JPH05503540A - 単斜結晶構造を有する熱―、光―、及び湿気―感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・　８　°告を　る　−、−１び゛デー一本発明は、単斜結晶構造を有する熱− １光−１及び湿気感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法に関する 。

本発明の方法は、抗不整脈活性を有し、そして活性成分として、下記一般式（■ ）： ゲン又はＣ１−４アルキル、ニトロ、Ｃｌ−４アルコキシ又はトリフルオロメチ ル基を表わし； Ｒ４及びＲ５はお互い独立して、Ｃ１−４アルキル基を表わし； Ｒ６及びＲ７はお互い独立して、水素又はＣ５−４アルキル基又はＣＺ−４アル ケニル基を表わす〕で表わされるアミノグアニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶 化するそれらの酸付加塩を含む医薬組成物を調製するために特に有用である。

結晶プレート間の付着性が弱く、そして顆粒のａ集が圧縮するのに困難であるの で、単斜結晶構造を有する物質から経口投与形、たとえば錠剤又は糖剤を調製す ることはひじょうに難かしい。

弱い付着性質を有する単斜結晶物質（たとえばフェニルブタシン、ツェナセチン 、バルビッル酸塩）を錠剤化するために実際に良く知られた方法によれば、活性 成分を含む粉末化された混合物は、湿潤粒状化の後、圧縮される（Ｈ，Ａ、　Ｌ ｉｅｂｅｒｍａｎ、　Ｌ、　Ｌａｃｈｔａａｎ：　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ ｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｓｓ＋　ＴａｂｌｅｔＳ、第２巻、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄ ｋｋｅｒ、　Ｉｎｃ、、　ＮＹ　（１９８１）　）　＠この場合、錠剤形成に必 要とされる結合力は、混練の間に導入される結合剤により提供されるが、ところ が最適の圧縮性は、適切な手段で実施される調製方法で開発された最適な多孔性 及び流動性により確保される。

湿潤顆粒化は、活性成分が単斜晶系で結晶化し、そしてまた、湿気に対して敏感 である（たとえばサリチル酸誘導体）場合、実施され得す、そして錠剤形成は直 接的な圧縮又はブリケット圧縮によってのみ実現され得る。この場合、必要な付 着性は、粉末混合物として導入される固体結合剤により一部及び顆粒表面のいわ ゆる活性部位で進行される結合力により一部確保される［Ａ、　Ｓ、　Ｒａｎｋ ｅｌなど、：　Ｊ、　ＰｈａｒＩｌ、　Ｓｏｃ、　５７＋５７４　（１９６８） 　）。

湿気−及び光−感受性物質の場合、錠剤は、貯蔵の間、いづれかの損傷を妨げる ために保護膜を供給されるべきである。

直接的な圧縮により調製された錠剤は、追加の加工、たとえば糖剤形成のために 有用であるように適切な硬度を有するべきである。

硬度は圧縮力を高めることによって増強され得るが、しかしながら錠剤の密度は 、圧縮力を増強することによって、高められ、そしてその多孔度は低められる。

錠剤の砕解は、多孔性により明白に影響を受ける。なぜならば、錠剤の密度が高 いほど、水性流体の侵入が遅くなり、従って、高い密度の錠剤からの活性成分の 解離はひじように遅く、活性成分の所望する血液レベルは、長期の後でのみ達成 され得、そして活性成分の生物利用性もまた低くなるからである。

圧縮の間、熱効果が顆粒の摩擦により進行せしめられ、それによって、熱−感受 性活性成分が通常、分解され、直接的な圧縮又はブリケット化は、これらの場合 に使用され得ない。

結果として、湿気、熱及び光の効果に対して同時に敏感である単斜結晶化合物を 錠剤組成物に配合することは、ひじように困難な仕事である。これらの問題の解 決のための文献は、見出されていない。

本発明の目的は、単斜結晶性湿気−１熱−及び光−敏感性化合物から、圧縮によ り錠剤又は糖剤コアーの調製のために有用である組成物を研究することである。

本発明の追加の目的は、組成物の摂取の後、活性成分の急速な吸収及び活性成分 の高い血液レベルの進行を可能にし、そして活性成分の高い生物利用性をもたら す錠剤又は糖剤を調製することである。

