CN105228593B - 呈无定形状态的hcv抑制剂的固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了含有化合物(1)(式1)或其药学上可接受的盐的固体口服剂型，其中化合物(1)呈无定形状态。还描述了包含呈无定形状态的化合物(1)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物的固体口服剂型。化合物(1)是丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A丝氨酸蛋白酶的一种特异性抑制剂。因此，本发明还描述了使用所述固体口服剂型用于治疗HCV感染的方法。还描述了用于制造所述固体口服剂型的方法。

Description

呈无定形状态的HCV抑制剂的固体口服剂型
发明领域
本发明总体上涉及强效HCV抑制剂的固体口服剂型，其中所述抑制剂呈无定形状态存在于所述制剂中，本发明还涉及使用此制剂用于抑制HCV复制并治疗HCV感染的方法。
发明背景
以下化合物(1)：
(下称“化合物(1)”)，又称faldaprevir，已知为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的强效和选择性抑制剂并落入美国专利RE 40,525、7,514,557和7,585,845中公开的非环状肽系列的HCV抑制剂的范围。化合物(1)具体公开为美国专利7,585,845中的化合物#1055，以及美国专利7,514,557中的化合物#1008。化合物(1)的优选形式包括结晶形式，特别是如美国专利号8,232,293中所述的结晶钠盐形式。化合物(1)，包括其药学上可接受的盐的形式(例如钠盐形式)，可根据上述所引用参考文献中的一般操作制备，所有参考文献在此通过参照整体并入。
还已知化合物(1)具有以下另一种化学结构描述，其等同于上述结构：
其中B为L0为MeO-；L1为Br；且R2为
含有化合物(1)的一种现有制剂是一种呈自乳化药物传递系统(SEDDS)组合物形式的产品。所述已知的SEDDS组合物包含基于脂质的活性成分药物组合物，适用于通过充液胶囊，特别是软胶囊口服给药(参见美国申请公开US2011/0160149)。
这些液体SEDDS制剂的一个劣势是倾向于形成特定的基因毒性降解产物(以下称为“化合物X”)。化合物X可通过在该分子中的两个手性中心显示立体化学的以下化学结构描述：
由于所述化合物X的高潜在毒性，在产品保质期期间此杂质的增加自管理视角而言被视为是不可接受的，并因此存在解决此问题的急迫需求。例如，EMEA(欧洲药品管理局)关于基因毒性杂质限度的指南(2006年6月28日)指定基于终生暴露时间的针对大部分上市药物的与可接受的风险(1/100,000增加的致癌风险)相关的基因毒性杂质1.5μg/天的最大摄入值。对于短期治疗方案，基于将哈伯规则(Haber’s rule)应用至针对较短治疗时间每日摄入的外推可接受限度(Felter等，Critical Reviews in Toxicology，2011)，更高水平的基因毒性杂质可为可接受的而不改变相关的致癌风险水平。例如，在其于2008年6月26日发布的随后指导性文件中，EMEA的CHMP安全工作组指出临床试验期间基因毒性杂质每日摄入的可接受限度(1/1,000,000增加的致癌风险加上附加的剂量率校正因子2)对于6-12个月、3-6个月、1-3个月和小于1个月的暴露时间而言分别为5、10、20和60μg/天。由于采用化合物(1)的治疗方案可短至12周(～3个月)或24周(～6个月)，因此当应用1/1,000,000增加的致癌风险和剂量率校正因子2时，化合物X的最大可接受摄入值可高达20μg/天(3个月方案)或10μg/天(6个月方案)。考虑到经批准上市药物的受益，当应用1/100,000增加的致癌风险水平时，化合物X的最大可接受摄入值可高达400μg/天(3个月方案)或200μg/天(6个月方案)的经计算可接受限度。因此，本发明的一个目标是开发技术以确保此降解产物的最大摄入值将维持低于这些管理限度。
