FI103015B - Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla o n monokliininen kiderakenne - Google Patents
Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla o n monokliininen kiderakenne Download PDFInfo
- Publication number
- FI103015B FI103015B FI921809A FI921809A FI103015B FI 103015 B FI103015 B FI 103015B FI 921809 A FI921809 A FI 921809A FI 921809 A FI921809 A FI 921809A FI 103015 B FI103015 B FI 103015B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- active ingredient
- tablet
- weight
- parts
- tablets
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
! 103015
Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla on monokliininen kiderakenne 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tabletti- tai rae koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla on monokliininen kiderakenne.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä on erityisen 10 käyttökelpoinen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolla on antiärrytminen aktiivisuus ja joka sisältää aktiivisena aineosana aminoguanidiinijohdannaista, jolla on yleinen kaava (I), R^:nh-{-<£ , p2 ^
20 K
jossa kukin ryhmistä R1, R2 ja R3 on toisista riippumatta vetyatomi, halogeeniatomi tai C1.4-alkyyli-, nitro-, C1.4-alkoksyy-li- tai trifluorimetyyliryhmä; . 25 kumpikin ryhmistä R4 ja R5 on toisesta riippumatta Ci_4-al- kyyliryhmä; kumpikin ryhmistä R6 ja R7 on toisesta riippumatta vetyatomi tai C1.4-alkyyli- tai C2_4-alkenyyliryhmä, tai sen monokliinisessä järjestelmässä kiteytyviä happoad-30 ditiosuoloja.
On hyvin vaikea valmistaa oraalinen antomuoto, kuten tabletti tai rae, aineesta, jolla on monokliininen kiderakenne, sillä kidelevyjen välinen adheesio on heikko, ja raeaggregaatti on vaikea puristaa.
2 103015 Käytännössä hyväksi osoittautuneessa menetelmässä adheesio-ominaisuuksiltaan heikkojen monokliinisten kiteisten aineiden (esimerkiksi fenyylibutatsonin, fenase-tiinin ja barbituraattien) tabletoimiseksi aktiivista ai-5 neosaa sisältävä jauhettu seos puristetaan märkärakeistuk-sen jälkeen (H. A. Lieberman ja L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets, voi. 2., Marcel Dekker, Inc., NY 1981). Tässä tapauksessa tabletin muodostamisen vaatima sitoutumisvoima saadaan aikaan sideaineella, jota lisätään 10 vaivaamisen aikana, kun taas optimaalinen puristettavuus varmistetaan optimaalisella huokoisuudella ja valuvuudel-la, jotka kehittyvät sopivalla tavalla toteutettavassa valmistusmenettelyssä.
Märkärakeistusta ei voida tehdä ja tablettien muo-15 dostus voidaan toteuttaa vain suoralla puristuksella tai briketoimalla, kun aktiivinen aineosa kiteytyy monokliini-sessä järjestelmässä ja on myös herkkä kosteudelle (esimerkiksi salisyylihappojohdannaiset). Tässä tapauksessa tarvittava adheesio varmistetaan osittain kiinteällä side-20 aineella, joka lisätään jauheseoksena, ja osittain sitou-tumisvoimilla, joita kehittyy raepintojen niin kutsuttuihin aktiivisiin kohtiin [A. S. Rankel et ai., J. Pharm. Soc. 57 (1968) 574].
Kosteudelle ja valolle herkkien aineiden ollessa r··· 25 kyseessä tabletit tulisi varustaa suojapäällysteellä mah dollisten vaurioiden estämiseksi varastoinnin aikana. Suoralla puristuksella valmistetulla tabletilla tulisi olla asianmukainen kovuus, jotta se olisi käyttökelpoinen jatkokäsittelyyn, esimerkiksi rakeen muodostamiseen.
30 Kovuutta voidaan parantaa suurentamalla puristus- * voimaa; tabletin tiheys kuitenkin kasvaa ja sen huokoi- suusaste alenee suurennettaessa puristusvoimaa. Huokoisuus vaikuttaa ratkaisevasti tabletin hajoamiseen, sillä mitä suurempi tabletin tiheys on, sitä hitaampaa on vesipohjai-35 sen nesteen tunkeutuminen, ja siten aktiivisen aineosan 103015
O
liukeneminen tiheydeltään suuresta tabletista on hyvin hidasta, aktiivisen aineosan haluttu pitoisuus veressä pystytään saavuttamaan vasta pitkän ajan kuluttua ja aktiivisen aineen biologinen hyötyosuus on myös alhainen.