驚くべき事には、上記目的が、単斜結晶構造を有する湿気−１熱−及び光−感受 性活性成分に、その活性成分から計算して０．５〜２．５重量部の微結晶性セル ロース及び０．２〜１．５重量部の無水アルカリ土類金属塩を添加することによ って達成され得る。

従って、本発明は単斜結晶構造を有する湿気−１熱−及び光−感受性活性成分か らの錠剤又は糖剤組成物の調製法に関し、ここで前記調製法は、活性成分から計 算して０．２〜１．５重量部の無水アルカリ土類金属塩及び０．５〜２．５重量 部の微結晶性セルロース並びに所望には１又は複数の医薬的に許容できるキャリ ヤー及び／又は添加剤と共に活性成分を均質化し、そしてこのようにして得られ た均質混合物をそれ自体既知の方法により錠剤に圧縮し、そして所望により、そ れ自体既知の方法により前記の得られた錠剤を被覆することを含んで成る。

本発明は、錠剤が一定量の無水アルカリ土類金属塩及び微結晶性セルロースが単 斜結晶性湿気−１熱−及び光−感受性活性成分に添加されるような態様で圧縮さ れる場合、適切な破壊強さを有する錠剤が、１５０〜２００ＭＰａの比較的低い 圧力を用いることによって調製され得る認識に基づかれる。

この場合、化学的変化、すなわち活性成分の分解を誘発する、結合部位での遊離 エネルギーの上昇は存在しない。なぜならば、活性成分の結晶構造に存在する移 動性アニオンの結合部位での置換が、アルカリ土類金属塩により阻害され、そし て同時に、被覆のために適切な固体であり、便利には、胃において分解し、そし て好都合には、活性成分を開放する錠剤が得られるからである。

本発明の方法においては、たとえばリン酸、硫酸又は炭酸水素カルシウム又はマ グネシウムが、無水アルカリ土類金属塩として使用され得る。

本発明の調製における適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、たとえばタルク 、トウモロコシスターチ、ステアリン酸マグ矛シウム、コロイド状シリカ（Ａｅ ｒｏｓｉｌ　２００）、ラクトース、グルコース、マンニトール又は同様のもの である。

適切な添加剤は、たとえば１又は複数の結合剤、酸化防止剤、分解又は流動性− 促進添加剤である。

有用な結合剤は、たとえばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニ ルコポリマー（Ｌｕｗｉｓｋｏｌ　ＶＡ６４）又はポリエチレングリコールであ る。

有用な酸化防止剤は、たとえばアスコルビン酸又はナトリウムジスルフィドであ る。

本発明の組成物中の活性成分含有率は、活性成分の性質、処理される疾病のタイ プ、使用される活性成分の用量及び同様のものに依存して広く異なる。組成物中 の活性成分含有率は、好ましくは０．５〜５０重量％である。

本発明の組成物は、アルカリ土類金属塩及び微結晶性セルロースを２〜９０重量 ％、好ましくは３０〜７５重量％の量で含む。

錠剤は、成分を均質化し、そして次に前記得られた均質混合′＃Ｊを既知手段に より１５０〜２００ＦＩＰａの圧力を用いることによって調製される。

所望により、錠剤は被膜を供給され得る。被膜は、２つの要求を満足すべきであ るニ一方では、活性成分は光及び空気に　中の湿気の有害な効果に対して保護さ れるべきであり、そして他方、活性成分の適切な溶解が同時に確保されるべきで ある。

／　活性成分は湿気に対して敏感であるので、水性システムは使用され得す、そ して有機溶媒が被覆のために単に考慮され得る。

被膜は便利には、親水性成分（たとえばポリエチレングリコール、水溶性セルロ ースエーテル又はビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー）及び疎水性成分（ エチルセルロース又はアクリレート／メタクリレートエステルコポリマー）を含 む。親水性成分：疎水性成分の重量比は好ましくは１：１〜１：１．５である。

被膜の成分を溶解することができる医薬的に許容できる有機溶媒、たとえばアル コール及びケトン、たとえばエタノール、イソプロパツール、アセトン又はそれ らの混合物が被膜材料のための溶媒として使用され得る。

エタノール／アセトン又はイソプロパツール／アセトンを１：０．２〜１：１． ５の体積比で含む混合物が溶媒として好ましい。

被覆方法は、親水性及び疎水性物質及び場合によっては、他の添加剤（たとえば 光保護染料、たとえば酸化鉄色素）を含む有機溶媒により既知方法で調製された 懸濁液を用いることによって実施される。