在发现化合物X为Ames试验阳性降解产物之前，化合物(1)NA药物产品的稳定性是通过标准产品包装(具有感应密封的HDPE瓶)和室温贮存控制。曾认为此类条件足以实现期望的商品保存期限。如上所述，当前控制潜在基因毒性杂质的管理要求将此类杂质限制至远低于标准杂质的水平。化合物X为Ames试验阳性和基因毒性的发现需要开发另外的控制手段以确保药品中化合物X的最低可能水平以用于患者安全并满足管理当局的要求。
虽然通过液体SEDDS产品的冷藏贮存可减少降解产物的水平，但此贮存具有其自身的成本和物流劣势。由于制造中的较高复杂性以及由于需要含有液体(例如通过胶囊)，液体形式也为不利的。
对于制造以及运输和贮存中的产品稳定性而言，固体剂型是更为优选的。
发明概述
本发明通过提供一种新的强效HCV抑制剂固体口服剂量组合物克服了伴随现有液体制剂的前述问题，其中所述抑制剂以无定形状态存在于组合物中。本发明制剂提供了呈无定形形式的活性成分的溶出和生物利用度优势，同时避免了液体制剂的劣势，并相比于液体制剂在关于形成降解副产物方面还具有改善的稳定性。在本发明的一个实施方式中，本发明组合物包含呈无定形状态的化合物(1)或其药学上可接受的盐，连同水溶性碱或用于形成固体分散体的亲水性聚合物，或者所述碱和聚合物二者。在本发明的另一实施方式中，本发明组合物包含呈无定形状态的化合物(1)的药学上可接受的盐。这些实施方式中任一项的组合物还可任选含有表面活性剂，以及任选的如下详述的一种或多种附加的赋形剂或添加剂。
附图简述
图1显示了呈现为与精氨酸1:1重量比的固体分散体的无定形化合物(1)钠盐在加速贮存(50℃/环境相对湿度)下经10周的XRPD图案。
图2显示了在狗中给药120mg化合物(1)的片剂(A-E)和软胶囊(F)制剂后进行的体内暴露实验结果。制剂A-F如下所述。
发明详述
术语定义
本发明未明确定义的术语应为本领域技术人员可根据本公开及上下文指定的定义。如贯穿本申请所使用的，然而，除非相反指定，否则下列术语具有所示含意：
如本申请使用的术语“化合物(1)”意在包括化合物(1)的所有药学上可接受的盐，除非上下文另有指示。
如本申请使用的术语“活性成分(active)”意在包括化合物(1)以及化合物(1)的所有药学上可接受的盐，除非上下文另有指示。
如本申请使用的术语“约”是指在指定数值或范围的5％以内，且更优选1％以内。例如，“约3.7％”是指3.5至3.9％，优选3.66至3.74％。当术语“约”与数值范围相关时，例如“约X％至Y％”，术语“约”意在修饰所述范围的下限(X)及上限(Y)。例如，“约20％至40％”等同于“约20％至约40％”。
有关在患者中治疗疾病状态的术语“治疗”包括
(i)抑制或改善患者中的疾病状态，例如阻止或延缓其进展；或
(ii)减轻患者中的疾病状态，即导致自疾病状态复原或治愈。在HCV的情况下，治疗包括减少患者中的HCV病毒载量水平。
如本申请使用的术语“贮存稳定”意指在加速温度/相对湿度条件下(25℃/60％相对湿度、30℃/70％相对湿度)控制化合物X的形成至低于管理接受限度的减小水平的组合物。
有关如本申请使用的物质的术语“药学上可接受的”是指这样的物质：在合理的医学判断范围内，适于与人类及较低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比例，并当该物质用于药物组合物中时有效实现其既定用途。