5 Puristuksen aikana rakeiden välinen kitka kehittää lämpövaikutuksen, jolloin lämmönherkät aktiiviset aineosat tavallisesti hajoavat, eikä suoraa puristusta tai brike-tointia voida siten käyttää näissä tapauksissa.
Niinpä on hyvin vaikeaa formuloida tablettikoostu-10 mukseksi monokliinisiä kiteisiä yhdisteitä, jotka ovat samanaikaisesti herkkiä kosteus-, lämpö- ja valovaikutuk-sille. Yhtään kirjallisuusviitettä ei ole löydetty tämän ongelman ratkaisemiseksi.
Tämän keksinnön päämääränä on kehittää koostumus, 15 joka on käyttökelpoinen tabletin tai rakeen ytimen valmistamiseksi monokliinisistä kosteudelle, lämmölle ja valolle herkistä yhdisteistä puristamalla. Tämän keksinnön yhtenä lisäpäämääränä on valmistaa tabletti- tai raekoostumus, joka mahdollistaa aktiivisen aineosan nopean imeytymisen 20 samoin kuin korkeiden pitoisuuksien kehittymisen veressä koostumuksen nauttimisen jälkeen ja joka johtaa aktiivisen aineosan korkeaan biologiseen hyötyosuuteen.
On havaittu yllättävästi, että edellä mainitut päämäärät voidaan saavuttaa lisäämällä 0,2 - 1,5 massaosaa •••f 25 vedetöntä maa-aikaiimetallisuolaa ja 0,5 - 2,5 massaosaa mikrokiteistä selluloosaa aktiivisen aineen määrään nähden kosteudelle, lämmölle ja valolle herkkään aktiiviseen aineosaan, jolla on monokliininen kiderakenne.
Tämä keksintö koskee siten tabletti- tai raekoostu-30 muksen valmistamista kosteudelle, lämmölle ja valolle her-| kästä aktiivisesta aineosasta, jolla on monokliininen ki derakenne, jossa menetelmässä homogenoidaan aktiivinen aineosa yhdessä 0,2 - 1,5 massaosan kanssa vedetöntä maa-alkalimetallisuolaa ja 0,5 - 2,5 massaosan kanssa mikroki-35 teistä selluloosaa aktiivisen aineen määrään nähden samoin 4 103015 kuin haluttaessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- ja/tai lisäaineen kanssa ja puristetaan siten saatu homogeeninen seos tableteiksi sinänsä tunnetulla tavalla ja pääällystetään saatu tabletti halut-5 taessa sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että murtumis-lujuudeltaan sopiva tabletti voidaan valmistaa käyttämällä suhteellisen alhaista painetta, 150 - 200 MPa, kun tabletti puristetaan sillä tavalla, että lisätään määrätty määrä 10 vedetöntä maa-alkalimetallisuolaa ja mikrokiteistä selluloosaa monokliiniseen kosteudelle, lämmölle ja valolle herkkään aktiiviseen aineosaan. Tässä tapauksessa ei tapahdu sitoutumiskohdissa vapaan energian kasvua, joka voisi käynnistää kemiallisen muutoksen, ts. aktiivisen aineen 15 hajoamisen, sillä maa-alkalimetallisuola estää aktiivisen aineosan kiderakenteessa olevien liikkuvien anionien siirtymisen sitoutumiskohdissa, ja samalla on valmistettavissa tabletti, joka on sopivan kiinteä päällystettäväksi, hajoaa kätevästi mahassa ja vapauttaa aktiivista aineosaa 20 edullisella tavalla.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää esimerkiksi kalsium- tai magnesiumvetyfosfaattia tai kalsium- tai magnesiumdivetyfosfaattia, -sulfaattia tai -karbonaattia vedettömänä maa-alkalimetallisuolana.
..... 25 Keksinnön mukaiseen valmisteeseen soveltuvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia ovat esimerkiksi talkki, maissitärkkelys, magnesiumstearaatti, kolloidinen piidioksidi (Aerosil 200), laktoosi, glukoosi, mannitoli tms.