本発明の方法は、活性成分として、一般式（■）：〔式中、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ ３はお互い独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−４アルキル、ニトロ、Ｃｌ−４ アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし； Ｒ４及びＲ５はお互い独立して、ＣＩ−４アルキル基を表わし； Ｒ６及びＲ７はお互い独立して、水素又はＣ＋−４アルキル基又はＣト、アルケ ニル基を表わす〕で表わされるアミノグアニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶化 するそれらの酸付加塩を含む抗不整脈活性医薬組成物を調製するために特に有用 である。

一般式（Ｉ）のアミノグアニジン誘導体及びそれらの酸付加塩は、湿気−１光− 及び熱−怒受性であり、そして、自動酸化反応により、強烈な赤色化されたフェ ニルアゾホルムアミジン誘導体に転換される。

一般式（１）の範囲内にある１−（２，６−シメチルフエニル）−４，４’　− ジメチルアミノグアニジンの塩酸塩が、既知の方法に従って湿潤顆粒化にゆだね られ、そして次に、錠剤に圧縮される場合（例１に示される）、組成物中の活性 成分は、短期間（たとえば１０日）以内で有意に分解する。

この活性成分の同じ分解は、本発明に従って調製された組成物に対しては観察さ れず：組成物は、長期の貯蔵の間及びさらに、高い湿気含有率の場合でさえ、安 定して存続する。

本発明の組成物の活性成分として一般式（Ｉ）の範囲内にある１−（２，６−シ メチルフエニル）−４，４’　−ジメチルアミノグアニジン塩酸塩を用いての臨 床的研究に基づけば、血液中に測定される半減期は、同じ活性成分を含む注射用 組成物に比較して、２．４時間から３．２時間に高められ、ところが活性成分の 相対的生物利用性は約８０％であることがゎがった。

本発明の方法が、次の非制限的な例により詳細に例示される。

１−（２，６−シメチルフエニル）−４，４′〜ジメチルアミノグアニジン塩酸 塩がすべての例において、活性成分として使用された。例に与えられる量は、特 にことわらない限り、重量部（ｐｂｗ）を意味する。

比較例１ 成分　量 活性成分　５００ ラクトース　１００５ トウモロコシスターチ　９００ 微結晶性セルロース　４２０ ポリビニルピロリドン　８５ アスコルビン酸　３０ ステアリン酸マグネシウム　２０ タルク　４０ 活性成分を、トウモロコシスターチ、微結晶性セルロース及びラクトースと共に 混合した。ポリビニルポリリドン及びアスコルビン酸をエタノール８００ｍに溶 解し、そしてその均質混合物を、後者の溶液と共に粒状化した。乾燥の後、その 性質物を、外相の物質と共に均質化し、そして次に、１００〜１５０ＭＰａの圧 縮圧力を用いることによって、それぞれ３００■の重量の平らな緑の錠剤に圧縮 した。錠剤の破壊強さは、５０〜７５Ｎであった。

得られた錠剤を、湿気及び熱並びに光の負荷の存在下で実施される貯蔵実験にゆ だねた。本発明の観察によれば、錠剤の色は濃くなり、そして１〜２重量％の分 解生成物が、１゜日間、８０％の相対湿度含有率の存在下で６０℃又は室温で検 出され得た。この分解工程は、アスコルビン酸によす妨ケられ得なかった。

例２ 成分　量 活性成分　５００ ラクトース　８１０ トウモロコシスターチ　９００ コロイド状二酸化珪素　Ｉ５ ポリビニルピロリドン　８５ 微結晶性セルロース　６００ アスコルビン酸　３０ タルク　４０ ステアリン酸マグネシウム　２０ 前記粒度を存する篩分けされた成分を注意して均質化し、そして得られた顆粒の 凝集物を、回転錠剤機械上で１５０ＭＰａの圧縮圧力を用いることによって３０ ０■の重量の直径１０■の両面凸形の錠剤に圧縮した。

