CZ281577B6

CZ281577B6 - Způsob přípravy přípravků ve formě tablet nebo dražé, obsahujících účinnou látku citlivou na světlo,teplo a vlhkost, mající monoklinickou krystalovou strukturu

Info

Publication number: CZ281577B6
Application number: CS912617A
Authority: CZ
Inventors: Christian Dr. Kovács; Katalin Dr. Beke; Tibor Máthé; Judit Szilágyi; György Dr. Bacsa; Katalin Dr. Marossy; Sándor Dr. Jancsó; Levente Szendrei; Ernó Dr. Orbán; Margit Dr. Simó; Margit Dr. Biblo; Dorottya Bobák; József Dr. Langó
Original assignee: BIOGAL Gyógyszergyár Rt.
Priority date: 1990-08-24
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1996-11-13
Also published as: FI921809A0; EP0500851A1; PT98758B; SK278919B6; GR3015719T3; NO921569L; HU905314D0; NO921569D0; NO303669B1; PT98758A; DK0500851T3; FI103015B1; DE69108007T2; IN171740B; JPH05503540A; KR0177493B1; WO1992003126A1; US5322698A; IL99237A0; IL99237A

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy přípravku ve formě tablet nebo dražé, obsahujících sloučeniny citlivé na vlhkost, teplo a světlo, mající monoklinickou krystalovou strukturu, jako účinné složky, který zahrnuje homogenizaci účinné složky s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodé soli kovu alkalických zemin a 0,5 až 2,5 díly hmotnostními mikrokrystalické celulozy počítáno na účinnou složku a popřípadě s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo aditivy a slisování získané homogenní směsi na tablety známým způsobem a je-li to žádoucí, potažení takto získaných tablet známým způsobem.ŕ

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy farmaceutických přípravků ve formé tablet nebo dražé, obsahujících účinnou látku citlivou na teplo, světlo a vlhkost, mající monoklinickou krystalovou strukturu.

Dosavadní stav techniky

Způsob podle vynálezu je zejména vhodný pro přípravu farmaceutických přípravků, majících antiarytmickou účinnost a obsahujících jako účinnou složku aminoguanidinový derivát obecného vzorce I

(I)

R

kde

R¹, R² a R³ nezávisle na sobě znamenají každý vodík, halogen nebo C₁_₄alkyl, nitro, C₁_₄alkoxy nebo trifluormethylovou skupinu,

R⁴ a R⁵ představují nezávisle na sobé C₁_₄alkylovou skupinu,

R⁶ a R⁷ představují nezávisle na sobé vodík, nebo C₁„₄alkyl nebo C₂_₄alkenylovou skupinu, nebo jeho kyselé adiční soli, krystalizující v monoklinickém systému.

Příprava orálních dávkových forem, jako jsou tablety nebo dražé ze substance, mající monoklinickou krystalovou strukturu, je velmi obtížná, protože adheze mezi plochami krystalů je slabá, shluky granulí je tedy obtížné slisovat.

Podle postupu v praxi osvědčeného pro tabletování substancí s monoklinickou strukturou, majících slabé adhezní vlastnosti /například fenylbutazon, fenacetin, barbituráty/, se upráškovaná směs, obsahující účinnou látku, lisuje po mokré granulaci /H. A. Lieberman, L. Lachman: Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, díl 2, Marcel Dekker, lne., NY /1981//. V tomto případě, vazebné síly nutné ke vzniku tablet se zajišťují pomocí pojivá vneseného během mísícího postupu, přičemž optimální kompresibilita se zajišťuje optimální porozitou a sypkostí, zajištěnými vhodnými způsoby zpracováni.

-1CZ 281577 B6

Mokrou granulaci však nelze provést, jestliže účinná látka krystaluje v monoklinické soustavě a je také citlivá na vlhkost /například kyselina salicylová a její deriváty/ a v tomto případě může být výroba tablet realizována pouze přímým lisováním nebo briketováním. V tomto případě nutná adheze se zajistí částečné pomocí pojivá vneseného ve formě práškovité směsi a částečně jako vazebné síly, vytvořené na tak zvaných aktivních místech povrchu granulí /A. S. Rankel a spol.: J. Pharm. Soc. 57 /1968//.