术语"药学上可接受的盐"是指化合物(1)的盐，其在合理的医学判断范围内，适于与人类及较低等动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比例，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并有效实现其既定用途。该术语包括药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的碱加成盐。适宜盐的列表可参见例如S.M.Birge等人，J.Pham.ScL，1977，66，第1-19页及美国专利7,585,845。在美国专利7,585,845中所列的多种盐在此通过参照并入。用于本发明组合物中的特别优选的化合物(1)形式为化合物(1)钠盐形式。
组合物中的所有重量百分比为相对于整体组合物的重量百分比。
发明实施方式
本发明提供了一种固体口服剂量组合物，其包含呈无定形状态的化合物(1)的药学上可接受的盐。在一个优选实施方式中，所述组合物包含呈无定形状态的化合物(1)的钠盐。
本发明另外提供了一种固体口服剂量组合物，其包含：
●呈无定形状态的活性成分，
●水溶性碱，或
●用于形成固体分散体的亲水性聚合物，或者
●水溶性碱和用于形成固体分散体的亲水性聚合物二者。
本发明组合物/制剂提供了呈无定形形式的活性成分并提供了所述活性成分可以无定形形式稳定维持。以无定形形式提供活性成分对于其药物使用而言是有利的。所述活性成分天然具有亲脂/疏水特性，其导致溶出和生物利用度具有劣势。活性成分的无定形形式在水性介质中相比于结晶形式具有更好的溶出特性，且因此当给药至患者时具有改善的生物利用度。
所述制剂还因为其为固体形式而具有优势，所述固体形式例如为片剂或粉末形式，例如胶囊内粉末。先前已知的活性成分组合物具有包含于软胶囊中的呈液体形式的活性成分。以液体形式提供活性成分当给药时有利于其溶出。然而，已发现此液体形式倾向于降解为基因毒性降解产物。该降解随着温度增强，甚至在室温下发生，因此产生了冷藏软胶囊内液体的需要。该降解还随着湿度增强，其为特别不利的，因为软胶囊制剂需要维持一些湿度以预防凝胶胶囊的干燥。本发明所述制剂提供了固体组合物，其中活性成分维持为无定形形式。因此所述制剂提供了呈无定形形式的活性成分的溶出和生物利用度优势，同时避免了呈液体形式的活性成分的劣势。
当所述制剂含有水溶性碱时，此碱化剂稳定化活性成分，对抗其降解为基因毒性产物。虽然无意于受限于此理论，但推理所述碱创造了有利的碱性微环境，其稳定化活性成分，对抗导致基因毒性降解产物的酸水解。
所述碱化剂是药学上可接受的水溶性碱。优选的碱包括精氨酸、氨丁三醇(即，三(羟甲基)氨基甲烷)、葡甲胺、碳酸盐缓冲剂和碳酸钠。在一个优选实施方式中，所述碱是精氨酸。在另一优选实施方式中，以其在组合物中无定形化的形式提供所述碱，以提供预防活性成分酸水解的碱性微环境，所述碱例如为精氨酸和氨丁三醇。已发现虽然精氨酸通常是结晶的，但其可在组合物中与活性成分无定形化，并因此可被提供为组合物中的无定形固体分散体以提供碱性微环境。因此，在一个实施方式中，所述水溶性碱是与呈无定形状态的化合物(1)的无定形固体分散体。
优选以约1:1至10:1，优选约1:1至7:3的活性成分与碱重量比提供所述碱。可通过例如喷雾干燥、湿法制粒、干法制粒、共沉淀或挤出将碱引入组合物中。
当组合物包含用于形成固体分散体的亲水性聚合物时，所述聚合物抗衡药物的亲脂性并改善药物溶出。这使得即便当表面活性剂未被引入组合物中时也会增加溶出。所述聚合物甚至可提供活性成分在组合物中的过饱和。用于此目的的优选聚合物为PVP(聚乙烯吡咯烷酮)及其共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮/聚乙烯醋酸，以及纤维素类聚合物例如HPMC及其衍生物。
相对于全量组成，优选在组合物中以约1:0.1至1:10(活性成分:聚合物)的重量比提供聚合物。
以下是组合物形式的四种类型实施方式的实例：
I.第一种形式，下称“I型”，是含有以下的固体组合物：呈无定形状态的化合物(1)；水溶性碱；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