錠剤は、４０〜５ＯＮの破壊強さを有する。

例３ 成分　量 活性成分　１００゜ トウモロコシスターチ　６６０ 無水リン酸水素カルシウム　９００ 微結晶性セルロース　１５４゜ ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー　１６０タルク　１２０ アスコルビン酸　６０ ステアリン酸マグネシウム　４０ コロイド状シリカ　２０ 前記粒度を有する篩分けされた成分を注意して均質化し、そして得られた顆粒の 凝集物を、回転錠剤機械上で１５０ＭＰａの圧縮圧力を用いることによって３０ ０■の重量の直径９１１１１の両面凸形の錠剤に圧縮した。

錠剤は、５０〜８ＯＮの破壊強さを有する。

上記のようにして得られた垢剤割れ目を、フィルム被膜形成のために適切なパン に下記に列挙される成分を含む懸濁液により被覆した。

成分　量（ｇ） エチルセルロース　５６ ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー　５６タルク　６８ ステアリン酸マグネシウム　１０ 二酸化チタン　４ 黄色の酸化鉄色素　６ 上記のようにして調製された錠剤を、それぞれ７５％及び９５％の相対湿度含有 率で１２力月間、貯蔵した。結果は第１表に示される。

第１表 月数　相対湿度含有率 ７５％　９５％ ■／錠剤　分解率％　■／錠剤　分解率％０４９．８５０　０　０ １　４９．８２　０．０９　５０．１７　０．２２　４９．２２　０．１０　４ ９．８２　０．１４　４９．７３　０．９０　４９．３７　１．７１２　４９． ９８　０．０５　−　− 熱安定性を決定するために、錠剤を、それぞれ２４，４０゜５０又は６０°Ｃで １２力月間貯蔵した。結果は第■表に示される。

第ｎ表 貯蔵の　温度 時間２４℃　４０’Ｃ５０’Ｃ６０’Ｃ（月）ｍｇ／錠斉１　分解率％　Ｉａｇ ／ぼり　分解率％　■／錠ＪＦ’ｌ　分解率％　■／錠ｍ１　分解率％１−−４ ９，０６０，２５４９，０４０，０９２−−４８，８８０，１３４８，３５０， １３４Ｂ、２３　０．１３４　−　−　４ｓ、０６０．４０　４８．００　０． ６０　４７．３２　０．１３Ｂ　５２．３２　０．３５　４９．１０１２　５１ ．０６　０．４５ 上記のようにして調製された錠剤からの活性成分の吸収性を、犬において研究し た０組成物は、０．９〜１．６／時の吸収率（Ｋａ）及び０．２０〜０．２５／ 時の排出率（Ｋｅ）を示し、すなわちそれらの値は急速な吸収性を示す。

上記結果は、ヒト第１相の臨床研究で実施される薬物動力学的試験により支持さ れた。吸収率（Ｋａ）について１．４／時の値が、ヒト研究において得られた。

ＡＵＣ値から計算される相対的生物利用性は、８０％であることがわかった。こ の値は、対照の抗不整脈薬物（たとえばアミノダロン）の一部は吸収されず、そ して４０〜７０％の生物利用性が他の薬物（たとえばグイニシン、リドカイン） の場合に単に達成されたので、ひじょうに高いと思われる（Ｐ、　Ｇ、　ｆｌｅ ｌｌｉｎｇなど、：Ｐｈａｖｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　（：ａｒｄｉｏ ｖａｓｃｕｌａｒ、Ｃｅｎｔｒａｌ　ＮｅｒｖｏｕｓＳｙｓｔｅｍ　ａｎｄ　Ａ ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｉ　Ｄｒｕｇｓ＋　Ｌｏｎｄｏｎ＋　（１９８５））　 。

例４ 成分　貴 店性成分　■０００ トウモロコシスターチ　６００ 無水リン酸水素カルシウム　９００ 微結晶性セルロース　１８００ ビニルピコリドン／酢酸ビニルコポリマー　１６Ｑり″り　１２（１ アスコルビン酸　６゜ ステアリン酸マグネシウム　４゜ コロイド状シリカ　２゜ 所望する粒度に粉砕し、そして篩分けした後、成分を注意して均質化し、次に得 られた顆粒の凝集体を、回転錠剤機械上で２−０２−０Ｏの圧縮圧力を用いるこ とによって４３０■の重量の直径１１ｍの両面凸形の錠剤に圧縮した。