V případech látek citlivých na vlhkost a světlo by tablety měly být opatřeny ochranným povlakem, bránícím jakémukoliv poškození během skladováni. Tablety vyrobené přímým lisováním by měly vykazovat vhodnou tvrdost, aby bylo možné je použít pro další zpracování například pro dražování.

Tvrdost tablet se dá zvýšit zvýšením tlaku při lisování, avšak tím se zvýší hustota tablet a jejich poréznost se sníží zvýšením tlakové síly při lisování. Rozpadavost tablet je přímo ovlivněna porozitou, protože čím vyšší je hustota tablet, tím nižší je penetrace tekutiny do tablet a z toho vyplývá, že disoluce účinné složky z tablet o velmi vysoké hustotě, je velmi nízká a požadovanou hladinu účinné složky v krvi lze v takovém případě dosáhnout pouze po velmi dlouhé době a z toho vyplývá, že biologická dostupnost účinné látky je velmi nízká.

Během lisování dochází k tepelnému účinku díky tření granulí, čímž dochází k rozkladu tepelné-senzitivních substancí a z tohoto důvodu přímé lisování nebo briketování nemůže být použito.

Z toho vyplývá, že je velmi obtížné zpracovat sloučeniny, krystalizující v monoklinické soustavě, které jsou současně citlivé na vlhkost, teplo a světlo, z hlediska jejich rozkladu. V literatuře není o řešení tohoto problému žádná zmínka.

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je připravit kompozici vhodnou pro přípravu tablet nebo dražé ze sloučenin, krystalizujících v monoklinické soustavě, které jsou citlivé na teplo, světlo a vlhkost, lisováním. Dalším cílem tohoto vynálezu je příprava směsi pro výrobu tablet nebo dražé, umožňující rychlou absorpci účinné látky, tvorbu vysokých hladin po podáni přípravku a z toho vyplývající vysokou biologickou dostupnost účinné látky.

Překvapivé bylo nyní zjištěno, že těchto cílů lze dosáhnout přídavkem 0,2 až 1,5 dílů hmotnostních bezvodé soli kovu alkalické zeminy a 0,5 až 2,5 dílů hmotnostních mikrokrystalické celulózy, vztaženo na účinnou složku, k této složce, kterou je látka citlivá na teplo, světlo a vlhkost, krystalizující v monoklinické krystalické soustavě.

Vynález se tedy týká farmaceutických přípravků ve formě tablet nebo dražé, obsahujících účinné látky citlivé na vlhkost, teplo a světlo, mající monoklinickou krystalickou strukturu, obsahujících účinnou látku spolu s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodé soli kovu alkalické zeminy a 0,5 až 2,5 díly hmotnostními mikrokrystalické celulózy, počítáno na účinnou látku a spolu

-2CZ 281577 B6 s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo aditivy. Přípravky mohou být ve formě tablet získaných slisováním a je-li to žádoucí, tyto tablety se známými způsobu obduktují.

Předložený vynález je založen na poznatku, že lze připravit tablety se vhodnou tvrdostí za použití poměrně nízkých lisovacích tlaků okolo 150 až 200 MPa, jestliže jsou tablety lisovány za přídavku definovaného množství bezvodé soli kovu alkalické zeminy a mikrokrystalické celulózy k účinné látce, krystalizující v monoklinické soustavě, která je citlivá na vlhkost, teplo a světlo. V tomto případě na vazebných místech nedojde ke zvýšení volné energie, které by mohlo vyvolat chemické změny, tj. rozklad účinné látky, protože výměna na vazebných místech mobilními anionty přítomnými v této krystalické soustavě účinné složky je inhibována solí kovu alkalické zeminy a současně lze připravit tablety dostatečné pevné pro přípravu obduktet, vhodně se rozpadajících v žaludku a výhodné uvolňujících účinnou složku.

Jako bezvodé soli kovu alkalické zeminy lze ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu použít například hydrogenfosforečnan vápenatý nebo hořečnatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý nebo hořečnatý nebo sírany nebo uhličitany uvedených kovů.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči při přípravě podle vynálezu jsou například talek, kukuřičný škrob, stearát hořečnatý, koloidni silika /Aerosil 200/, laktóza, glukóza, mannitol a podobné látky.

Vhodnými aditivy jsou například jedno nebo více pojiv, antioxidantů, dezintegračních činidel nebo přísad zlepšujících sypkost.