II.第二种形式，下称“II型”，其含有以无定形形式分散在聚合物中的化合物(1)。所述聚合物是用于形成固体分散体的亲水性聚合物。
III.第三种形式，下称“III型”，其将组合呈无定形状态的化合物(1)与I型和II型所述的碱和聚合物组分二者组合起来。
IV.第四种形式，下称“IV型”，其含有呈无定形形式的化合物(1)，其为药学上可接受的盐，优选钠盐。
本发明组合物在其控制不希望的降解产物(化合物X)形成的能力方面可为有利的，并因此可显著改善稳定性。例如，I型和III型固体分散体组合物中碱化的使用对于此目的是有利的。在I型和III型组合物中，将水溶性碱并入无定形固体分散体中以提供微环境pH优势。
在本发明任意实施方式中，组合物可含有表面活性剂。所述表面活性剂有助于分散组合物中组分。例如，在无定形活性化合物(1)为分散在聚合物中的无定形固体分散体的实施方式中，所述表面活性剂有助于在聚合物中以分子规格分散活性成分。分散增强有利于改善活性成分在水性介质中的溶出，例如当给药至患者时。优选作为表面活性剂的是阴离子表面活性剂，例如基于硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐阴离子的那些。硫酸盐阴离子表面活性剂的实例为：烷基硫酸盐，例如月桂酸硫酸钠(又称十二烷基硫酸钠或SDS)，以及月桂基硫酸铵；烷基醚硫酸盐，例如月桂醇醚硫酸钠(SLES)和肉豆蔻醇聚醚硫酸钠；磺酸盐，例如多库酯(docusates)(例如，琥珀磺酸二辛钠)、氟磺酸盐表面活性剂(例如，全氟辛磺酸盐(PFOS)和全氟丁磺酸盐)；以及，烷基苯磺酸盐；磷酸盐，例如烷基芳基醚磷酸盐和烷基醚磷酸盐；以及羧酸盐，例如烷基羧酸盐(例如脂肪酸盐，例如硬脂酸钠)、月桂酰肌氨酸钠，以及氟羧酸盐表面活性剂(例如全氟壬酸盐和全氟辛酸盐(PFOA或PFO))。
本发明药物组合物可含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，可采用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂pH以增强经制剂化合物或其递送形式的稳定性。
本发明药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，所述剂型包括但不限于胶囊和片剂。在用于口服使用的片剂情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。用于上述制剂和组合物的其它适当媒介物或载体可见于标准医药文献，例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”，The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack出版公司，Easton，Penn.，(1995)中。
制备方法
根据本发明的制剂例如可通过利用作为无定形固体或无定形固体分散体的活性成分进行制备，所述活性成分例如可通过喷雾干燥制备。然后可使用制粒、混合和制片组合步骤以制备最终药物制剂。例如，作为无定形固体或无定形固体分散体的活性成分与颗粒内组分一起制粒。然后可混合任何附加的颗粒外组分。然后可将经混合组分压制成希望硬度的片剂或可以粉末形式使用。
组合物表征
本发明组合物/制剂提供了呈无定形形式的活性成分并提供了所述活性成分可以无定形形式稳定维持。以无定形形式提供活性成分对于其药物使用而言是有利的。所述活性成分天然具有亲脂/疏水特性，其导致溶出和生物利用度劣势。活性成分的无定形形式在水性介质中相比于结晶形式具有更好的溶出特性，且因此被预测当给药至患者时具有改善的生物利用度。
所述制剂还因为其为固体形式而具有优势，所述固体形式例如为片剂或粉末形式。先前已知的活性成分组合物具有包含于软胶囊中的呈液体形式的活性成分。本发明所述制剂提供了固体组合物，其中活性成分维持为无定形形式。因此所述制剂提供了呈无定形形式的活性成分的溶出和生物利用度优势，同时避免了呈液体形式的活性成分的劣势。