Soveltuvia lisäaineita ovat esimerkiksi yksi tai 30 useampi sideaine, hapettumisenestoaine ja hajoamista tai . valuvuutta parantava lisäaine.
Käyttökelpoisia sideaineita ovat esimerkiksi poly-vinyylipyrrolidoni,vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaattiko-polymeeri (Luwiskol VA 64) ja polyetyleeniglykolit.
, 103015 o Käyttökelpoisia hapettumisenestoaineita ovat esimerkiksi askorbiinihappo ja natriumdisulfidi.
Aktiivisen aineosan pitoisuus keksinnön mukaisessa koostumuksessa voi vaihdella laajoissa rajoissa aktiivisen 5 aineen luonteen, hoidettavan sairauden tyypin, käytettävän aktiivisen aineosan annoksen tms. mukaan. Aktiivisen aineosan pitoisuus koostumuksessa on edullisesti 0,5 -50 paino-%.
Keksinnön mukainen koostumus sisältää 2-90 pai-10 no-%, edullisesti 30 - 75 paino-%, maa-alkalimetallisuolaa ja mikrokiteistä selluloosaa.
Tabletit valmistetaan homogenoimalla aineosat ja puristamalla saatu homogeeninen seos sitten tunnetulla tavalla käyttämällä painetta 150 - 200 MPa.
15 Tabletti voidaan haluttaessa varustaa päällysteel lä.
Päällysteen täytyy täyttää kaksi vaatimusta: aktiivinen aineosa tulisi toisaalta suojata valon ja ilman kosteuden haitalliselta vaikutukselta ja toisaalta tulee sa-20 maila taata aktiivisen aineosan sopiva liukeneminen.
Koska aktiivinen aineosa on herkkä kosteudelle, ei voida käyttää vesipitoista järjestelmää ja päällystyksessä voidaan ajatella käytettävän vain orgaanista liuotinta.
Päällyste sisältää mielellään hydrofiilistä kompo-"**; 25 nenttia (kuten polyetyleeniglykolia, vesiliukoisia sellu- loosaeettereitä tai vinyylipyrrolidoni-vinyyliasetaatti-kopolymeeriä) ja hydrofobista komponenttia (etyylisellu-loosaa tai akrylaatti-metakrylaattiesterikopolymeeriä). Hydrofiilisten komponenttien massasuhde hydrofobisiin kom-30 ponentteihin on edullisesti 1:1 - 1:1,5.
Päällystysmateriaalin liuottimina voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä orgaanisia liuottimia, joilla on kyky liuottaa päällysteen komponentteja, kuten alkoholeja ja ketoneja, esimerkiksi etanolia, isopropano-35 lia, asetonia tai niiden seoksia.
6 103015
Seos, joka sisältää etanolia ja asetonia tai isopropanolia ja asetonia tilavuussuhteessa 1:0,2 - 1:1,5, on edullinen liuottimena.
Päällystysmenettely toteutetaan tunnetulla tavalla 5 käyttämällä orgaaniseen liuottimeen valmistettua suspensiota, joka sisältää hydrofiiliset ja hydrofobiset aineet ja mahdollisesti muita lisäaineita (esimerkiksi valolta suojaavia väriaineita, kuten rautaoksidipigmenttiä).
Keksinnön mukainen menetelmä on erityisen käyttö-10 kelpoinen antiarrytmisesti vaikuttavan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää aktiivisena aineosana aminoguanidiinijohdannaista, jolla on yleinen kaava (I), jossa kukin ryhmistä R1, R2 ja R3 on toisista riippumatta vetyato-15 mi, halogeeniatomi tai C^-alkyyli-, nitro-, C^-alkoksyy-li- tai trifluorimetyyliryhmä; kumpikin ryhmistä R4 ja R5 on toisesta riippumatta C^-al-kyyliryhmä; kumpikin ryhmistä R6 ja R7 on toisesta riippumatta vetyato-20 mi tai C^-alkyyli- tai C2_4-alkenyyliryhmä, tai sen monokliinisessä järjestelmässä kiteytyviä happoad-ditiosuoloj a.
Yleiskaavan (I) mukaiset aminoguanidiinijohdannaiset ja niiden happoadditiosuolat ovat herkkiä kosteudel-25 le, valolle ja lämmölle ja muuttuvat voimakkaan punaisiksi fenyyliatsoformamidijohdannaisiksi itsehapetusreaktion kautta.
