions comprising an hcv inhibitor
KR101579079B1 (ko) 고체 조성물
US8716454B2 (en) Solid compositions
BR112015006037B1 (pt) Usos de inibidores de hcv pangenotípicos para a fabricação de farmácos para o tratamento de hcv
US9034832B2 (en) Solid compositions
AU2014200725B2 (en) Solid compositions