采用本发明组合物可实现的其它优势包括对于以上讨论的基因毒性降解产物的形成没有温度依赖性，其可避免使用冷藏贮存。另一优势是更快的溶出率。例如，含有碱的组合物具有更高的碱性pH下溶解度，因为高度水溶性碱例如精氨酸将随着活性成分选择性溶解。在制剂中的无定形固体分散体状态下，水溶性碱可产生碱性环境并增强活性成分溶出。
含有碱的组合物可成功分散疏水性药物例如至分子水平，采用高度水溶性碱以同时解决物理和化学稳定性问题。所述碱将在组合物中保持其为无定形形式，即便当其被配制为固体形式。如上解释的，已在关于胶囊制剂的长期稳定性研究中确认了基因毒性降解化合物X。此降解产物的可接受水平为ppm水平量级。然而，其可通过降解形成，例如通过与用于形成软胶囊的脂基液体赋形剂相互作用。如本发明提供的与水溶性碱分子混合的方式，通过片剂无定形部分维持碱性局部pH，并可控制降解产物的形成降低至例如ppm水平，特别是低于15ppm，更特别低于6ppm。关于制剂中的化合物X浓度，例如，当完整日剂量每240mg化合物(1)时，此摄入值(1.5μg/天)计算为6ppm(百万分率(parts-per-million))水平。因此，一个附加实施方式为其中组合物中的降解产物X所得量对于每240mg化合物(1)或其药学上可接受的盐而言低于约6ppm水平。此剂量下的优选亚实施方式包括上限为3ppm、或2ppm或1ppm。作为一个附加实例，当完整日剂量为120mg化合物(1)时，此摄入值(1.5μg/天)计算为12ppm(百万分率)水平。因此，一个附加实施方式为其中组合物中的降解产物X所得量对于每120mg化合物(1)或其药学上可接受的盐而言低于约12ppm水平。此剂量下的优选亚实施方式包括上限为8ppm、或4ppm或2ppm。另外优选地，当应用1/100,000增加的致癌风险水平时，化合物X的最大可接受摄入值可高达400μg/天(3个月方案)或200μg/天(6个月方案)的经计算可接受限度。因此，本发明的一个目标是开发技术以确保此降解产物的最大摄入值将维持低于管理限度。
尽管以少于片剂无定形部分中的活性成分的重量分率加入碱(例如精氨酸)，但所述分散体即便无聚合物也是结晶稳定的。制片获得的一个主要优势是在‘近干’条件下制造和贮存片剂的能力(然而对于软明胶剂型而言特定最低水平的水是必需的)。由于此杂质为水解降解产物，此干式处理能力进一步有助于控制此杂质。
本发明组合物提供了呈物理稳定形式的化合物(1)。已发现化合物(1)基于其在无定形形式下物理稳定的能力而有利于实施本发明，所述能力是由于其预料不到的非常高的玻璃转换温度(glass transition temperature，Tg)。其显著降低分子流动性并有助于抵消与赋形剂的固体分散体中的Tg下降，否则其将轻易可结晶。所述碱例如精氨酸通常不易于无定形化并具有非常低的Tg。然而，本发明化合物(1)的无定形形式可以以无定形和分子混合状态使精氨酸分散，而无活性成分结晶析出。基于以下暴露试验(参见实施例2-3)，当活性成分呈结晶形式时严重损及暴露。
含有所述碱的本发明组合物还提供了呈化学稳定形式的化合物(1)。在紧密混合形式下，水溶性碱可创造有利的碱性微环境以稳定化活性成分，对抗酸性水解并限制降解产物形成量(甚至在加速贮存温度下)，形成室温下的潜在稳定产物。
还已发现控制水分以最小化水解的优势。水分含量在加速降解中发挥关键作用。不同于需要特定阈值的水以维持其完整性的软胶囊，固体形式例如片剂可在100％干燥下贮存而不用关注过度干燥。因此可伴随本发明所述固体形式利用此贮存条件，从而更为有效地控制基因毒性降解产物的产生。其可通过在隔离器中受控的15％相对湿度环境下制造而成功实现。这可导致水分含量从约4％降至<2％。此外，当在此贮存条件下时可观测到贮存期间持续的失水/干燥，例如约1.8％至1％。