Kun yleiskaavan (I) mukaiselle 1-(2,6-dimetyylife-nyyli)-4,4-dimetyyliaminoguanidiinihydrokloridille tehdään 30 märkärakeistus tunnetuin menetelmin ja puristetaan se sit-1 ten tableteiksi (esimerkki 1) , koostumuksen aktiivinen aineosa hajoaa merkittävästi lyhyessä ajassa (esimerkiksi 10 päivässä). Aktiivisen aineosan samanlaista hajoamista ei ole havaittu keksinnön mukaisten koostumusten kohdalla: 7 103015 koostumus pysyi stabiilina pitkähkön varastointiajän ja jopa korkean kosteuspitoisuuden ollessa kyseessä.
Kliinisten tutkimusten mukaan käytettäessä yleiskaavan (I) mukaista 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyy-5 liaminoguanidiinihydrokloridia keksinnön mukaisen koos tumuksen aktiivisena aineosana verestä mitattu puoliintumisaika piteni samaa aktiivista aineosaa sisältävän injektoitavan koostumuksen 2,4 tunnista 3,2 tunniksi, samalla kun aktiivisen aineosan suhteellinen biologinen 10 hyötyosuus osoittautui olevan noin 80 %.
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavin keksintöä rajoittamattomin esimerkein.
Kaikissa näissä esimerkeissä käytettiin l-(2,6-di-15 metyylifenyyli)-4,4-dimetyyliaminoguanidiinihydrokloridia aktiivisena aineosana. Esimerkeissä annetut määrät ovat kussakin tapauksessa massaosia, ellei toisin mainita. Vertailuesimerkki 1 2 0 Aineosa Määrä
Aktiivinen aineosa 500
Laktoosi 1005
Maissitärkkelys 900
Mikrokiteinen selluloosa 420 ••••f 25 Polyvinyylipyrrolidoni 85
Askorbiinihappo 30
Magnesiumsteraatti 20
Talkki 40 30 Aktiivinen aineosa sekoitettiin maissitärkkelyksen, mikrokiteisen selluloosan ja laktoosin kanssa. Polyvinyylipyrrolidoni ja askorbiinihappo liuotettiin etanoliin (80 ml) ja homogeeninen seos rakeistettiin yhdessä viimeksi mainitun liuoksen kanssa. Kuivauksen jälkeen rakeistus-35 tuote homogenoitiin yhdessä ulomman faasin aineiden kanssa 8 103015 ja puristettiin sitten litteäreunaisiksi tableteiksi, joista kukin painoi 300 mg, käyttämällä puristuspainetta 100 - 150 MPa. Tablettien murtolujuus oli 50 - 75 N.
Valmistetuille tableteille tehtiin varastointiko-5 keitä kosteuden ja lämmön läsnä ollessa ja kevyen kuormituksen alaisina. Havaintojemme mukaan tabletin väri voimistui ja hajoamistuotetta oli havaittavissa pitoisuutena 1-2 paino-%, kun tablettia pidettiin 10 vrk lämpötilassa 60 °C tai huoneenlämpötilassa suhteellisen kosteuden olio lessa 80 %. Tätä hajoamisprosessia ei pystytty estämään askorbiinihapolla.
Esimerkki 2
Aineosa Määrä 15 Aktiivinen aineosa 500
Laktoosi 810
Maissitärkkelys 900
Kolloidinen piidioksidi 15
Polyvinyylipyrrolidoni 85 20 Mikrokiteinen selluloosa 600
Askorbiinihappo 30
Talkki 40
Magnesiumsteraatti 20 ··; 25 Seulotut komponentit, joilla oli ennalta määrätty hiukkaskoko, homogenoitiin huolellisesti ja saatu rae-aggregaatti puristettiin pyörivällä tablettikoneella käyttämällä puristuspainetta 150 MPa kaksoiskuperiksi tableteiksi, joiden läpimitta oli 10 mm ja massa 300 mg.