Vhodnými pojivý jsou například polyvinylpyrrolidon, kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát /Luwiskol VA 64/ nebo polyethylenglykoly.

Vhodnými antioxidanty jsou například kyselina askorbová nebo disulfid sodný.

Obsah účinné látky v přípravku podle vynálezu může kolísat v širokém rozmezí, závisejícím na charakteru účinné látky, druhu choroby, která má být přípravkem léčena, dávce účinné látky určené k podání a podobně. Výhodně je obsah účinné látky v přípravku v rozmezí 0,5 až 50 % hmotnostních.

Směsi pro přípravky podle vynálezu obsahuji sůl kovu alkalické zeminy a mikrokrystalickou celulózu v množství 2 až 90 % hmotnostních, výhodné v množství 30 až 75 % hmotnostních.

Tablety se připraví homogenizací složek a následným lisováním získané homogenní směsi za použití tlaků 150 až 200 MPa známými způsoby.

Je-li to žádoucí lze tablety obduktovat.

Obduktování má zajistit dva požadavky: jednak má zajistit, aby účinná látka byla chráněna vůči škodlivým

-3CZ 281577 B6 vlivům světla a vzdušné vlhkosti a jednak má současné zajistit vhodnou disoluci účinné složky.

Protože účinná složka je citlivá na vlhkost, nelze použít při obduktování žádný systém, obsahující vodu a za vhodné lze pokládat pouze systémy, obsahující organická rozpouštědla.

Potah výhodné obsahuje hydrofilní složku /jako je polyethylenglykol, ve vodě rozpustné ethery celulózy nebo kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát/ a hydrofobní složku /ethylcelulozu nebo kopolymer akrylát/methakrylát ester/. Hmotnostní poměr hydrofilních složek k hydrofobním složkám je výhodné 1 : 1 až 1 : 1,5.

Farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla schopná rozpouštět složky potahu, jako jsou alkoholy a ketony, například ethanol, isopropanol, aceton nebo jejich směsi, mohou být použita jako rozpouštědla pro potahový materiál.

Jako rozpouštědlo jsou výhodné směsi, obsahující ethanol/ aceton nebo isopropanol/aceton v objemovém poměru 1:0,2 až 1:1,5.

Proces potahováni se provádí za použití suspenze připravené s organickým rozpouštědlem, obsahující hydrofilní a hydrofobní složky a popřípadě další aditiva /například barviva chránící před světlem, jako je pigment na bázi oxidu železa/ známým způsobem.

Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný pro přípravu antiarytmicky účinných farmaceutických přípravků, obsahujících jako účinnou složku aminoguanidinový derivát obecného vzorce I, kde

3

R , R a R nezávisle na sobě znamenají každý vodík, halogen nebo C₁_₄alkyl, nitro, C₁_₄alkoxy nebo trifluormethylovou skupinu,

5R a R nezávisle na sobě znamenají každý C₁_₄alkylovou skupinu, R⁶ a R⁷ nezávisle na sobě znamenají každý vodík, nebo C₁_₄alkylovou nebo C₂_₄alkenylovou skupinu, nebo jeho kyselé adiční sole, krystalující v monoklinickém systému.

Aminoguanidinové deriváty obecného vzorce I a jejich kyselé adiční soli jsou citlivé na vlhkost, světlo a teplo a přecházejí na červeně zbarvené deriváty fenylazoformamidinu autooxidační reakcí.

Jestliže se hydrochlorid l-/2,6-dimethylfenyl/-4,4'-dimethylaminoguanidinu, spadající do rozsahu obecného vzorce I, zpracuje mokrou granulací známým způsobem a potom slisuje do tablet /viz příklad 1/, potom se účinná látka v kompozici výrazně rozkládá v krátké době /například 10 dnů/. Tento rozklad nebyl pozorován u účinné složky v přípravcích připravených podle vynálezu: přípravek zůstává stabilní po delší dobu skladováni i v případě vyššího obsahu vlhkosti.

-4CZ 281577 B6

Podle klinických hodnocení při použití hydrochloridu 1-/2,6-dimethylfenyl/-4,4'-dimethylaminoguanidinu, který spadá do rozsahu obecného vzorce I, jako účinné složky přípravku podle vynálezu, se poločas měřeno v krvi zvýšil ze 2,4 hodiny na 3,2 hodiny ve srovnání s injekčním přípravkem, obsahujícím stejnou účinnou složku, čímž bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti účinné látky asi 80 %.