根据一个替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含另一抗HCV试剂。其它抗HCV试剂的实例包括α-或β-干扰素、利巴韦林、金刚烷胺和特拉匹韦(telaprevir)。
根据另一替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含其它HCV蛋白酶抑制剂。
根据又另一替代实施方式，本发明药物组合物可另外包含HCV生命周期中其它靶点的抑制剂，所述靶点包括但不限于，解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点(IRES)。
治疗使用方法
式(1)化合物有效作为HCV蛋白酶抑制剂，且因此这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物有用于抑制HCV复制并用于治疗哺乳动物中的HCV感染。因此，本发明还针对通过给药至哺乳动物治疗有效量的本发明药物组合物治疗哺乳动物中的丙型肝炎病毒感染。
在美国专利7,585,845中给出了用于预防和治疗HCV感染的单一疗法中式(1)化合物的剂量水平以及多种治疗方案。然而如本领域技术人员将理解的，本发明组合物的剂量可更少，取决于生物利用度的改善程度。还可与如美国专利7,585,845中详尽描述的一种或多种附加治疗药物或预防药物一起进行组合治疗。所述附加药物可与本发明化合物组合以产生单一剂量形式，或者所述附加药物可作为多剂量形式中的一部分单独给药至哺乳动物。给药的药物组合物的适宜治疗有效量通常可由本领域技术人员根据其自身的知识、现有技术以及此处公开的内容确定。
为了更全面地理解本发明，给出以下实施例。这些实施例用于描述本发明实施方式的目的，而不应视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
在所有例示制剂中，以120mg的量包含活性成分化合物(1)。
制剂A-E的片剂制备：
使用速释无定形或结晶片剂制剂和干法制粒工艺以实验室规模制造原型片。无定形化合物(1)钠盐的制备是通过将活性成分溶于有机溶剂中并接着在所选入口温度和喷雾器速度下喷雾干燥。结晶化合物(1)钠盐的制备可如美国专利号8,232,293中所述。赋形剂与活性成分依次混合，首先作为颗粒内组分，然后作为颗粒外组分。之后加入润滑剂并将混合物压制成片。
表1(比较制剂–结晶片剂)
制剂A.120mg结晶药物片剂制剂
表2.(比较制剂–结晶片剂)
制剂B.120mg肠溶包衣的结晶药物片剂
表3.(I型制剂)
表4(II型制剂)
表5(II型制剂)
表6(比较制剂–已知的软胶囊形式胶囊)
可如美国专利申请公开号2011/0160149中所述制备以下软胶囊。
实施例1
附图1显示了(1:1)无定形化合物(1)/精氨酸固体分散体在加速贮存下经10周的XRPD图案。顶线显示了初始XRPD图案而底线为10周后的图案。所述XRPD数据证实了根据本发明的此组合物的物理稳定性。
使用在平行光束几何体中具有Gobel镜的Bruker D8Advance进行X-射线粉末衍射研究。自3至35°(2θ角)进行扫描，步长为0.05°且步时为4秒。衍射计使用来自40kV 40mA下Cu阳极的辐射。使用1mm发散狭缝，入射光束沿着衍射光束路径中的0.12mm索勒狭缝。使用碘化钠闪烁检测器。在实验室环境条件下进行XRPD分析。
实施例2
在狗(n＝6)中给药120mg化合物(1)钠盐的不同制剂后进行体内暴露试验。测试以上制剂A-F(参见图2)。经时评估狗血清中的平均血药浓度。相比于结晶形式，含有呈无定形形式的化合物(1)的片剂能在狗中实现改善的体内暴露。如图2中所示，显示出最高体外溶出的两种无定形形式还导致相对于液体填装软胶囊的>70％暴露。在结晶药物制剂相对于液体填装软胶囊仅实现了20％或更少暴露的情况下，三种无定形制剂中的两种相对于液体填装软胶囊实现了>70％暴露。
实施例3
在贮存试验期间监控化合物(1)各剂型的化合物X降解产物形成。根据本发明的剂型为下示制剂G和H。将它们与上述已知的软胶囊中液体药物形式(制剂F)进行比较。