錠剤は、８０〜１００Ｎの破壊強さを有する。

前記糖剤割れ目を、次の成分を有する懸濁液により、自動化された糖剤形成装置 を用いて均等に被覆した。

成分　ｇ アクリル酸／メタクリル酸のコポリマー　６゜ポリエチレングリコール６０Ｑ　 ４０ タルク　８゜ ステアリン酸マグネシウム　１０ 二酸化チタン　４ 黄色の酸化鉄色素　６ イソブロバノール　１０００ 例５ 成分　貴 店性成分　２０００ トウモロコシスターチ　１１０ 無水リン酸水素カルシウム　４５０ 微結晶性セルロース　１２００ ポリビニルピロリドン　２００ タルク　１２０ ナトリウムジスルフイント　５０ ステアリン酸マグネシウム　４０ コロイド状シリカ　３０ 前記粒度を有する篩分けされた成分を注意して均質化し、次に得られた顆粒の凝 集体を、回転錠剤機械上で１５０ＭＰａの圧縮圧力を用いることによって４２０ ■の重量の直径１１■の両面凸形の錠剤に圧縮した。

錠剤は、９０〜１００Ｎの破壊強さを有する。

前記錠剤側れ目を、次の成分を有する懸濁液により、自動化された糖剤形成装置 を用いて均等に被覆した。

成分　ｇ エチルセルロース　５日 ヒドロキシプロピルセルロース　５０ タルク　７０ ステアリン酸マグネシウム　１に 酸化チタン　３ 赤の酸化鉄色素　８ エタノール　１８００ アセトン　４００ ！−−」頒−−１ 本発明は単斜結晶構造を有する湿気−１熱−及び光−感受性化合物を活性成分と して含む錠剤又は糖剤組成物の調製法に関し、ここで前記調製法は、活性成分か ら計算して０．２〜１．５重量部の無水アルカリ土類金属塩及び０．５〜２．５ 重量部の微結晶性セルロース並びに所望には１又は複数の医薬的に許容できるキ ャリヤー及び／又は添加剤と共に活性成分を均質化し、そしてこのようにして得 られた均質混合物をそれ自体既知の方法により錠剤に圧縮し、そして所望により 、それ自体既知の方法により前記の得られた錠剤を被覆することを含んで成る。

国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．単斜結晶構造を有する湿気−、熱−及び光−感受性化合物を含む錠剤又は糖 剤組成物の調製法に関し、活性成分から計算して０．２〜１．５重量部の無水ア ルカリ土類金属塩及び０．５〜２．５重量部の微結晶性セルロース並びに所望に は１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤と共に活性成分 を均質化し、そしてこのようにして得られた均質混合物をそれ自体既知の方法に より錠剤に圧縮し、そして所望により、それ自体既知の方法により前記の得られ た錠剤を被覆することを含んで成る方法。
2. ２．アルカリ土類金属塩としてリン酸、炭酸水素カルシウム又はマグネシウム、 リン酸二水素カルシウム又はマグネシウム、炭酸又は硫酸カルシウム又はマグネ シウムを用いることを含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．活性成分として、下記一般式（Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はお互い独立して、水素、ハロゲン又はＣ１− ４アルキル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ又はトリフルオロメチル基を表わし； Ｒ４及びＲ５はお互い独立して、Ｃ１−４アルキル基を表わし； Ｒ６及びＲ７はお互い独立して、水素又はＣ１−４アルキル基又はＣ２−４アル ケニル基を表わす〕で表わされる単斜結晶構造を有するアミノグアニジン誘導体 類又は、それらの酸付加塩を用いることを含んで成る請求の範囲第１項記載の方 法。
4. ４．活性成分として１−（２，６−ジメチルフェニル）−４，４′−ジメチルア ミノグアニジン塩酸塩を用いることを含んで成る請求の範囲第３項記載の方法。
5. ５．活性成分としての１−（２，６−ジメチルフェニル）−４，４′−ジメチル アミノグアニジン塩酸塩と共に、活性成分から計算して０．２〜１．５重量部の 無水リン酸水素カルシウム及び０．５〜２．５重量部の微結晶性セルロース並び に所望には１又は複数の医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤を均質 化し、そしてこのようにして得られた均質混合物をそれ自体既知の方法により錠 剤に圧縮し、そして所望により、それ自体既知の方法により前記の得られた錠剤 を被覆することを含んで成る請求の範囲第１項記載の方法。