Způsob podle vynálezu je dále podrobněji ilustrován následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Hydrochlorid 1-/2,6-dimethylfenyl/-4,4'-dimethylaminoguanidinu byl použit jako účinná složka ve všech příkladech. Množství uvedená v příkladech znamenají díly hmotnostní /hmotn. d./ ve všech případech, pokud není uvedeno jinak.

Srovnávací příklad 1

Složky množství účinná látka500 laktóza1 005 kukuřičný škrob900 mikrokrystalická celulóza420 polyvinylpyrrolidon85 kyselina askorbová30 stearát hořečnatý20 talek40

Účinná látka byla smísena s kukuřičným škrobem, mikrokrystalickou celulózou a laktózou.

Polyvinylpyrrolidon a kyselina askorbová byly rozpuštěny v 800 ml ethanolu a homogenní směs byla granulována s uvedeným roztokem. Po sušení byl granulát homogenizován se zbylými substancemi a potom slisován na ploché tablety o hmotnosti 300 mg na tabletu za použití lisovacího tlaku 100 až 150 MPa. Síla pro rozdrcení tablet byla 50 až 75 N.

Tablety takto získané byly zkoušeny ve skladovacích pokusech za přítomnosti vlhkosti a tepla jakož i světla. Bylo pozorováno, že barva těchto tablet tmavne a je možno detegovat rozklad produktu 1 až 2 % hmotnostní při teplotě 60 ’C nebo při teplotě místnosti za přítomnosti relativní vlhkosti 80 % béhem 10 dnů. Tomuto rozkladnému procesu není možno zabránit kyselinou askorbovou.

-5CZ 281577 B6

Příklad 2

Složky množství účinná látka500 laktóza810 kukuřičný škrob900 koloidní oxid křemičitý15 polyvinylpyrrolidon85 mikrokrystalická celulóza600 askorbová kyselina30 talek40 stearát hořečnatý20

Prosáté komponenty s předem stanovenou velikostí částic se pečlivě zhomogenizují a agregáty takto získaných granulí byly slisovány na bikonvexní tablety o průměru 10 mm a hmotnosti 300 mg pro každou tabletu za použití kompresního tlaku 150 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.

Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 40 až 50 N.

Příklad 3

Složky množství účinná látka1 000 kukuřičný škrob660 bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý900 mikrokrystalická celulóza1 540 kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát160 talek120 askorbová kyselina60 stearát hořečnatý40 koloidní oxid křemičitý20

Prosáté komponenty s předem stanovenou velikostí částic byly pečlivé zhomogenizovány a získané agregáty granulí byly slisovány na bikonvexní tablety o průměru 9 mm a o hmotnosti tablety 300 mg za použiti kompresního tlaku 150 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.

Tyto tablety vyžaduji pro rozdrcení sílu 50 až 80 N.

Jádra dražé získaná shora uvedeným způsobem byla potažena suspenzi, obsahující složky uvedené dále v zařízeni vhodném pro tvorbu potahového filmu.

-6CZ 281577 B6

Složky g ethylcelulóza56 kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát56 talek68 stearát horečnatý10 oxid titaničitý4 žlutý pigment na bázi oxidu železa6 ethanol1 080 aceton1 000

Tablety připravené shora uvedeným způsobem byly uchovávány při relativní vlhkosti 75 % a 95 % po 12 měsíců.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Měsíce obsah relativní vlhkosti % 95 % mg/tableta rozkl. % mg/tableta rozkl. %

0	49,85	0	0	0
1	49,82	0,09	50,17	0,2
2	49,22	0,10	49,82	0,1
4	49,73	0,90	49,37	1,7
12	49,98	0,05	-	-
	Za účelem stanovení	teplotní	stability byly	tablety uchová-
vány	při 24, 40, 50 nebo	60 ’C po	dobu 12 měsíců.
Výsledky jsou uvedeny v	tabulce II	c