使用作为无定形固体或为与精氨酸的无定形固体分散体的活性成分在包括制粒、混合和制片的方法中分别制备片剂制剂G和H。无定形化合物(1)钠盐(制剂G)或者活性成分在精氨酸中的无定形分散体(制剂H)的制备是通过将活性成分溶于有机溶剂(制剂G)或含水有机溶剂(制剂H)并接着在所选入口温度和喷雾器速度下喷雾干燥。在防止水分的环境中进行制粒、混合和制片过程可为有利的。
制剂G 制剂H
化合物(1)–Na盐 22.36 22.36
SDS 9.09 9.1
精氨酸 22.36 19.5*
甘露醇 40.36 24.2
羧甲基纤维素钠 4.55 4.55
微晶纤维素 23.5 24.4
硬脂酰富马酸钠 1.27 0.50
*将这部分精氨酸(总片重的9.6％)加至活性成分作为固体分散体。
表1显示了在制剂G和H中化合物X降解产物形成的加速稳定性研究结果。所述片剂在4℃、25℃、30℃和40℃下贮存在具有干燥剂的聚丙烯瓶中。相比于软胶囊，所述片剂中的化合物X水平显示出很少或没有温度依赖性。然而，软胶囊制剂显示出降解产物X形成中的明显温度效应。
表1.相比于胶囊制剂未显示化合物X温度依赖的稳定性改善制剂
QL:量化水平
制剂F(软胶囊)批次中的化合物X水平显示出温度依赖性，其在25℃、30℃和40℃下相比于冷藏时具有更高的水平。

Claims (12)

1.一种片剂或粉末口服剂量组合物，其包含：
呈无定形状态的化合物(1)，或其药学上可接受的盐：
和
选自精氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、碳酸盐缓冲剂和碳酸钠中的水溶性碱；或用于形成固体分散体的亲水性聚合物；或者选自精氨酸、氨丁三醇、葡甲胺、碳酸盐缓冲剂和碳酸钠中的水溶性碱和用于形成固体分散体的亲水性聚合物这二者。
2.根据权利要求1的片剂或粉末口服剂量组合物，其包含水溶性碱或者包括水溶性碱和用于形成固体分散体的亲水性聚合物这二者。
3.根据权利要求1的片剂或粉末口服剂量组合物，其中呈无定形状态的化合物(1)或其药学上可接受的盐在所述聚合物中呈无定形固体分散体的形式。
4.根据权利要求1至3中之一项的片剂或粉末口服剂量组合物，其还包含表面活性剂。
5.根据权利要求1所述片剂或粉末口服剂量组合物，其中所述水溶性碱是精氨酸。
6.根据权利要求1所述片剂或粉末口服剂量组合物，其中所述水溶性碱与所述化合物(1)，或其药学上可接受的盐，呈无定形状态分散。
7.根据权利要求1所述片剂或粉末口服剂量组合物，其中所述用于形成固体分散体的亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物或纤维素类聚合物。
8.根据权利要求1所述片剂或粉末口服剂量组合物，其中所述用于形成固体分散体的亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求1的片剂或粉末口服剂量组合物，其包含呈无定形状态的化合物(1)的药学上可接受的钠盐：
10.权利要求1所述片剂或粉末组合物，其中当所述组合物在单一或多重剂量单位中含有完整日剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐时，所述组合物中的降解产物化合物X：
的量低于400μg的水平。
11.权利要求9所述片剂或粉末组合物，其中当所述组合物在单一或多重剂量单位中含有完整日剂量的化合物(1)的药学上可接受的盐时，所述组合物中的降解产物化合物X：
的量低于400μg的水平。
12.根据权利要求4的所述片剂或粉末口服剂量组合物，其中所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠(SDS)。
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