30 Tablettien murtolujuus on 40 - 50 N.
103015 9
Esimerkki 3
Aineosa Määrä
Aktiivinen aineosa 1000 5 Maissitärkkelys 660
Vedetön kalsiumvety-fosfaatti 900
Mikrokiteinen selluloosa 1540 Vinyylipyrrolidoni-vinyyli-10 asetaattikopolymeeri 160
Talkki 120
Askorbiinihappo 60
Magnesiumsteraatti 40
Kolloidinen piidioksidi 20 15
Seulotut komponentit, joilla oli ennalta määrätty hiukkaskoko, homogenoitiin huolellisesti ja saatu rae-aggregaatti puristettiin pyörivällä tablettikoneella käyttämällä puristuspainetta 150 MPa kaksoiskuperiksi table-20 teiksi, joiden läpimitta oli 9 mm ja massa 300 mg.
Tablettien murtolujuus on 50 - 80 N.
Edellä kuvatulla tavalla vamistetut raeytimet päällystettiin suspensiolla, joka sisälsi alla luetellut aineosat, kalvopäällysteen muodostamiseen soveltuvassa lautas--··* 25 päällystimessä.
Aineosa g
Etyyliselluloosa 56
Vinyylipyrrolidoni-vinyyli-30 asetaattikopolymeeri 56
Talkki 68
Magnesiumsteraatti 10
Titaanidioksidi 4
Keltainen rautaoksidipigmentti 6 35 Etanoli 1080
Asetoni 1000 10 103015
Edellä kuvatulla tavalla valmistettua tablettia varastoitiin 12 kk suhteellisen kosteuden ollessa 75 % ja vastaavasti 95 %. Tulokset esitetään taulukossa I.
5 Taulukko I
Kuukaudet Suhteellinen kosteus
75 S 95 X
ag/tabletti Hajoaminen (X) ag/tabletti Hajoaainen (X) 10 0 49.85 0 0 0 1 49,82 0.09 50.17 0.2 2 49.22 0.10 49.82 0.1 4 49.73 0.90 49.37 1.7 12 49.98 0.05 15 Lämmönkestävyyden määrittämiseksi tabletteja varastoitiin 12 kuukautta lämpötilassa 24, 40, 50 ja vastaavasti 60 °C. Tulokset esitetään taulukossa II.
20 Taulukko 11
Varastointi- LSapätlla
aika 24 'C 40 ‘c 50 *C 60 *C
(kk) ag/tab. Haj.(X) ag/tab. Haj.(S) ag/tab. Haj.(k) ag/tab. Haj.(X)
25 ~ I I I I - I I I
1 .... 49.06 0.25 49.04 0.09 2 48.88 0.13 48.35 0.13 48.23 0.13 4 48.06 0.40 48.00 0.60 47.32 0.13 8 53.32 0.35 49.10 .....
..... 30 12 51.06 0.45 - - - - - -
Aktiivisen aineosan imeytymistä edellä kuvatulla tavalla valmistetusta tabletista tutkittiin koirilla. Koostumuksen absorptiokerroin (ka) oli 0,9 - 1,6 h'1 ja eli-35 minaatiokerroin (ke) 0,20 - 0,25 h'1, ts. arvot osoittavat • nopean imeytymisen.
Edellä esitettyjä tuloksia tukivat farmakineettiset tutkimukset, joita tehtiin ihmisillä 1. vaiheen kliinisissä kokeissa. Ihmiskokeissa saatiin absorptiokertoimen (ka) 40 arvoksi 1,4 h'1. AUC-arvoista lasketuksi suhteelliseksi 103015 11 biologiseksi hyötyosuudeksi saatiin 80 %. Tätä arvoa voidaan pitää hyvin korkeana, koska osa antiarrytmisistä vertailulääkkeistä (esimerkiksi aminodaroni) ei imeytynyt ollenkaan ja muiden lääkkeiden (esimerkiksi kinidiini 5 ja lidokaiinin) kohdalla saavutettu biologinen hyöty-osuus on ollut vain 40 - 70 % (P. G. Welling et ai., Pharmacokinetics of Cardiovascular, Central Nervous
System and Antimicrobial Drugs, Lontoo 1985).
Esimerkki 4 10
Aineosa Määrä
Aktiivinen aineosa 1000
Maissitärkkelys 600
Vedetön kalsiumvety- 15 fosfaatti 900
Mikrokiteinen selluloosa 1800
Vinyylipyrrolidoni-vinyyli-asetaattikopolymeeri 160
Talkki 120 20 Askorbiinihappo 60
Magnesiumsteraatti 40
Kolloidinen piidioksidi 20
Kun komponentit oli murskattu ja seulottu haluttuun '•V 25 hiukkaskokoon, ne homogenoitiin huolellisesti ja saatu raeaggregaatti puristettiin pyörivällä tablettikoneella käyttämällä puristuspainetta 200 MPa kaksoiskuperiksi tableteiksi, joiden läpimitta oli 11 mm ja massa 430 mg. Tablettien murtolujuus on 80 - 100 N.