Tabulka II

Doba sklad. teplota

měsíce 24 C	40 ’C	50 ’C mg/tab.	rozk.	60 ’C mg/tab. rozk.
	mg/tab.	rozkl. mg/tab.	rozk.
0	-	-	-	-	-	-	-	-
1	-	-	-	-	49,06	0,25	49,04	0,09
2	-	-	48,88	0,13	48,35	0,13	48,23	0,13
4	-	-	48,06	0,40	48,00	0,60	47,22	0,13
8	52,32	0,35	49,10	-	-	-	-	-
12	51,06	0,45	-	-	-	-	-	-
	Absorpce	účinné	látky z	tablet	připravených	shora	uvedeným

způsobem byla hodnocena na psech. Přípravek vykazuje absorpční

-7CZ 281577 B6 koeficient /k_a/ od 0,9 do 1,6 h”¹ a eliminačni koeficient /k_e/ od 0,20 do 0,25 h^_1, tj. hodnoty indikují rychlou absorpci.

Předcházející výsledky byly podpořeny farmakokinetickými zkouškami prováděnými v první fázi klinických pokusů na lidech. V těchto pokusech na lidech byla získána hodnota 1,4 h”¹ pro absorpční koeficient /k_a/. Relativní biologická dostupnost vypočtená z UC hodnot byla 80 %. Tato hodnota může být pokládána za velmi vysokou, protože některá referenční antiarytmická léčiva /například aminodaron/ nebyla absorbována a v případě dalších léčiv /například chinidin-lidokain/ byla dosažena biologická dostupnost pouze 40 až 70 % /P. G-Welling a spol.: Pharmacokinetics of Cardiovascular, Centrál Nervous Systém and Antimicrobial Drugs, Londýn, /1985//.

Příklad 4
Složka	množství
účinná látka	1	000
kukuřičný škrob		600
bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý		900
mikrokrystalická celulóza	1	800
kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát		160
talek		120
askorbová kyselina		60
stearát hořečnatý		40
koloidni oxid křemičitý		20

Po rozdrceni a prosetí na požadovanou velikost částic, se složky pečlivé zhomogenizuji, potom se agregací získané granule slisují na bikonvexní tablety o průměru 11 mm a o hmotnosti 430 mg na tabletu za použiti kompresního tlaku 200 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.

Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 80 až 100 N.

Jádra dražé byla jednotné potažena na automatickém zařízeni pro potahování dražé suspenzí, obsahující následující složky.

Složkyg kopolymer akrylová kyseliny/methakrylová kyselina60 polyethylenglykol 60040 talek80 stearát hořečnatý10 oxid titaničitý4 žlutý pigment na bázi oxidu železa6 isopropanol1 000 aceton900

-8CZ 281577 B6

Přiklad 5

Složky množství účinná látka2 000 kukuřičný škrob110 bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý450 mikrokrystalická celulóza1 200 polyvinylpyrrolidon200 talek120 disulfit sodný50 stearát hořečnatý40 koloidní oxid křemičitý30

Prosáté komponenty s předem stanovenou velikostí částic byly pečlivě homogenizovány, potom byly agregací získané granule slisovány na bikonvexní tablety o průměru 11 mm a o hmotnosti 420 mg na tabletu za použití kompresního tlaku 150 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.

Tyto tablety vyžaduji pro rozdrcení sílu 90 až 100 N.

Tato jádra tablet se jednotně potáhnou v automatickém zařízení pro přípravu dražé suspenzí, obsahující následující složky:

Složky ethylcelulóza hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý oxid titaničitý železitá červeň ethanol aceton Příklad A účinná složka: fenoxymethylpenicilin bezvodý hydrogenfosforečnan polyethylenglykol 6000 mikrokrystalická celulóza koloidní oxid křemičitý karboxymethylškrob stearát hořečnatý

800

400

590 g vápenatý 130 g g

340 g g

g g

-9CZ 281577 B6

Smés fenoxymethylpenicilinu, bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého, polyethylenglykolu 6000 a mikrokrystalické celulózy se granuluje a takto získané granule se homogenizují s karboxymethylškrobem a stearátem hořečnatým. Takto získaná homogenní směs granulí se pak slisuje na podlouhlé tablety o hmotnosti 1 200 mg. Jedna tableta obsahuje 10⁶ NE fenoxymethylpenicilinu.

Příklad B účinná složka:

penamecillin 700g bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 140g polyethylenglykol 8000 80g mikrokrystalická celulóza 350g crosskarmeloza sodná 5g stearát hořečnatý 1g talek 20g

Smés penamecillinu, bezvodého hydrogenfosforečnanu vápenatého, polyethylenglykolu 8000 a poloviny mikrokrystalické celulózy se stlačí a homogenizuje s crosskarmelozou sodnou, stearátem hořečnatým, talkem a se druhou polovinou mikrokrystalické celulózy. Takto získaná homogenní smés granulí se potom slisuje na podélné tablety. Jedna tableta obsahuje 10° NE penamecillinu.

Získaná jádra tablet se jednotné potáhnou v automatickém zařízení pro výrobu dražé suspenzí, obsahující následující složky:

hydroxypropylmethylcelulóza talek oxid titaničitý ionexem zpracovaná voda	100 g 60 g 10 g 1 500 g
Přiklad C
účinné složky, skupina I:
paracetamol	1 000 g
fenazon	500 g
kofein citrát	200 g
fenobarbital	50 g
papaveriniumchlorid	50 g
účinné složky, skupina II: efedriniumchlorid	50 g
kodeinium chlorid	50 g
methylhomatropinium bromid	5 g

-10CZ 281577 B6 aditiva, skupina III:

bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 360 g mikrokrystalická celulóza po 1 yv i ny 1 py r r o 1 i don

900 g

140 g polyethylenglykol 6000

130 g aditiva, skupina IV:

crosspovidon stearát hořečnatý talek g

g

100 g

Účinné složky ze skupiny I, mající monoklinickou strukturu, jakož i účinné složky ze skupiny II se smísí odděleně a dvě takto získané směsi se homogenizují se směsí aditiv ze skupiny III a IV. Takto získaná směs se slisuje do tablet o hmotnosti 362 mg každá.

Příklad D účinná složka:

kyselina askorbová 1 000 g mikrokrystalická celulóza 200g bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 280g bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý 280g

Luwiskol-VA 64 140g koloidní oxid křemičitý 20g kyselina stearová 20g talek 60g

Kyselina askorbová, mající požadovanou velikost částic se homogenizuje s uvedenými aditivy a takto získaná směs se slisuje na bikonvexni tablety o hmotnosti 100 mg popřípadě 200 mg. Takto získaná jádra dražé obsahují 50 a 100 mg vitaminu C.

Získaná jádra dražé se potom potáhnou v automatickém dražovacím zařízení suspenzí, obsahující následující složky:

hydroxypropylcelulóza talek	100 g 60 g
stearát hořečnatý	10 g
erythrosin-aluminum lak	7 g
oxid titaničitý	3 g
ethanol	1 700 g
aceton	300 g

-11CZ 281577 B6

Přiklad E účinná složka kyselina klavulanová /pufrovaná/ 1 500 g dihydrogenfosforečnan draselný 1 360 g mikrokrystalická celulóza 800g mléčný cukr 140g crossmeloza sodná 80g stearát hořečnatý 40g talek 80g

Klavulanová kyselina pufrovaná na pH 4,5 až 5,0 se homogenizuje s uvedenými aditivy a takto získaná směs granulí se slisuje na bikonvexní tablety o hmotnosti 0,40 g každá nebo na podlouhlé tablety o hmotnosti 0,80 g každá, za použití prekompresního rotač ního tabletovacího zařízeni.

Takto získaná jádra tablet se potom potáhnou v automatickém zařízení pro výrobu dražé suspenzí, obsahující následující složky:

hydroxypropylmethylcelulóza 100 g talek 60 g stearát hořečnatý 15 g oxid titaničitý 10 g isopřopylalkohol 1 800 g aceton 200 g

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Farmaceutické přípravky ve formě tablet nebo dražé, obsahující účinné látky citlivé na vlhkost, teplo a světlo, mající monoklinickou krystalickou strukturu, vyznačující se tím, že obsahují účinnou látku spolu s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodé soli kovu alkalické zeminy a 0,5 až 2,5 díly hmotnostními mikrokrystalické celulózy, počítáno na účinnou látku a spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo aditivy.
2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako sůl kovu alkalických zemin obsahují hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, hydrogenuhličitan, uhličitan nebo síran vápenatý nebo hořečnatý.