30 Raeytimet päällystettiin automaattisella rakeiden- muodostuslaitteella yhtenäisesti suspensiolla, joka sisälsi seuraavat aineosat.
12 103015
Aineosa g
Akryylihappo-metakryyli-happokopolymeeri 60
Polyetyleeniglykoli 600 40 5 Talkki 80
Magnesiumsteraatti 10
Titaanidioksidi 4
Keltainen rautaoksidipigmentti 6 Isopropanoli 1000 10 Asetoni 900
Esimerkki 5
Aineosa Määrä 15 Aktiivinen aineosa 2000
Maissitärkkelys 110
Vedetön kalsiumvety-fosfaatti 450
Mikrokiteinen selluloosa 1200 20 Polyvinyylipyrrolidoni 200
Talkki 120
Natriumdisulfiitti 120
Magnesiumsteraatti 40
Kolloidinen piidioksidi 30 25
Seulotut komponentit, joilla oli ennalta määrätty hiukkaskoko, homogenoitiin huolellisesti ja raeaggregaatti puristettiin pyörivällä tablettikoneella käyttämällä pu-ristuspainetta 150 MPa kaksoiskuperiksi tableteiksi, joi-30 den läpimitta oli 11 mm ja massa 420 mg.
Tablettien murtolujuus on 90 - 100 N.
Raeytimet päällystettiin automaattisella rakeiden-muodostuslaitteella yhtenäisesti suspensiolla, joka sisälsi seuraavat aineosat.
103015 13
Aineosa g
Etyyliselluloosa 56
Hydroksipropyyliselluloosa 50
Talkki 70 5 Magnesiumsteraatti 11
Titaanidioksidi 3
Punainen rautaoksidipigmentti 8 Etanoli 1800
Asetoni 400 1 c
Claims (5)
1. Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää aktiivisina aineosina lämmölle, 5 valolle ja kosteudelle herkkiä yhdisteitä, joilla on mono-kliininen kiderakenne, tunnettu siitä, että homogenoidaan aktiivinen aineosa yhdessä 0,2 - 1,5 massaosan kanssa vedetöntä maa-alkalimetallisuolaa ja 0,5 - 2,5 massaosan kanssa mikrokiteistä selluloosaa aktiivisen aineen 10 määrään nähden samoin kuin haluttaessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- ja/tai lisäaineen kanssa ja puristetaan siten saatu homogeeninen seos tableteiksi sinänsä tunnetulla tavalla ja päällystetään saatu tabletti haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maa-alkalimetallisuolana käytetään kalsium- tai magnesiumvetyfosfaattia, -divetyfos-faattia, -vetykarbonaattia, -karbonaattia tai -sulfaattia .
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineosana käytetään aminoguanidiinijohdannaista, jolla on monokliininen kiderakenne ja joka vastaa yleistä kaavaa (I), ··· 25 . NR1 , D1 R 30 ^ ^ jossa kukin ryhmistä R1, R2 ja R3 on toisista riippumatta vetyatomi, halogeeniatomi tai C^-alkyyli-, nitro-, C-^-alkoksyy-li- tai trifluorimetyyliryhmä; 15 103015 kumpikin ryhmistä R4 ja Rs on toisesta riippumatta C^-al-kyyliryhmä; kumpikin ryhmistä R6 ja R7 on toisesta riippumatta vetyatomi tai C^-alkyyli- tai C2_4-alkenyyliryhmä, 5 tai sen happoadditiosuolaa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivisena aineosana käytetään 1- (2,6-dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyyliaminoguanidiini-hydrokloridia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että homogenoidaan aktiivisena aineosana toimiva 1-(2,6-dimetyylifenyyli)-4,4-dimetyyliaminogua-nidiinihydrokloridi yhdessä 0,2 - 1,5 massaosan kanssa vedetöntä kalsiumvetyfosfaattia ja 0,5-2,5 massaosan 15 kanssa mikrokiteistä selluloosaa aktiivisen aineen määrään nähden samoin kuin haluttaessa yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- ja/tai lisäaineen kanssa ja puristetaan sitten saatu homogeeninen seos tableteiksi sinänsä tunnetulla tavalla ja päällystetään saatu tabletti 20 haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla. is 103015
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905314A HU206824B (en) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents |
| HU531490 | 1990-08-24 | ||
| HU9100039 | 1991-08-23 | ||
| PCT/HU1991/000039 WO1992003126A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI921809A FI921809A (fi) | 1992-04-23 |
| FI921809A0 FI921809A0 (fi) | 1992-04-23 |
| FI103015B1 FI103015B1 (fi) | 1999-04-15 |
| FI103015B true FI103015B (fi) | 1999-04-15 |
Family
ID=10970061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI921809A FI103015B (fi) | 1990-08-24 | 1992-04-23 | Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla o n monokliininen kiderakenne |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322698A (fi) |
| EP (1) | EP0500851B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0813736B2 (fi) |
| KR (1) | KR0177493B1 (fi) |
| AT (1) | ATE119388T1 (fi) |
| CA (1) | CA2067733C (fi) |
| CZ (1) | CZ281577B6 (fi) |
| DE (1) | DE69108007T2 (fi) |
| DK (1) | DK0500851T3 (fi) |
| ES (1) | ES2072617T3 (fi) |
| FI (1) | FI103015B (fi) |
| GR (1) | GR3015719T3 (fi) |
| HU (1) | HU206824B (fi) |
| IL (1) | IL99237A (fi) |
| IN (1) | IN171740B (fi) |
| NO (1) | NO303669B1 (fi) |
| PT (1) | PT98758B (fi) |
| SK (1) | SK278919B6 (fi) |
| WO (1) | WO1992003126A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US6395303B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| US6936277B2 (en) | 1995-01-09 | 2005-08-30 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| IL139728A (en) * | 1995-01-09 | 2003-06-24 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Aqueous slurry composition containing microcrystalline cellulose for preparing a pharmaceutical excipient |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US6471994B1 (en) | 1995-01-09 | 2002-10-29 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US5733578A (en) * | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| DE69815003T2 (de) * | 1997-09-10 | 2004-04-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung |
| GB9910505D0 (en) * | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
| PL200645B1 (pl) * | 1999-08-04 | 2009-01-30 | Astellas Pharma Inc | Trwała kompozycja farmaceutyczna do stosowania doustnego, trwała tabletka farmaceutyczna do stosowania doustnego, sposób wytwarzania trwałej kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie żółtego tlenku żelazowego lub czerwonego tlenku żelazowego do stabilizowania preparatu |
| EP1315480B1 (en) * | 2000-08-10 | 2005-05-11 | Unihart Corporation | "slow release" pharmaceutical compositions comprising lithium carbonate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907999A (en) * | 1968-01-30 | 1975-09-23 | Merck & Co Inc | Substituted dibenzocyclooctene compositions |
| NL167153C (nl) * | 1968-12-24 | 1981-11-16 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor het bereiden van een farmacologisch werkzaam, aan het stikstofatoom gesubstitueerd 5-aminomethyl-5-hydroxy-5h-dibenzoÿa.dÿ- cyclohepteen, geschikt voor gebruik bij de genoemde werkwijze. |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| US4198402A (en) * | 1975-12-17 | 1980-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Antiphlogistic composition of phenylbutozone and alkali salicylate and method of treatment |
| EP0112061A3 (en) * | 1982-11-20 | 1985-08-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical or veterinary compositions containing guanoxabenz |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| CA1261261A (en) * | 1985-03-08 | 1989-09-26 | Dev K. Mehra | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
| US4707361A (en) * | 1985-08-02 | 1987-11-17 | Stauffer Chemical Company | Granular anhydrous dicalcium phosphate compositions suitable for direct compression tableting |
-
1990
- 1990-08-24 HU HU905314A patent/HU206824B/hu unknown
-
1991
- 1991-08-20 IN IN629/MAS/91A patent/IN171740B/en unknown
- 1991-08-20 IL IL9923791A patent/IL99237A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 CZ CS912617A patent/CZ281577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 KR KR1019920700937A patent/KR0177493B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 AT AT91915256T patent/ATE119388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 DK DK91915256.1T patent/DK0500851T3/da active
- 1991-08-23 ES ES91915256T patent/ES2072617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 JP JP3513683A patent/JPH0813736B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 WO PCT/HU1991/000039 patent/WO1992003126A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-23 US US07/849,067 patent/US5322698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 DE DE69108007T patent/DE69108007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 PT PT98758A patent/PT98758B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 EP EP91915256A patent/EP0500851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 SK SK2617-91A patent/SK278919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-23 CA CA002067733A patent/CA2067733C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 FI FI921809A patent/FI103015B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 NO NO921569A patent/NO303669B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400851T patent/GR3015719T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ281577B6 (cs) | 1996-11-13 |
| DE69108007D1 (de) | 1995-04-13 |
| IL99237A0 (en) | 1992-07-15 |
| SK278919B6 (sk) | 1998-04-08 |
| HU206824B (en) | 1993-01-28 |
| EP0500851A1 (en) | 1992-09-02 |
| GR3015719T3 (en) | 1995-07-31 |
| FI921809A (fi) | 1992-04-23 |
| IL99237A (en) | 1996-01-19 |
| CA2067733C (en) | 2002-03-19 |
| FI103015B1 (fi) | 1999-04-15 |
| ATE119388T1 (de) | 1995-03-15 |
| NO303669B1 (no) | 1998-08-17 |
| IN171740B (fi) | 1992-12-26 |
| CA2067733A1 (en) | 1992-02-25 |
| US5322698A (en) | 1994-06-21 |
| DE69108007T2 (de) | 1995-07-20 |
| KR927002214A (ko) | 1992-09-03 |
| ES2072617T3 (es) | 1995-07-16 |
| PT98758B (pt) | 1999-01-29 |
| PT98758A (pt) | 1992-07-31 |
| HU905314D0 (en) | 1991-02-28 |
| DK0500851T3 (da) | 1995-07-24 |
| CS261791A3 (en) | 1992-03-18 |
| JPH0813736B2 (ja) | 1996-02-14 |
| EP0500851B1 (en) | 1995-03-08 |
| FI921809A0 (fi) | 1992-04-23 |
| NO921569D0 (no) | 1992-04-23 |
| KR0177493B1 (ko) | 1999-03-20 |
| JPH05503540A (ja) | 1993-06-10 |
| NO921569L (no) | 1992-04-23 |
| WO1992003126A1 (en) | 1992-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103015B (fi) | Menetelmä tabletti- tai raekoostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää lämmölle, valolle ja kosteudelle herkkää aktiivista aineosaa, jolla o n monokliininen kiderakenne | |
| US3773920A (en) | Sustained release medicinal composition | |
| US4970075A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| FI94214C (fi) | Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi | |
| US4861598A (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| JP4749639B2 (ja) | 味がマスクされ、活性成分を即時放出する、被覆された顆粒の製造方法 | |
| US5980942A (en) | Zero-order sustained release matrix tablet formulations of carbamazepine | |
| US4954350A (en) | Pharmaceutical formulations containing acrivastine | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| EP0108218A2 (en) | Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility | |
| JP2006513238A (ja) | 吸湿性薬物を含む非‐吸湿性製剤 | |
| BG65011B1 (bg) | Усъвършенствани бързоразпадащи се таблетки | |
| WO2020249001A1 (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| EP1322158B1 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions containing metformin and method of their production | |
| SK20042000A3 (sk) | FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY | |
| CZ300908B6 (cs) | Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby | |
| US4428951A (en) | Long acting pharmaceutical composition | |
| JP2003128544A (ja) | バイオモジュレーションされた多粒子製剤 | |
| SK15552000A3 (sk) | Stabilné prostriedky obsahujúce levosimendan a kyselinu algínovú | |
| EP0439858A1 (en) | Veterinary phenytoin composition | |
| RU2166942C1 (ru) | Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием, и способ его получения | |
| JPS6051107A (ja) | 高水溶性を有する医薬化合物の定速放出性経口固体投与剤 | |
| JP2000169367A (ja) | メキタジン含有内服固形製剤 | |
| EP2113248A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising N-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2-,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide | |
| DE19629032A1 (de) | Ephedringranulat mit hohem Wirkstoffgehalt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENY Free format text: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEEN MUEKOEDOE RESZVENYTARSASAG |
|
| MA | Patent expired |